CD47 x SIRPα

关注小药说药，一起成长！ 前言 人工智能（AI）在药物开发领域的应用，已经展现出深刻的影响。AI有可能加速和改善生物医学的几乎所有方面——从靶点发现、药物合成和药物设计，到生物标志物识别、试验设计和患者招募。今天的算法可以大规模分析和处理数据，以识别以前未知的关联，生成和测试想法，并帮助确定生物途径和机制。有了足够的训练数据，最强大的AI引擎可以生成新的分子结构，这些结构可以单独或组合使用，有效地治疗疾病。 AI驱动的生物技术公司在近年来吸引了大量投资，ARCH孵化的Xaira Therapeutics在2024年4月筹集了破纪录的10亿美元，用于开发其AI辅助药物设计工具套件。以AI为重点的生物技术公司作为一个整体，在2024年筹集的风险投资将超过除2021年以外的任何一年。 然而，尽管有几种药物正在进行临床试验，但目前还没有一种基于AI的候选药物通过监管机构。第一代AI驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia都面临着挫折。Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成AI项目最近的第二阶段数据很有希望，但缺乏足够的统计细节，无法使AI明显领先于传统方法。治疗症状性脑海绵状血管畸形的REC-994的2期试验数据显示，该药物安全且可耐受，但12个月后疗效有限，Recursion的股价随之下跌。 到目前为止，人工智能对医疗最明显的影响是在诊断成像方面，机器的模式识别能力可以帮助提高乳腺癌的早期检测。美国食品和药物管理局（FDA）批准的大多数AI工具都与成像有关。在药物开发中，AI的应用前景广阔，但也面临着多方面的挑战。 药物发现 在药物发现阶段，人工智能工具正在改变研发模式。但自第一批人工智能药物发现公司出现以来的十年左右，大部分行动都处于早期发现阶段。这个领域的先行者相信，AI可以缩短从早期发现到明确候选药物的时间。从最初的人工智能发现候选药物到首次人体临床试验，所需时间约为传统方法的一半，成本仅为传统方法的80%。这种速度是由于AI能够生成数十种可行的候选药物，并大规模运行多项实验和模拟。 2020年2月，Exscientia公司联合住友制药合作开发的针对强迫症的DSP-1181，在日本启动I期临床试验。该候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。2022年，Insilico Medicine将AlphaFold2（DeepMind公司的人工智能程序）应用于早期药物发现，成功在30天内获得了针对全新靶点CDK20的苗头化合物，CDK20抑制剂有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。 然而，虽然理论上AI可以使研究人员能够更快地进行正确的实验，提高成功率。但到目前为止，机器尚未能够取代实验室测试。 重新利用与组合 AI对癌症治疗的一些最早影响可能是重新利用失败或废弃的药物。2000年左右，卫材开发了LP-100的单药/联用等一系列适应症临床研究，但由于患者分层不足而停止开发。后来，Lantern支付100 万美元的首付款，最高1600万美元的里程碑付款，就从Allarity拿到了LP-100的全球权益。Lantern利用其人工智能平台-药物定位和救援响应算法（RADR）对其进行重新开发。该平台从研究、试验和数据库中收集了数百亿个以肿瘤学为重点的数据点，并使用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。目前，管线已推进到II期临床试验，用于潜在治疗激素难治性前列腺癌。 同样，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被武田终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。 识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。 药物快速从头合成 真正的人工智能是深度学习——这意味着推理和处理多模态数据来创造不存在的东西，并且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个引人注目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有明确训练的情况下，学会了下围棋，足以击败人类专家。 然而，目前AI制药公司管线中的AI生成的生物分子仍然类似于现有的生物分子，经过调整以提高选择性或降低脱靶毒性。Insilico Medicine针对BRCA突变癌症的USP1抑制剂来自该公司的小分子生成AI平台Chemistry。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并不是一个新的靶点。但该抑制剂具有新颖的结构，其临床前研究测试了抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，并在2023年从Exelixis获得了8000万美元投资，目前正处于第一阶段临床测试。 Insilico Medicine临床开发阶段中的另一项药物是QPCTL抑制剂，QPCTL与CD47-SIRPα轴有关，有助于癌症逃避免疫监视。该抑制剂是使用其靶点识别平台PandaOmics设计的。2024年5月，Insilico与中国上海复星医药合作，进入了一项针对淋巴瘤和CD47-SIRPα高度参与的晚期实体瘤1期剂量递增试验。 CDK7作为调控癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是另一个研究得很好的靶点。一些非AI生成的抑制剂正在试验中，Recursion/Exscientia设计了一种结合程度和持续时间受到严格控制的小分子CDK7抑制剂，目前正在对标准护理疗法无效的实体瘤患者进行1/2期临床试验。 临床试验设计和执行 临床试验是药物研发中至关重要的一环，它不仅关乎药物的安全性和有效性，也直接影响到研发成本和进度。通过利用人工智能模型分析临床和多组学数据，可以更精确地识别那些可能对药物有最佳反应的患者。这种精准医疗的方法有助于减少试验所需的患者数量，同时理论上也能提高药物研发的成功率。人工智能可以帮助研究人员发现合适的患者，并确定最佳的临床试验地点，这有助于加快患者招募的速度。