C3b x Complement receptors x C4B x VEGF

罗氏在眼科药物大蓝海中再下一城。 继在1月底公告全球首款眼科双抗Vabysmo在2024年大卖44亿美元，2月4日罗氏的Susvimo（100mg/mL雷珠单抗注射液）获得FDA的批准，用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME），眼科已经俨然成为了带动这家MNC业绩增长的“利剑”之一。 眼科疾病虽然不同肿瘤，但它却是肿瘤常见的单抗——VEGF单抗的主要用武之地之一。在黄斑变性（Macular Degeneration），几大VEGF单品一直在瓜分着这近百亿的市场，相对来说，一个普通ADC药物的销售峰值给到20亿美元左右是正常现象，典例便是经典的HER2 ADC——T-DM1，其2023年销售额是22.2亿美元（相比21年仅增长5000万美元左右，目前趋势见顶）。 目前肿瘤管线市场正在被中国BD批发基地彻底改变格局，愈发红海。也因此，前瞻的投资者和从业人员可以把目光放在其他一些大单品的病种之上，寻找更加多元化的机会。 挖掘眼科创新品种的机会，刻不容缓。 01 黄斑变性与大单品 黄斑位于视网膜中心，直径约5毫米，富含视锥细胞（负责精细视觉和色觉），是视力最敏锐的区域。其功能包括阅读、驾驶、识别人脸等中心视力。因此，它如果变性，对视网膜的影响是巨大的。 而对于黄斑视网膜变性而言，分为干性和湿性，其中湿性视网膜黄斑变性，与新生血管以及VEGF因子息息相关。 根据综述《眼部抗VEGF药物缓释系统研究进展》，视网膜色素上皮细胞、血管内皮细胞等均可产生血管内皮生长因子(即VEGF)，VEGF的作用主要是增加现有血管的通透性和促进新生血管生成，过量表达的VEGF促使脂质和蛋白质等大分子从血管逃逸到视网膜，形成血管周围组织水肿，发生糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)；另一方面，新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)中过量的VEGF促进脉络膜新生血管生成，新生血管向上生长突破Bruch膜和RPE导致出血和水肿，最终形成纤维瘢痕破坏黄斑中心的感光细胞。 （图片来源：CG医疗咨询） 简单来说，如果要解决这个问题，就要逆转新生血管的形成，而要逆转新生血管的形成，就必须要消灭过多的VEGF因子，因此，就需要VEGF抗体，注射进眼内了。VEGF抗体除了在肿瘤之外，也组成了DME和nAMD两大眼科适应症疾病进展的可靠力量。 而其中较为著名的是罗氏的雷珠单抗，诺华的Beovu以及拜耳的阿柏西普。这个市场能够有多么巨大呢？2020年雷珠单抗的销售额为33.77亿美元，而阿柏西普的销售额自2015年开始便反超雷珠单抗，2022年其销售额达到了96.47亿美元，2023年略有下滑，但仍然维持在90亿美元以上。 雷珠单抗在2006年被FDA获批上市，阿柏西普2011年获批上市，目前二者都面临着专利悬崖，生物类似药厂家们跃跃欲试。而下一代创新药，也在紧锣密鼓准备着进行迭代。 （图片来源：ADVERUM官网PPT） 这里根据ADVERUM官网PPT的数据，光是wet-AMD单个眼科适应症，患者数量上美国就有150万名，而世界范围内有200万名。在市场方面，2025年市场为90个亿美元左右，预计2035年将会发展到130个亿美元。 罗氏于近日宣布，其眼科新药Susvimo被FDA获批上市，用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME），该药是雷珠单抗的创新剂型，为一款可再填充的眼部植入物，可通过一次性门诊手术植入眼内，然后进行雷珠单抗的注射，该药物的创新优势在于给药周期的大大延长，从传统雷珠单抗的1月1次注射到了半年1次注射，大大提高了患者的依从性。 （图片来源：Prescribing Information- Susvimo） 02 新锐biotech正在冲击 不止老牌MNC例如罗氏在想法设法完成迭代，新锐biotech也在用自己的方式去完成迭代。其中药物递送系统的迭代是较为主流的方向，这里借用沙利文的一张图表总结来进行较为直观的呈现。 （图片来源：沙利文报告） 公司方面，笔者认为近日最值得关注的自然是Eyepoint（RYPT）近日的临床试验成功。与罗氏发布FDA获批通知的同一天，EYPT宣布其正在进行的II期临床——VERONA取得了积极的6个月结果，管线正是其主打管线EYP-1901。 