CDK4 x CDK9 x CDK6

国产创新药出海的记录不断被刷新。 最新的记录创造者是锐格医药。近日，锐格医药宣布已与罗氏集团旗下的基因泰克就下一代CDK抑制剂达成收购协议。 根据协议条款，锐格医药将获得8.5亿美元的预付款，并有资格根据特定的开发、监管和商业里程碑的实现获得额外的现金付款。 这笔交易也刷新了国产创新药出海的预付款记录。之前的记录，由百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1对百时美施贵宝的授权交易保持（8亿美元）。 记录的不断刷新，不仅证明了国产创新药的质量，而且从产业角度来看，也反映了一个趋势： 经过十余年的缠斗，下一代CDK抑制剂的研发正在迈入一个新的高度。 卡位下一代CDK抑制剂 自从发现细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）以来，科学家们一直试图以它们为靶点来破坏癌细胞的分裂和增殖。 乳腺癌尤其依赖于这个过程来生长。也正因此，靶向CDK4和CDK6的第一代CDK抑制剂，大获成功。 2015年2月，由辉瑞研发的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市，用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。 乳腺癌患者众多，2020年全球新增乳腺癌患者超230万人，成为全球第一大癌种。基于庞大的患者规模，哌柏西利的销售规模也颇为可观。 2016年，哌柏西利上市首个完整年度的销售额就已经达到21.35亿美元，成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。此后，礼来、诺华、勃林殷格翰、恒瑞医药的CDK4/6抑制剂陆续获批上市。 2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂，销售总额就接近100亿美元。基于CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的成功商业表现，Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。 不过，已经上市的CDK4/6抑制剂并非完美，它们都或多或少有一些缺点。首先，困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。目前，CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。 此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制剂最常见的毒性反应，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达80%，在服用阿贝西利时出现率则高达50%。 这些不良反应限制了CDK4/6的给药剂量，在一定程度上影响了CDK4/6抑制剂的临床应用。也正因此，下一代CDK抑制剂的研发如火如荼。 备受关注的CDK2 CDK抑制剂的潜力不仅限于靶向CDK4和CDK6。 CDK家族成员众多，目前已发现有20个不同的亚型，根据其功能可分为两类：一类CDK参与细胞周期调控，如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。 其中，许多家族成员都是有潜力的药物靶点，CDK2是目前研究的热点之一。 与罗氏达成重要合作的锐格医药，其产品线中有两个在研的CDK抑制剂，均以CDK2为靶点：一款是CDK2/4/6抑制剂RGT-419B，另一款是CDK2抑制剂QR-6401。 同样，去年11月21日，百济神州与昂胜医药合作，获得了后者在研口服CDK2抑制剂ETX-197的全球独家权益。 CDK2受到关注并不意外，关键在于其巨大的潜力。 例如，CDK2可能有助于解决CDK4/6抑制剂的耐药问题。CDK4/6抑制剂作为一线治疗，无论是联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群，都有15%-20%的患者会出现原发性耐药，而且在CDK4/6抑制剂使用后期几乎都会发展出继发性耐药。一旦产生耐药，患者的治疗选择将非常有限。 看来，CDK2是一个潜在的突破口。研究表明，在CDK4被抑制后，CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长，还可能对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。 这一点也得到了辉瑞的初步验证。在临床试验中，16名接受过2线CDK4/6i+内分泌单药治疗的转移性乳腺癌患者，在经过辉瑞研发的CDK2选择性抑制剂PF-07104091治疗后，有3名患者达到部分缓解，6名患者达到疾病稳定。初步结果显示，PF-07104091对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好的疗效。 这意味着，CDK2与CDK4/6联合使用，可能有助于解决耐药问题。 