LRRC15

▎药明康德内容团队编辑 6月20日消息，诊断和治疗放射性药物产品开发公司Radiopharm Theranostics宣布已与Lantheus公司达成战略协议。Lantheus公司已同意向Radiopharm进行750万澳元（约合499万美元）的初始战略股权投资，并有权在6个月内按相同条款再投资750万澳元。 此外，根据一项单独的转让和开发协议，Lantheus公司以300万澳元（约合199万美元）的预付款获得Radiopharm公司两项早期临床前资产，包括靶向TROP2的纳米抗体和靶向LRRC15的单抗。 Radiopharm是一家澳大利亚临床阶段放射治疗公司。据介绍，该公司拥有六种不同且高度差异化的平台技术，涵盖多肽、小分子和单克隆抗体、纳米抗体等，并且以此为基础开发了多款处于临床前和临床开发阶段的放射性药物研发管线，用于肿瘤的诊断和治疗。 其中，Radiopharm正在开发Ga68-trivehexin（RAD 301）作为一种新型放射性药物，该产品已经获美国FDA授予孤儿药资格，用于胰腺导管腺癌（PDAC）患者成像。Trivehexin是一种基于多肽的分子，靶向αvβ6整合素。αvβ6-整合素受体在大多数胰腺癌细胞中高密度存在，使其成为一个有吸引力的诊断和治疗靶点。 此外，根据Radiopharm公司官网介绍，该公司还在开发其他诊断和治疗性放射性药物，其靶点涵盖了HER2、PD-L1等。 参考资料：[1]Radiopharm Receives Strategic Investment for up to A$18 million. Retrieved June 20，2024, From https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/06/21/2902086/0/en/Radiopharm-Receives-Strategic-Investment-for-up-to-A-18-million.html [2]Radiopharm官网. From https://www.radiopharmtheranostics.com/our-technology [3]Radiopharm Theranostics Receives FDA Orphan Drug Designation for Trivehexin (RAD 301) in Pancreatic Cancer. Retrieved May 09，2023, From https://www.globenewswire.com/en/news-release/2023/05/09/2664296/0/en/Radiopharm-Theranostics-Receives-FDA-Orphan-Drug-Designation-for-Trivehexin-RAD-301-in-Pancreatic-Cancer.html 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2019年后，ADC药物如雨后春笋般接连获批上市，而2021年爱地希的获批上市标志着国产ADC创新药开发也迎来里程碑。广阔的治疗前景，庞大的市场规模，无不刺激着众多药企燃起对ADC药物的研发热情，行业进入快速发展阶段。虽然事物发展的总趋势是前进性的，但道路是曲折的。随着研究的趋之如骛，如何避免产品同质化，打破残酷的竞争格局，探索创新发展之路成为重中之重。下文从笔者浅显的认知出发，探讨了ADC药物的一些热门靶点为何脱颖而出，以及部分创新靶点的开发现状和挑战，最后展望了未来的创新之路。常见的肿瘤靶点目前，ADC药物开发的靶点包括靶向肿瘤细胞表面抗原和靶向肿瘤微环境抗原等。其中，以靶向肿瘤细胞表面抗原蛋白为主，通过识别高表达特异性标志物，将有效载荷递送至细胞内，发挥杀伤作用。回溯已获批上市的15款ADC药物，共有11个靶点，包括CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα（如图1）。其中，早期成功上市的ADC药物靶点主要针对血液瘤相关疾病，诸如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。而实体瘤领域的热门靶点HER2和Trop-2，在临床中也得到了很好的验证。此外，一些新兴靶点也吸引着国内外药企的开发兴趣，如CLDN18.2、EGFR、Nectin-4、HER3等（如图2）。图1 已上市ADC靶点汇总图2 主要的肿瘤表面靶点唾液酸结合Ig样凝集素2（CD22，Siglec-2），属于免疫球蛋白超家族和唾液酸结合Ig样凝集素家族。是一种I型跨膜蛋白，可特异性结合含唾液酸（Sia）的聚糖，并通过其免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）抑制B细胞受体（BCR）信号传导，发挥维持体液免疫稳态的作用。