eyepoint有看点的地方在于其DURAVYU（沃罗尼布玻璃体内植入剂）专利递送剂型以及非常有意思的不是VEGF的药物——伏罗尼布（贝达药业的单品）。 先说递送系统，Eyepoint的递送平台名为Durasert E，目的就是为了创造恒定速率的给药输送装置，众所周知，给药注射后最糟心的便是药物达峰时间太短，随后代谢太快。而该平台所生产的给药装置目的是能够做到恒定速率给药（即所谓的零级释放），通过大大延缓药物释放速度，来减少给药的频次。EYP-1901采用该技术可实现约9个月的药物缓释。 其次是它们选择的药物——沃罗尼布，它是一款酪氨酸激酶抑制剂（TKI），众所周知，其一般作为NSCLC的靶向药存在。 （图片来源：eyepoint官网PPT） 之所以选择它，是因为它对VEGF的各受体亚型均具有高选择性。 这次临床试验，它选择了大单品阿柏西普作为对照组。治疗组的剂量组为1.34mg与2.7mg，这里我们选择2.7mg去看，DURAVYU的2.7mg剂量组显示出最佳矫正视力 (BCVA) 和中央视网膜厚度 (CST) 的持续改善。在可量化的疗效方面，通过光学相干断层扫描 (OCT) 测量，与基线相比： 1.BCVA 提高了 +7.1 个字母。 2.与基线相比，CST改善了75.9微米，这意味着DURAVYU患者的眼睛与阿柏西普对照组相比干燥程度提高了74%。 此外，截至第 24 周，EYP-1901的2.7mg组有73%的眼睛未使用补充剂，而阿柏西普对照组中这一比例为 50%，这强调了积极疗效结果是由EYP-1901治疗而不是补充注射推动的。 其三期临床预计将于今年年底启动。百亿市场里，EYP-1901未来能切出多少蛋糕来，会不会再创阿柏西普的神话，是全球眼科市场五年内最大的悬念之一。此外，也关系着Eyepoint未来的命运走向。 除了EYPT近期的新型给药载体系统值得关注之外，一些更为新型的疗法也非常值得一看，其中4D Molecular Therapeutics（FDMT）的AAV载体疗法治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）恰巧在最近两日出了其核心管线——4D-150临床2b期试验的顶线数据，今晚就能观察到股价的波动。 对于AAV疗法在这个领域的优势而言，其主打的是在做到不亚于阿柏西普疗效条件下，减少患者的注射负担，即减少患者眼内注射的给药频次。 这里给出的也是这方面最关键的数据：与2mg Q8W剂量-频次下的 阿柏西普相比，3E10 vg/眼剂量下的（这里vg指的是病毒颗粒的单位，3E10指的是3的10次方）的注射负担减少了83%，70%的患者需要0-1次补充注射，57%的患者在52周内无需注射。如图所示，在整个试验组和阿柏西普对照组相比，之后累积注射次数方面，每位患者的注射次数为0.97次 VS 6次，减少了83%的注射负担。 患者眼内注射依从性不好是老生常谈，如今不管是改剂型还是开发长效的AAV疗法，都是在改善患者治疗的依从性，可以让患者注射没有那么的痛苦。 当然，FDMT也有它相同类型管线的对手——adverum的治疗wet-AMD的AAV疗法管线已经在1月份公布了III期临床试验的设计。关于两家biotech更加详细的对比，未来有机会专门写一篇关于AAV疗法治疗眼科药物的深度文章。 03 国内市场 一方面，在国内市场的销售端，国内的药物中，康柏西普是国内药企上个时代创新的代表，该药由康弘药业历史十年，耗资十亿开发出来的单品，其于2013年获批上市，在国内的销售额2023年达到了19.4亿元人民币，上市近十年，还能同比增长47.1%，2013-2024年一季度，康柏西普合计销售约达到了97亿元。 另一方面，在国内市场的研发端，首先是贝达药业在和Eyepoint合作，充当卖水人的角色，提供伏罗尼布，也因此，贝达药业获得了该药在国内商业化的权利。 biotech之中，信达在眼科药物领域深耕众人皆可看到。IBI302和IBI324便是两条很有意思的管线。 IBI302为双特异性融合蛋白，靶点为C3b + C4b + Complement receptors + VEGF。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。 一边抑制血管增生，一边抑制可能发生的炎症反应，其真正在VEGF单抗的基础上大大推进了一步。 