锐格医药进展较快的RGT-419B，其研发目标也是解决对CDK4/6和其他激素受体调节疗法的耐药性问题。临床前数据显示，在对目前批准的CDK4/6抑制剂耐药的ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B显示出对癌细胞增殖的完全抑制。在这些实验中，RGT-419B与选择性雌激素受体降解剂或PI3K信号通路抑制剂联合使用时，其对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。 站队进行时 面对CDK抑制剂百亿美金市场的巨大诱惑，已经有不少国内外药企开始跃跃欲试。 目前，针对CDK2以及CDK4/6的药企布局已经相当广泛。在国内，辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、同源康医药等都在进行CDK2/4/6抑制剂的临床试验。 在海外，辉瑞的研发进展最快，在去年的ASCO大会上，辉瑞已经公布了其候选药物PF-07104091的1/2a期临床数据，并且正在进行为期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制剂也都处于临床研究阶段。 现在，随着罗氏的加入，围绕新一代CDK抑制剂的竞争无疑将更加激烈。对于生物技术公司来说，在研发更优秀的分子的同时，可能还需要考虑关于战略选择的问题。 毕竟，大型药企的加入会时刻改变竞争格局。一方面，像罗氏这样的巨头引进项目的核心，本质上是利用其“临床开发实力、制造能力和商业影响力”来创造更多价值的交易。在这三个方面，biotech并不占优势。 另一方面，一些大型药企在乳腺癌领域已经形成了生态突破的能力。最典型的例子就是罗氏，从HER2到PI3K靶点，罗氏引领了乳腺癌领域靶向药物的研发热潮，并且至今仍在推动这一领域向更高层次发展。换句话说，这些大型药企在这些特定领域的竞争力将进一步得到加强。 对于biotech而言，需要做得更快，也需要确保商业化预期的实现，在这种背景下，战略选择可能是最关键的。 那么，在这一领域，国内biotech是否还会创造新的BD记录呢？ 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 郑晓 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。CDK活性的失调与肿瘤的发生发展密切相关，以CDK为靶点设计抗肿瘤药物是一大研究热点。0在上一篇文章中，我们总结了泛CDK抑制剂的临床研究进展。泛CDK抑制剂由于治疗窗狭窄，许多相关的临床试验已被终止。因此，选择性CDK抑制剂的开发至关重要，本文总结了选择性CDK抑制剂的设计策略、构效关系和治疗应用。 CDK1抑制剂 CDK1选择性抑制剂可以可逆地阻断细胞周期的G2/M期，并在早期有丝分裂中实现细胞同步化。 图：Avotaciclib的设计策略、化学结构和CDK抑制活性 Avotaciclib(BEY1107, 18)是一种可口服的CDK1抑制剂，目前正处于I/II期临床试验中，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌(NCT03579836)。这种化合物不仅可以控制癌细胞的细胞分裂，还可以通过消除癌症干细胞的靶向机制来克服抗癌药物的耐受性。当与细胞毒性药物吉西他滨联合使用时，avotaciclib有望克服吉西他滨新出现的耐药性。 CDK2抑制剂 CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化和G1/S期过渡中起重要作用。CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期的DNA合成和G2/M期过渡中CDK1/细胞周期蛋白B的活化中起重要作用。PF-07104091(19)是一种口服可利用的CDK2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌细胞模型(OVCAR3, OV5392)中，化合物19(25, 75和175mg/kg, 一天两次, po)可以以剂量依赖性的方式诱导肿瘤减小。此外，19和一线药物帕博西尼的联合给药在乳腺癌细胞模型中表现出协同作用。辉瑞公司于2020年开始一项化合物19的I/II期临床试验，以评估化合物19的安全性和耐受性，并在小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌或乳腺癌患者中测试化合物19作为单一治疗药物的最大耐受剂量(NCT04553133)。 图：PF-07104091(19)和zotiraciclib(20)的结构和CDK抑制活性 Zotiraciclib(TG02,20)是一种独特的具有大环结构的分子。大环的构象有利于在与蛋白质结合时呈现出关键的药效团。此外，具有碱性氮的大环与CDK2活性位点入口处的酸性残基Asp86形成盐桥，这也解释了化合物20的高活性。作为一种高效口服的CDK2抑制剂，化合物20可以穿透血脑屏障，降解MCL-1和Myc癌蛋白。