CD22主要位于于成熟B细胞的细胞膜上，并在大多数B细胞恶性肿瘤中表达，包括急性淋巴细胞白血病（B-ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）和毛细胞白血病（HCL）。鉴于CD22是众多肿瘤细胞表面特异性抗原靶标，并具有胞吞内化的特性，因此成为开发最多的靶点之一。但因为CD22表位的糖基化严重影响了抗体药物的靶向结合力，所以限制了高亲和力抗体的开发。目前，全球有12个靶向CD22的在研ADC药物，以外企研发为主（如图3）。图3 anti-CD22 ADC药物汇总CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡。其在健康细胞中不表达，在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达，在肿瘤细胞（如霍奇金淋巴瘤和和间变大细胞淋巴瘤）表面高表达。这种差异化表达使得CD30成为肿瘤靶向药开发的理想靶点之一。虽然已有Brentuximab Vedotin获批上市，但该靶点的药物开发进程并不如人意，且主要集中在CAR-T领域。目前，除Brentuximab Vedotin获批上市外，大部分处于临床1期和临床前阶段（如图4）。图4 anti-CD30 ADC药物汇总CD33（Siglec-3）与CD22相同，也属于Siglecs家族，过表达于白血病原始细胞，以及髓细胞性白血病起始细胞，使其成为AML（急性髓细胞样白血病）免疫治疗的潜力靶点。与CD22相同，CD33也具有抑制细胞信号级联反应，以及内化特性，但CD33没有CD22保守，存在多种剪接变体。目前，全球有9个在研ADC项目（如图5）。图5 anti-CD33 ADC药物汇总CD79B是一种B细胞表面抗原，是BCR的组成部分，在几乎所有B细胞表面均有表达，对BCR的表达与转运至胞膜具有重要的作用。在多种B细胞NHL和慢性淋巴细胞白血病B细胞上也有较高表达，成为杀伤B细胞肿瘤的创新靶点之一。目前，针对该靶点，全球披露的在研ADC项目有5项。图6 anti-CD79B ADC药物汇总B细胞成熟抗原（BCMA），是肿瘤坏死因子受体超家族（TNF-receptor）成员，表达于成熟B细胞及浆细胞表面，在恶性增殖的B淋巴细胞（例如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高度表达。目前，有13个全球在研ADC项目（如图7）。图7 anti-BCMA ADC药物汇总人表皮生长因子受体-2（HER2），是EGFR受体酪氨酸激酶家族的成员，是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一。HER2基因的过表达，会导致异二聚体细胞质域内酪氨酸残基的自磷酸化并启动各种信号通路从而导致细胞增殖和肿瘤发生。从披露的信息看，作为竞争最激烈的靶点之一，靶向HER2的ADC项目已有130个。其中，已获批上市4个，申请上市2个，处于临床3期的也多达8个。适应症分布也很广，多用于乳腺癌、实体瘤、胃癌等疾病治疗（如图8-9）。除了HER2单靶点ADC，HER2结合Trop-2/PDL1/TOP1/STING的双靶点或多靶点ADC创新设计进入人们视野（如图10）。图8  HER2-ADC最高研发阶段图9  HER2-ADC排名前十的适应症图10  HER2-ADC排名前十的靶点人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2），是一种细胞表面跨膜糖蛋白，介导细胞内钙信号传导。TROP-2在多种人上皮癌中高表达，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等。目前，全球靶向TROP2的在研ADC项目多达59个，其中科伦博泰SKB264已申请上市，有望成为中国首个获批上市的国产创新TROP2-ADC（如图11-13）。图11  TROP2-ADC最高研发阶段图12  TROP2-ADC排名前十的适应症图13  TROP2-ADC排名前十的靶点CLDN18.2 (Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白，主要在胃癌和胰腺癌中表达上调。人CLDN18基因可产生2种蛋白异构体CLDN18.1和CLDN18.2，分别高表达于肺组织和胃组织。目前，该靶点全球共有28个在研ADC项目（图14，15），国内药企布局管线最多，其中康诺亚生物（CMG-901）、礼新医药（LM-302）和Innovent Biologics（IBI343）均已进展到临床3期。从临床结果看，Claudin 18.2靶点的ADC取得了卓有成效的进展。例如，2023年公布的CMG901临床结果显示8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为100%，安全性和耐受性均良好。