这对于那些需要大量患者的临床试验尤为重要。 例如，IBM Watson for oncology已应用于帮助研究人员识别合适的生物标志物，预测患者的反应，以及优化临床试验的设计。DeepMind Health开发的Streams是一个临床智能系统，它能够实时监测患者的健康状况，并在出现潜在问题时提醒医生。在临床试验中，Streams可以帮助研究人员快速识别符合特定试验条件的患者，并监控他们在试验过程中的健康状况。大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。 进化，而非革命 虽然，AI已经渗透到医疗和药物研发的方方面面，但是必须承认，它的力量尚未得到充分证明。它加快了研发的某些方面，但还没有比药物化学家和生物学家更快地提供更好的药物。到目前为止，人工智能对药物研发的影响是渐进的，而不是革命性的。 将人工智能工具整合到传统研发中并不容易，人工智能解开疾病复杂性的能力仍然受到输入数据质量的限制，不准确或不完整的数据可能导致错误的结论或决策。此外，获取大量高质量的医疗数据可能受到隐私法规和医院政策的限制。另一方面，AI模型往往被视为“黑箱”，其决策过程难以解释，这对于需要高度透明度的医疗行业来说是一个重大挑战；研究人员和监管机构需要了解AI模型是如何做出决策的，以确保其可靠性和公正性。目前的监管框架可能还没有完全适应AI技术的快速变化，AI辅助的临床试验设计可能需要新的标准和指南。总之，前途是光明的，道路是曲折的，未来随着技术的进步，人工智能在药物研发中的应用将更加深入。 参考文献： 1.Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer.2024 Dec;5(12):1759-1761. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

欢迎关注凯莱英药闻 今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期临床研究申请 (IND) 获得国家药品监督管理局 (NMPA) 受理。 关于IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的一款双抗药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。 IMM2510已经在多种实体瘤适应症中进行开发，既包括单药治疗也有联合不同的治疗模式。 临床前研究中，在多种肿瘤模型中，IMM2510均取得显著的治疗效果，优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，在安全性上具有明显的优势。 I期临床试验的初期结果显示，在两例肺鳞癌（既往接受PD-1抗体治疗失败后）还有一例既往化疗失败后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治疗后，观察到肿瘤部分缓解(PR)的疗效。此外，IMM2510总体安全性和耐受性良好。 关于替达派西普 替达派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。该药物具有双重作用机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。临床前体内药效试验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物联用，显示其在血液肿瘤还有实体瘤中，具有强大的抑瘤活性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 关于靶向PD-（L）1/VEGF双抗 VEGF 和PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，从而产生更强的抗肿瘤活性。 2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI 治疗后进展的EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是目前唯一获批的PD-（L）1/VEGF药物。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，免疫治疗对于EGFR 突变NSCLC响应并不好，多个PD-1抗体在此折戟；通过结合肿瘤免疫和抗血管增生机制，PD-1/VEGF 双抗为EGFR 突变NSCLC 在TKI 后线治疗带来全新选择。 据不完全统计，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF药物约30余种。 关于宜明昂科在CD47药物的布局 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。 从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”；据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。 宜明昂科的研发管线 除IMM01外，公司重点开发的另一款CD47药物IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。 IMM2902是一款靶向CD47/HER2双特异性分子，通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 IMM4701一款靶向CD47/CD24双特异性分子，通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 参考资料 1、公司官网 2、财通证券、西南证券、每日经济新闻、智通财经、财联社 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