Myc蛋白的过表达是人HGG和弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的特征之一。2021年1月，完成了化合物20的Ib期临床试验(HHSN261200800001E)。此外，化合物20和替莫唑胺联合用于治疗复发性HGG患者显示出良好的耐受性和疗效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准化合物20作为孤儿药用于治疗胶质瘤。化合物20目前正在进行两项独立的I期临床试验，用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)和DIPG(NCT03904628, NCT03224104)。 CDK4/6抑制剂 近年来，乳腺癌的发病率和死亡率持续上升。通过确定肿瘤的雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)和HER2状态，乳腺癌可分为不同亚型。CDK4和CDK6是HR+/HER2-型乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。CDK4/6是包括ER在内的多种促进生长的信号通路的常见下游靶标。在ER+乳腺癌中，雌激素信号传导导致ER-细胞周期蛋白D1-CDK4/6通路的活性增加，驱动细胞从G1期进入S期，最终导致不受控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D之间复合物的形成，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止G1期向S期的过渡。目前由FDA批准的CDK抑制剂都是CDK4/6抑制剂：辉瑞的帕博西尼(PD-0332991, 21)，诺华的瑞博西尼(LEE011, 22)，礼来的阿贝西利(LY-2835219,23)和G1 Therapeutics的曲拉西利(G1T28,24)。CDK4和CDK6的ATP结合结构域表现出很高的结构相似性，这些结构域之间的差异仅在于Glu144(CDK4)和Gln149(CDK6)。这四种抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，可以与激酶的ATP结合域结合。 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮衍生物25是一种CDK4/6抑制剂，优化其结构得到化合物26(PD0183812)。该化合物具有良好的CDK4/6活性，但其对CDK亚型的选择性未达到预期。对母核C-2处氨基取代的研究显示，2-氨基吡啶取代化合物的选择性优于苯胺基取代物。随后，将母核替换为喹唑啉，得到化合物27a，27b，吡啶环被苯环取代，并在C-4处引入甲基，得到高选择性化合物27c-f，但新化合物的活性仍然不高。在母核的C-3处引入乙酰基团得到27g-i，这些化合物表现出非常好的活性和选择性。进一步优化，在C-2侧链上引入哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶和吗啉等不同含氮烷烃，得到化合物21，对耐药CDK4/6表现出抑制活性。21在多种肿瘤类型中表现出临床活性，包括套细胞淋巴瘤，乳腺癌和脂肪肉瘤。21与他莫昔芬联合用药对ER+/HER2-乳腺癌的治疗具有协同作用。此外，21与芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑, NCT02942355, NCT05190094)或选择性ER降解剂(氟维司群, NCT02738866, NCT04318223)的联合用药已在II/III期临床试验中进行了评估，表现出一定的临床优势。 图：帕博西尼(21)和SHR-6390(28)的设计策略、化学结构、结构修饰和CDK抑制活性 用哌啶环取代哌嗪环得到了SHR-6390(28)。与21相比，口服化合物28消除了ER+和HER2+型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性和HER2-靶向抗体的耐药性。此外，28与内分泌治疗相结合，对ER+乳腺癌表现出协同抗肿瘤活性。21和CDK6的共晶结构表明，嘧啶环与铰链区的氨基酸相互作用，并与Val101形成两个氢键。环戊基和疏水袋中的多种氨基酸残基形成疏水相互作用。4位甲基占据Phe80形成的狭长疏水腔。哌嗪环延伸到溶剂区域，并在ATP结合位点的溶剂暴露区域与氨基酸残基Asp102和lle19形成极性相互作用。CDK6的晶体结构表明，左侧的氨基嘧啶形成两个氢键，酰胺羰基形成一个氢键。环戊基在疏水口袋中形成疏水相互作用。哌嗪延伸到溶剂区形成盐桥。虽然23的结构发生了重大变化，但23与CDK6的共晶结构表明其关键结合特性与之前批准的CDK4/6抑制剂基本相同。氨基嘧啶仍然形成两个氢键，并且吡啶仍然存在。蛋白与21和22中的羰基形成的氢键丧失，但与咪唑形成新的氢键。化合物23中的异丙基可以模仿化合物21和22中的环戊基，产生疏水作用。对22的酰胺取代基进行环化，与吡咯并[2, 3-d]嘧啶母核形成三环，环戊烷取代基变为环己烷，得到化合物24，推测其结合模式与22相似。 