图14  CLDN18.2-ADC最高研发阶段图15  CLDN18.2-ADC排名前十的适应症肿瘤微环境靶点肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生及生长的环境，主要由成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞外基质（ECM）组成。通过靶向调节微环境细胞的代谢也可以有效促进抗肿瘤免疫，影响肿瘤的增殖转移。因此，肿瘤微环境（TME）靶点成为研究热点之一，例如作用于细胞外基质组分的ADC靶点：纤连蛋白（fibronectin）、细胞粘合度素（tenascin-C）、纤维蛋白（fibrin）和胶原蛋白（collagen IV）等。但目前肿瘤微环境靶点的ADCs在临床上还未取得成功，仍有很大的开发空间。碳酸酐酶Ⅹ（CAI Ⅹ）是一类金属酶，能在缺氧环境下催化二氧化碳水合生成碳酸氢盐，在90%以上的肾透明细胞癌中过表达，在正常组织中的几乎不表达。这一特点使得CAI Ⅹ成为很有吸引力的靶点之一。但目前针对该靶点的ADC项目尚无积极结果，例如BAY 79-4620分子虽然在体外药效检测中表现出良好的肿瘤杀伤效果，但是在临床中出现了严重的不良反应导致研究终止。成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）是成纤维细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，参与组织重塑和伤口愈合。研究发现靶向FAPα的单抗没有抗肿瘤活性，但是偶联美登素后具有显著抗肿瘤作用。根据已披露的信息显示，目前针对该靶点的在研ADC药物仅有一个，在研多肽偶联药物（PDC）和核素偶联药物分别有5个和41个。LRRC15（leucine rich repeat containing 15）是一种成纤维细胞表面富含亮氨酸的重复蛋白，在正常组织中低表达，多种实体瘤如乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌中高表达。目前，该靶点仅有1款ADC在研（Samrotamab vedotin），但研发处于临床1期且无进展。其他创新靶点除了上述靶点，一些创新靶点也具备一定的成药潜力，推动着XDC药物的发展，而适应症也不再局限于肿瘤治疗领域（如图16）。图16  XDC药物靶点促性腺素释放激素受体（GnRHR）是一种由下丘脑合成并分泌的作用于垂体的生殖激素。GnRH分子质量为1.181kDa，属于分泌型小分子半抗原，免疫原性很弱，通过改变GnRH的分子结构及将GnRH与大分子的载体蛋白偶联，可以提高免疫原性。目前，针对该靶点的在研多肽偶联药物仅有3个且开发现状不容乐观。进展最快的Zoptarelin Doxorubicin早已因严重的不良反应和高死亡率终止了临床3期（结构如图17），而另外2个项目也处于无进展状态。图17  Zoptarelin Doxorubicin结构癌胚抗原细胞粘附分子5 （CEACAM5）是一种参与肿瘤细胞粘附、分化、增殖和存活的生物标记物之一，在多种实体肿瘤表面过表达。目前，该靶点共有7款在研ADC。进展最快的是IBI-126（ImmunoGen），将tusamitamab抗体通过SPDB与美登素连接（如图18），但2023年12月公布的临床3期结果显示PFS及OS均未达到终点指标。图18  Tusamitamab ravtansine结构未来的创新之路一直以来，人们对ADC靶点的探索与开发从未停止，靶点的成药性也是ADC药物开发的难点。除了在肿瘤表面的特异性及丰度，是否具有内吞性也是靶点评估的重要标准。相比目前研发火热的内吞型ADC赛道，非内吞型ADC的开发尚且较少，但其在临床的疗效已经得到了充分验证，为未来ADC的开发提供了新机遇。除了对靶点的选择，基于靶抗原的抗体结构的设计也是另一创新点。鉴于良好的血清半衰期和较强的免疫激活能力，目前大部分抗体药物采用IgG1亚型，已上市ADC药物中仅有Mylotarg和Besponsa的抗体部分采用IgG4亚型。除了单抗形式，双抗、抗体片段、纳米抗体等形式为新型XDC药物的设计提供了方向。例如，靶向EGFR/HER3的双抗ADC（BL-B01D1）可杀伤EGFR依赖性的肿瘤并降低HER3引起的耐药性，且在肿瘤模型中的数据显示与HER3-ADC（U3-1402）相比，BL-B01D1具有更佳的抗癌活性。靶点的创新归根究底需要对疾病的发生、发展、靶点分布、作用机制等方面有更深入的研究，尽管任重道远，但21世纪是生物的时代，相信未来会涌现出更多更有效的ADC药物，为疾病治疗带来希望。参考来源：[1] 2023年华金证券研究报告《ADC药物：创新前行、出海扬帆》[2] 新药情报库https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/?csrfToken=识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