BCMA/CD47双靶向UCAR-T 细胞重塑多发性骨髓瘤治疗模式 Journal of Nanobiotechnology 文献分享 | Protocols 研究现状 MM与CAR-T研究现状 MM的现状与治疗困境：多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的骨髓浆细胞肿瘤，多数患者最终会复发，高危或耐药患者生存情况较差。 CAR-T的现状与挑战：CAR-T细胞疗法对MM有长期疾病控制的潜力。BCMA在MM患者的浆细胞中过表达，是理想治疗靶点。FDA已批准BCMA靶向的自体CAR-T细胞等用于RRMM患者治疗，但自体CAR-T细胞疗法存在成本高、制备时间长、质量不一致等局限性。 CD47 作为治疗靶点的潜力：CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，在MM中高表达，它与巨噬细胞表面的SIRPα配体结合，可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。阻断CD47-SIRPα相互作用可促进巨噬细胞介导的肿瘤细胞破坏，增强抗肿瘤效果，所以CD47也是MM的潜在免疫治疗靶点。 纳米抗体在免疫治疗中的应用前景：纳米抗体（Nb）具有多种优良特性，可用于开发新型生物制剂。本研究利用纳米抗体构建BCMA/CD47双靶向的通用型CAR-T细胞（UCAR-T），旨在为 MM 治疗提供新策略。 现 状 实验方法  研究结果 1 筛选特异性纳米抗体及其功能表征 MM患者中BCMA和CD47表达差异：MM患者的BCMA和CD47 mRNA表达水平显著高于对照组，且两者相关性不显著，支持双靶向治疗策略。 VHH文库构建和纳米抗体筛选：构建VHH文库，筛选出14种抗BCMA和1种抗CD47纳米抗体。 纳米抗体与BCMA蛋白的结合能力：抗BCMA纳米抗体可结合BCMA蛋白，其中5种（Nb303、Nb381、Nb388、Nb394和Nb396）候选纳米抗体亲和力较高且特异性强。人源化纳米抗体hu388与BCMA蛋白亲和力为3.87×10-11M，能特异性结合RPMI-8226、MM.1S细胞。 2 抗CD47纳米抗体特性及双抗优势 抗CD47纳米抗体与CD47蛋白的结合及安全性：抗CD47纳米抗体hu404与CD47-GFP-Hela、RPMI-8226、MM.1S细胞的CD47蛋白结合强，亲和力高为5.49×10-10M，且对人红细胞安全性高，不影响其对肿瘤细胞的结合能力。 双特异性抗体的结合能力：双特异性抗体h31-hFc和h32-hFc（由hu388和hu404连接而成）与BCMA和CD47结合能力在低浓度时显著强于单特异性抗体（P<0.01），h32-hFc亲和力最高（P<0.0001），且与原代MM细胞结合活性最强。 3 基因敲除T细胞生成与CAR表达检测 基因敲除效率：通过CRISPR/Cas9将靶向TRAC和B2M的sgRNA与Cas9蛋白共转染T细胞，T细胞TCR和HLA双敲除率为32.27%，并经基因组测序证实敲除位点突变。 CAR表达情况：构建CAR表达载体（结构如下图所示）转导基因敲除T细胞，单轮转导后CAR在基因敲除T细胞表面表达率为89.13-98.03%。 4 UCAR-T细胞体外细胞毒性测定 功能未受影响：基因敲除未改变CAR-T细胞功能，双特异性UCAR-T细胞（h31-UCART和h32-UCART）对MM细胞系MM.1S和RPMI-8226的细胞毒性强于单特异性UCAR-T细胞（hu388-UCART和hu404-UCART），h32-UCART活性最强。 细胞因子分泌增加：与MM细胞共培养后，BCMA/CD47双靶向的UCAR-T细胞产生的TNF-α、IFN-γ和IL-2水平显著高于单特异性UCAR-T细胞，h32-UCART产生的细胞因子水平最高。 5 UCAR-T细胞在小鼠体内的抗肿瘤活性 肿瘤生长抑制：双特异性UCAR-T细胞能有效抑制MM.1S-mCherry.ffLuc和RPMI-8226-mCherry.ffLuc细胞在小鼠体内生长，延长小鼠生存期。 细胞比例与生存期：治疗后小鼠外周血中UCAR-T细胞比例无显著差异，双特异性UCAR-T细胞治疗组小鼠外周血中mCherry⁺细胞比例低于单特异性UCAR-T细胞治疗组。Kaplan-Meier生存分析显示，BCMA/CD47双靶向的h32-UCART细胞治疗组小鼠生存期显著长于单特异性UCAR-T细胞治疗组（P<0.001），且未观察到GvHD临床症状。 研究讨论 1 BCMA/CD47双靶向UCAR-T疗法可有效杀伤MM细胞，延长小鼠生存期，为治疗MM提供了新策略。 2 本研究中UCAR-T细胞的TRAC和B2M基因敲除未影响其细胞毒性，未来需进一步研究相关策略在通用T细胞疗法中的潜力。 3 与自体CAR-T疗法相比，通用型CAR-T细胞有发展潜力，但存在问题需克服。 4 多种CAR-T细胞疗法正在开发用于治疗RRMM，但存在不同问题，需优化策略减少副作用。 5 CD47-SIRPα轴是免疫检查点，抗CD47抗体存在潜在不良事件，多种改进型抗体正在研发。 研究结论 本研究从免疫骆驼VHH文库中筛选出针对BCMA和CD47的特异性纳米抗体，开发了BCMA/CD47导向的UCAR-T治疗多发性骨髓瘤。该UCAR-T在体外和体内显示出对原代人MM细胞和MM细胞系的有效应答，并延长了移植肿瘤的NCG小鼠的生存时间，这为开发用于治疗多发性骨髓瘤的新型“现成”细胞提供了策略。 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ 科研专用—万亿级天然抗体库产品 （一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~11月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Lu Q, Li H, Wu Z, Zhu Z, Zhang Z, Yang D, Tong A. BCMA/CD47-directed universal CAR-T cells exhibit excellent antitumor activity in multiple myeloma. J Nanobiotechnology. 2024 May 23;22(1):279. Lu Q, Yang D, Li H, Zhu Z, Zhang Z, Chen Y, Yang N, Li J, Wang Z, Niu T, Tong A. Delivery of CD47-SIRPα checkpoint blocker by BCMA-directed UCAR-T cells enhances antitumor efficacy in multiple myeloma. Cancer Lett. 2024 Mar 31;585:216660.