图：帕博西尼(21)，瑞博西尼(22)，阿贝西利(23)和CDK6的相互作用 化合物22和23被批准为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗药物，它们与非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)，他莫昔芬或戈舍瑞林等药物的联合用药正处于研究阶段。此外，它们作为单一疗法以及与化疗药物联合用药用于治疗其他肿瘤(包括黑色素瘤、晚期实体瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床研究也在进一步开展。化合物24是FDA批准的第一种“突破性疗法”，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。24可以在化疗前预防性地暂时阻断骨髓细胞的G1期，这将显著减少化疗药物对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统。 贝达药业在化合物23的苯并咪唑母核中并入一个饱和环烷烃，得到候选化合物BPI-16350(29)，正在进行I期临床试验(NCT03791112)，用于治疗晚期实体瘤患者。此外，研究人员开发了GLR-2007(30)，用于治疗对标准临床疗法反应不佳的晚期复发性或难治性实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和GBM。目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗晚期实体瘤(NCT04444427)。该药物已被批准作为孤儿药用于恶性胶质瘤的治疗，并且通过了治疗胶质母细胞瘤的快速通道审核。对30进行进一步修饰，得到lerociclib(G1T38, 31)。化合物31与氟维司群联合用药的研究处于I/II期临床实验，用于治疗内分泌衰竭后HR+/HER2-局部进展性或转移性乳腺癌患者(NCT02983071)。ON-123300(32)是CDK4/6和AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)的双重抑制剂，用于晚期癌症的潜在治疗。化合物32的I期临床试验已经启动，用于治疗复发性癌症或对至少一种先前治疗耐药(包括对批准的第二代CDK4/6抑制剂耐药的转移性HR+/HER2-乳腺癌)的晚期癌症患者(NCT04739293)。FLX-925(33)是一种新型的双重抑制剂，靶向FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)和CDK4/6，处于早期临床研究中，用于治疗复发性或难治性AML。一项评估化合物33治疗复发或难治性AML患者的安全性、药代动力学、药效学的I期临床研究正在进一步开展中(NCT02335814)。 图：化合物29-33的结构和CDK抑制活性 此外，正处于临床试验中的化合物34-41的结构尚未公开。 CDK7抑制剂 CDK7同时参与转录和细胞周期的调节，在许多类型的癌症中过表达，还与侵袭性临床病理特征和预后不良相关。已进入临床试验的几种选择性CDK7抑制剂在许多临床前模型中显示出良好的抗癌效果，包括AML，前列腺癌，肝癌，胃癌，宫颈癌，胰腺癌，结直肠癌，神经母细胞瘤，NSCLC和SOX-2扩增的肺鳞状细胞癌。 吡唑并嘧啶衍生物samuraciclib(ICEC0942，42)可逆地结合CDK7的ATP结合位点(IC50=40nM)，并在一系列癌症中表现出抗增殖活性，包括AML，小细胞肺癌(SCLC)和TNBC。吡唑并[1, 5-a]嘧啶母核与铰链区Leu83的主链之间存在两个氢键相互作用，哌啶环的氮原子与Asn132之间形成第三个氢键，前面的片段也与Asp145之间存在静电接触。化合物42良好的药代动力学特性使得该化合物成为有希望的临床候选药物。与他莫昔芬联合用药时，42完全阻断ER+异种移植瘤的生长，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌(NCT03363893)。 图：选择性CDK7抑制剂42-45的结构和CDK抑制活性 由于在ATP结合口袋外存在半胱氨酸和赖氨酸残基，也开发了许多共价CDK7抑制剂。共价结合的CDK抑制剂通常活性和选择性更高，治疗效果更长久，严重的副作用也更少。THZ1(43)含有N-苯基嘧啶-2-胺母核，丙烯酰胺与附近的Cys312不可逆结合，芳香部分嵌入CDK7内部，这表明43的吲哚环旋转，使其指向而不是位于开放的核苷酸结合口袋深处。化合物43可以在体外和体内抑制许多类型的肿瘤，如骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、成人T细胞白血病、MYCN扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤和SCLC，但43在体内的半衰期短(在小鼠血浆中为45分钟)，限制了临床开发。 图：CAK-THZ1的结合模式(CAK：由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成的复合物) 由化合物43衍生的CDK7抑制剂SY-1365(44)，活性，选择性和代谢稳定性均有所改善。