跨国大药企的抗体-药物偶联物（ADC）交易热潮仍在继续中，然而不同的企业却选择了不同的方式：是买鸡（收购企业）还是买蛋（引进项目）？“买鸡”派辉瑞12月14日，辉瑞完成了以430亿美元收购Seagen公司的交易，这也是自2019年艾伯维以630亿美元收购Allergan公司以来，生物制药行业最大的并购交易。随着Seagen公司获FDA批准4款癌症药物Adcedris、Padcev、Tivdak和Tukysa（其中前3款为ADC药物）的加入，辉瑞目前已有9种肿瘤药物已经成为“重磅炸弹”或具有“重磅炸弹”级潜力。另外Seagen公司具有超过30个在研管线，使辉瑞肿瘤管线增加了一倍，达到60个。尽管辉瑞也是最早进入ADC领域的玩家，且有2款产品Mylotarg（全球第一款ADC药物）和Besponsa获批上市，然而其市场表现并不及预期。辉瑞预计从收购Seagen中获得的产品将在2024年带来31亿美元的收入；到2030年，预计这一数字将增至100亿美元。艾伯维12月1日，艾伯维与ImmunoGen公司达成了101亿美元的协议，获得其“first-in-class”ADC药物Elahere。艾伯维的第一次大型ADC交易发生在2016年，当时该公司斥资58亿美元收购了Stemcentrx。但这笔交易的皇冠明珠，DLL3靶向ADC Rova-T（DLL3被认为是小细胞肺癌靶向治疗极具潜力的靶点），在多次小细胞肺癌癌症试验中失败，直到艾伯维最终承认失败，并于2019年取消了整个项目。Rova-T是ADC领域最显著的失败之一，这一挫折打乱了艾伯维进军实体瘤的计划。这一次，艾伯维通过收购ImmunoGen公司获得了一款已经上市的ADC。Elahere于2022年11月获FDA批准上市，用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症，上市一年销售额已超2亿美元。据巴克莱银行（Barclays）称，该药物预计在2024年将产生约5亿美元的销售额，华尔街分析师平均预计2030年将达到约20亿美元的峰值销售额。此外，ImmunoGen的下一代ADC后续管线将会进一步补充了艾伯维的ADC实力和肿瘤产品线。与此同时，艾伯维自己的c-Met ADC候选药物telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）在EGFR野生型、晚期非鳞状非小细胞肺癌癌症中显示出35%的应答率。随着中期结果的公布，艾伯维正准备寻求FDA的加速批准。除了Teliso-V，艾伯维内部还有多项ADC管线仍处于早期开发阶段，包括靶向c-Met的ABBV-400、两种抗SEZ6候选药物ABBV-011和ABBV-706，以及靶向B7-H3、CD19和LRRC15的药物。利用ImmunoGen公司40多年的ADC经验，艾伯维可能会成为ADC领域的一名强大玩家。礼来今年6月和10月，礼来分别收购Emergence Therapeutics（交易金额约4.7亿美元）和Mablink Bioscience（该交易尚需获得法国经济部的批准），从而让礼来跻身ADC领域。尤其是对Mablink Bioscience的收购，礼来将其比作寻找PD-1抑制剂的竞赛，“ADC或许是最有机会复制默沙东公司Keytruda成功的药物了”。“买蛋”派默沙东默沙东坐拥Keytruda带来的巨额现金，正着眼于其重磅炸弹级产品失去独家经营权后的布局。默沙东在错失收购Seagen公司的机会之后，把目光投放到后者的竞争对手第一三共。今年10月，默沙东已同意预付40亿美元，共同开发和商业化3款第一三共的ADC药物。虽然阿斯利康从第一三共的产品管线线上获得了前两个ADC项目Enhertu和Dato DXd的权利，在2019年和2020年的里程碑之前支付了23.5亿美元，但错过了其他项目的合作。百时美施贵宝11月7日，百时美施贵宝与Orum Therapeutics达成协议，将向Orum支付1亿美元的预付款引进一款新型ADC药物ORM-6151。12月12日，百时美施贵宝还与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议，获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。值得一提是的是，百时美施贵宝和SystImmune的这笔交易是中国ADC行业蓬勃发展的又一次胜利。在过去的两年里，阿斯利康、BioNTech和默沙东都和中国企业达成了多项ADC交易。不过，百时美施贵宝的交易尤其突出，该协议的首付款远远超过了其他一些协议。【小结】对于手握充足现金流而面临重磅级产品销售额的下降（如辉瑞新冠药物、艾伯维的修美乐销售额下跌和默沙东对“K”药失去独占权的提前布局），或者新进入的竞争者，通过对热门技术领域的ADC企业收购获得管线和平台补充，无疑是优先选择。尽管错失收购机会，默沙东快速调整战略获得潜力品种同样保持在该领域的竞争实力。当然，对企业收购并不会阻碍项目许可引进。就在12月15日，辉瑞Seagen还与和铂医药旗下诺纳生物达成单个项目合作。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！