IBI324是信达生物自主研发的抗Ang2 + VEGF-A双靶点特异性重组全人源化抗体：N端能够阻断VEGF-A介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，减少新生血管渗漏；C端为Ang-2结合域，为信达自主筛选获得的抗Ang-2，不结合Ang-1，抑制Ang-2与Tie-2受体结合，改善对其他炎症因子的敏感性，进一步稳定血管，抑制血管渗漏。 结语：这个市场是真正意义上的百亿市场，现在的蓄力是为了之后的爆发，双抗和缓释给药系统能在单抗之上完成效率如何的迭代，能够吃掉多少前代市场，就看之后它们III期临床的疗效，能否给出比前代单抗例如阿柏西普更优异的数据了，我们不妨期待一下。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信达生物近日宣布，其研发的重组人血管内皮生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白efdamrofusp alfa注射液（研发代号：IBI302）的III期临床研究STAR完成首例受试者给药。 STAR是一项在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）受试者中进行的随机、双盲、活性对照的III期临床研究(CTR20232229, NCT05972473)，旨在评估玻璃体腔注射8mg IBI302的疗效和安全性，以支持IBI302的上市注册申报。本试验计划入组600例受试者，并按1:1比例随机分配至8mg IBI302组和2mg 阿柏西普组：所有受试者的访视均为每4周一次（Q4W），分配至IBI302组的受试者将接受8mg IBI302玻璃体腔注射（Q4W）至第8周，继之以个性化间隔给药（PTI）8mg IBI302 玻璃体腔注射；随机分配至阿柏西普活性对照组的受试者将接受2mg阿柏西普玻璃体腔注射（Q4W）至第8周，继之以2mg 阿柏西普玻璃体腔注射（Q8W）。该试验的主要研究终点为第44、48和52周时研究眼最佳矫正视力（BCVA）均值较基线的改变。所有受试者将持续接受玻璃体腔注射至第96周，并在第100周进行最终研究访视。 IBI302作为全球首个靶向VEGF和补体的双特异性融合蛋白，可以同时抑制VEGF介导的信号通路和减轻补体活化介导的炎症反应。已开展的两项II期临床研究的结果显示了IBI302在nAMD患者中良好的安全性和有效性以及长间隔给药优势：疗效方面，可以提高最佳矫正视力、改善视网膜厚度和新生血管的渗漏与总面积，并观察到对黄斑萎缩及纤维化的潜在改善作用；安全性总体特征良好，与现有抗VEGF单靶点药物类似。 该临床研究的主要研究者，上海市第一人民医院副院长、眼科中心主任孙晓东教授表示：“目前nAMD一线治疗药物是抗VEGF药物。但其治疗过程存在频繁注射、长期疗效衰减、部分患者疗效欠佳等问题，给广大患者带来诸多不便和经济负担，故目前在nAMD治疗方面仍存在巨大的未满足的临床需求。IBI302作为全球创新的抗VEGF-抗补体双靶点药物，在已经完成的临床I、II期研究中已经展现了显著的疗效，包括视力提高及视网膜水肿改善，并具备良好的安全性，我们还看到了初步的改善纤维化和黄斑萎缩积极信号，这给研究者带来了很大的信心。期待8 mg IBI302在III期临床研究STAR中不但能突破当前治疗瓶颈，显著延长给药间隔，减轻患者注射负担，还能展现出其潜在的长期给药后抗纤维化以及黄斑萎缩改善方面更多优势，为患者带来更加友好的给药方案以及更长久持续的视力获益。” 信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示：“IBI302是信达生物拥有全球自主知识产权的用于治疗眼底病的创新药物，属全球首创抗VEGF-抗补体双靶点分子，已作为1类新药获得国家科技部重大新药创制专项课题的支持。前期的临床研究结果初步验证了IBI302良好的安全性和耐受性，以及改善视力的疗效，为我们开展下一阶段的研发带来了较大信心。在接下来的III期研究中，我们除了关注视力和视网膜水肿改善外，还将探索8 mg IBI302在长间隔给药上的疗效与抗纤维化与改善黄斑变性的潜力。我们期待在IBI302在III期临床研究STAR中取得成功，争取早日为患者提供更有价值的创新临床治疗方案。” 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。