44的1, 3-环己烷二胺母核改善了形状互补性和疏水性，因此表现出比43更高的活性和选择性。化合物44通过增加酰胺连接子周围的空间位阻来限制弹头的构象，已进入I期临床试验，用于治疗卵巢癌和乳腺癌(NCT03134638)。然而，Syros医药最近宣布停止44的临床开发，优先推进一种新型选择性的非共价CDK7抑制剂SY-5609(45)。除氨基嘧啶铰链结合区外，(S)-3氨基哌啶环的碱性氮可与CDK7的ASP97形成盐桥，CDK7的ASP97是CDK家族中是保守的。用三氟甲基取代可提高活性，但略微降低选择性。因此，在吲哚环的C-6处引入氰基以向P环突出，得到的化合物选择性更高，这可能是利用了与其他CDK的P环的差异导致的。此外，为了改善药代动力学性质，由于其强氢键和高稳定性，引入了氧化膦部分。在化合物中引入偕二甲基可增加亲脂性，调节理化性质和渗透性，并提高口服生物利用度和选择性。结合模式表明哌啶6位可以为非保守的Val100提供更好的载体，因此C-6位引入偕二甲基，得到化合物45。化合物45与氟维司群的联合用药在卵巢癌，TNBC和ER+乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。2020年初启动了一项化合物45治疗晚期实体瘤患者的I期试验(NCT04247126)。 此外，XL-102(AUR-102, 46, 结构未公开)是Exelixis早期临床开发的口服共价CDK7抑制剂，用于治疗实体瘤，正在进行一项I期临床研究(NCT04726332)。 CDK8/19抑制剂 CDK8及其旁系同源CDK19(97%同源性)可调节RNA PolI I的活性，在一些癌症中观察到CDK8/CDK19过表达。最新研究表明，CDK8和CDK19也可能在细胞重编程中发挥作用。CDK8/CDK19的靶向抑制可以激活自然杀伤(NK)细胞的抗癌作用。SEL120-34A(47)是一种新型可口服的苯并咪唑三环类的CDK8/19抑制剂，在AML的原位异种移植模型中，化合物47抑制肿瘤生长，缓解脾肿大并促进部分骨髓恢复。2020年，该化合物被FDA授予孤儿药资格，用于治疗AML。此外，正在开展一项评估47在转移性或晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的I/II期研究(NCT05052255)，47用于治疗AML或高风险MDS患者的试验正处在Ib期阶段(NCT04021368)。BCD-115(48)也是一种CDK8/19抑制剂，已进入治疗ER+/HER2-局部进展性和转移性乳腺癌的I期临床试验(NCT03065010)。 图：选择性CDK8/19抑制剂的结构和CDK抑制活性 CDK9抑制剂 研究人员通过基于黄酮碱类泛-CDK抑制剂的修饰开发了一些选择性CDK9抑制剂，旨在提高选择性，降低胃肠道毒性和改善口服生物利用度。TP-1287(49)是化合物1的一种口服生物可利用的磷酸盐前药，可有效抑制CDK9。化合物49靶向并结合CDK9，这种结合降低了CDK9靶基因的表达，例如抗凋亡基因MCL-1，并在G1期诱导细胞周期停滞和CDK9过表达癌细胞中的细胞凋亡。一项多中心的I期剂量递增研究表明，49可导致磷酸化RNA PolI I水平的剂量依赖性降低，这与CDK9抑制的结果一致。化合物49给药后，在一名肉瘤患者中观察到局部响应，一名肾细胞癌(RCC)患者和两名膀胱癌患者的病情趋于稳定，基于这些可观的结果，49可作为单一疗法进行进一步的临床开发(NCT03604783)。 图：选择性CDK9抑制剂49-51的设计策略 IIIM-290(50)是另一种新型可口服的选择性CDK9抑制剂。黄酮碱类化合物SAR的研究发现，在母核C-2位进行修饰，可以实现更高的选择性性和活性。化合物50是通过2, 6-二氯苯乙烯基取代C-2上的2-氯苯基得到的，这提高了其对CDK9的选择性，抑制活性也增加10倍。 C-2位苯乙烯环上卤素取代基的类型和位置与CDK9的选择性和抑制活性密切相关。氯取代比氟取代显示出更有效的活性。与对位取代相比，氯的邻位取代活性更高。结合模式表明，50占据了CDK9的ATP结合腔，色原酮母核，羟基哌啶和氯取代的苯乙烯是与CDK9的ATP结合位点结合的关键片段。化合物50在多个异种移植模型中显示出优异的药代动力学性质、口服生物利用度和有效的抗癌活性，在胰腺癌模型活性最好。目前已提交了50的IND申请，正在进行一项治疗局部进展性或转移性胰腺癌患者的I/II期临床试验(TENDER no.:12(318)/2021-P)。 将三氟甲基引入化合物2苯环的对位，得到voruciclib(P1446A-05, 51)。51作为单一疗法或与KRAS抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)联合用药已在KRAS突变的癌细胞系显示出初步活性。2014年，暂停了51治疗复发或难治性CLL患者的临床研究(NCT02117336)。目前51正处于另一项I期临床试验中，以评估其在复发或难治性B细胞恶性肿瘤和标准疗法治疗后的AML患者中的安全性和初步疗效(NCT03547115)。 在药物设计中，砜基亚胺可以丰富结构多样性，提高代谢稳定性，优化理化性质以及引入氢键受体/供体。具有砜基亚胺基团的Atuveciclib(BAY-1143572,52)是第一个进入临床开发的口服选择性CDK9抑制剂。化合物52在小鼠和大鼠的多个异种移植瘤模型显示出单药治疗的良好疗效。已经完成了两项I期临床试验，评估52在晚期恶性肿瘤(NCT01938638)和晚期急性白血病(NCT02345382)患者中的安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。将三嗪替换为吡啶，得到BAY-1251152(53)。与52相比，53表现出更好的活性(生化IC50=3nM, 细胞IC50=29nM)，一项针对晚期癌症患者的I期剂量递增研究表明，53表现出可控的安全性、靶标药效学活性和抗肿瘤活性(NCT02635672)。 图：选择性CDK9抑制剂52-55的结构和活性 AZD4573(54)是一种高选择性(选择性>10倍)的CDK9抑制剂，可抑制MCL-1并诱导血液癌细胞凋亡。研究发现，末端苯环被杂环取代时，物理和化学性质得到改善，但活性丧失。将卤素引入吡啶环以补偿失去的活性，所得化合物54在活性和理化性质之间实现了总体平衡。54可导致MM，AML和非霍奇金淋巴瘤(NHL)异种移植瘤模型小鼠的肿瘤持续消退。正在进行一项治疗晚期血癌患者的I/II期临床试验(NCT04630756)。 KB-0742(55)是一种可口服的选择性CDK9抑制剂，对CDK9(IC50=6nM)的选择性超过50倍。在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞模型中，55可以通过抑制CDK9活性来降低癌基因Myc的表达。该化合物具有较长的血浆半衰期，并表现出剂量依赖性的靶标抑制活性，在体内模型也表现出良好药效。正在进行一项I期临床试验，用于治疗复发或难治性实体瘤或NHL患者(NCT04718675)。 GFH009(56, 结构未公开)是有效的CDK9抑制剂，选择性达到100倍以上，正在进行一项I期临床试验，评估56在血液系统恶性肿瘤(AML，CLL，SLL和淋巴瘤)患者中的安全性和耐受性(NCT04588922)。 选择性CDK抑制剂的设计 CDK选择性抑制剂的设计需要考虑一些关键的结构特征。开发CDK1的选择性抑制剂，需要考虑配体与LYS89之间的静电相互作用。对于CDK2抑制剂，与GLU81和LEU83的氢键相互作用是保持活性的关键。由PHE80、VAL64、HIS84和GLN85组成的疏水口袋的存在有利于疏水相互作用和π-π堆积。对于CDK4/6的选择性抑制剂，需要与THR99/10产生极性相互作用，并且与保守铰链残基HIS92和VAL101的氢键相互作用也是必需的。对于CDK9抑制剂的开发，与ASP167和CYS106的强氢键相互作用十分必要。CDK9结合位点中的一些非保守区域，包括疏水区域和溶剂暴露区域，为设计选择性CDK9抑制剂提供可能。靶向CDK12的铰链区域，DFG基序和C端延伸区域是发现高活性和选择性CDK12抑制剂的可行方法。 总结 泛CDK抑制剂存在治疗窗窄的明显不足，选择性CDK抑制剂通过靶向特定的CDK亚型，安全性更高。但是由于不同CDK亚型的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战。选择性CDK抑制剂的发展依托于母核骨架和结构特征上的创新。目前，已经有四种CDK4/6抑制剂获批，其他的许多CDK抑制剂也处于临床研究阶段，具有巨大的应用潜力，期望未来在选择性CDK抑制剂的开发中取得更大的突破。 参考文献 [1]Zhenfeng Shi, Lei Tian, Taotao Qiang, et al. From Structure Modification to Drug Launch: A Systematic Review of the Ongoing Development of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for Multiple Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 9, 6390-6418. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

关注并星标CPHI制药在线 6月28日，石药集团子公司欧意药业的哌柏西利片获国家药监局批准上市，是该药物剂型的国内首仿。 哌柏西利：占据先发优势的一款CDK4/6抑制剂 哌柏西利原研公司为辉瑞，是一款小分子CDK4/6抑制剂，包括胶囊和片剂两种剂型。哌柏西利胶囊于2015年2月首次获FDA批准上市，用于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-）进展期乳腺癌的一线、二线治疗。作为全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，在获批当年，哌柏西利便取得7.23亿美元的全球销售额。此后，又陆续拓展了3个新适应症。 来源于公开资料 2018年7月，哌柏西利胶囊获国家药监局批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。 2021年，哌柏西利全球销售额已经达53.92亿美元，不过2022年该药全球销售额为51.2亿美元，呈现下降趋势。2019年11月，哌柏西利片（75/100/125mg）获FDA批准上市，与胶囊剂型共用商品名Ibrance。据辉瑞财报统计，2023年Ibrance的全球销售额为47.53亿美元。 随着哌柏西利国内化合物专利于2023年1月到期，国内仿制药跃跃欲试。齐鲁制药的哌柏西利胶囊在国内已于2020年12月获批上市，成为该品种国内首仿。2022年，翰森制药旗下豪森药业、青峰医药旗下江西山香药业的哌柏西利胶囊先后获批上市。此外，先声药业、奥赛康、科伦、正大天晴等企业均有布局。 在片剂方面，布局哌柏西利片剂的药企仅南京正大天晴、齐鲁制药和石药集团3家。除石药欧意夺得首仿外，目前，南京正大天晴的哌柏西利片剂仿制药申请正在接受药监局审查。齐鲁制药于2022年4月提交哌柏西利片的3类注册申请，但未获NMPA批准。 市场红海在即，但CDK4/6抑制剂赛道仍有机会 据WHO统计，2020年全球乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌（221万），成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，HR+/HER2-是最常见的亚型，约占70%。长久以来，内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗手段，不过，这类治疗手段存在耐药性难题。 CDK4/6抑制剂的出现，一定程度上解决了内分泌治疗耐药难题，使患者的生存获益获得突破性改善。 CDK全称为“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。目前已发现至少9种CDKs，编号为CDK1-CDK9。其中CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键蛋白，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变。在很多恶性肿瘤中，这两种激酶过度活跃，表现出显著活性。 CDK4/6通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。因此CDK4/6抑制剂能够将细胞周期停滞在生长期，抑制肿瘤细胞的增殖。 随着CDK4/6抑制剂的上市，其联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准，也改变了一部分HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌疗法产生耐药的现状，可有效克服或延迟内分泌抵抗，产生更优效的临床获益。 目前，除了辉瑞的哌柏西利外，全球已上市的CDK4/6抑制剂还有诺华的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）、礼来的阿贝西利（abemaciclib，Verzenio）、G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞医药的达尔西利。其中，除了曲拉西利是获批骨髓抑制适应症以外，其余获批适应症均为乳腺癌治疗。 CDK4/6抑制剂的兴起为HR+/HER2-乳腺癌患者的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，极大延长了HR+乳腺癌患者的生存时间，改善了患者的生活质量，随着这一赛道入局者越来越多，哌柏西利的先发优势已不再，等待各玩家们的将是一场激烈的竞争。 幸运的是，乳腺癌只是CDK4/6抑制剂类药物最早研发成功的适应症，后续随着更多适应症的扩展，CDK4/6抑制剂未来的市场规模有望超过百亿美元，可容纳更多玩家角逐。 主要参考资料：        1、国家药监局官网 2、Anne Fassl, Yan Geng, Piotr Sicinski, CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy, Science 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495. 3、Francesco Schettini. Elizabeth Gaughan, et al. Case report: Clinical success targeting BRAF- mutated, hormone receptor positive, HER2-negavtive advanced breast cancer patient with BRAF -inhibitor plus MEK -inhibitor. Frontier in Oncology：02,dec,2022. 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~