MRP1 x P-gp

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 潘成成如今的ADC彻底进入了“双打”时代。最开始火的，是双靶点策略，比如通过同时靶向HER2的不同表位，试图提高肿瘤靶向性。自2023年底，百利天恒与BMS就EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1，达成84亿美元交易以来，作为新技术方向的双抗ADC，愈发火爆。就在双抗ADC还在临床证明自己的同时，双载荷ADC又爆发了。即将召开的2025年AACR大会，双载荷ADC成了新焦点。根据大会发布的摘要，至少14个双载荷ADC将亮相，其中大多数项目此前从未披露过。而就在一年前的AACR大会，还仅有4个双载荷ADC。如果说双抗ADC是让抗体同时抓住两个靶点的策略，那么双载荷ADC就是在同一支箭上绑上两种毒药的双头战术，药企们希望用两种不同机制的毒素，破解肿瘤耐药、异质性等防线。3月26日，成都康弘针对TROP2靶点的双载荷ADCKH815的临床试验申请，获得澳大利亚人类研究伦理委员会批准。4月30日，KH815将正式开启1期临床试验，有望成为全球首个进入人体试验的双载荷 ADC。启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞等企业均有管线布局，信达生物也高调入局。海外方面，不仅Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Sutro等biotech在加速管线研发，包括罗氏、辉瑞在内的MNC也快步入场。这又是一场技术与资本的竞速，中国biotech再次站在创新前沿。当然，双载荷ADC依然处在早期研究阶段，其设计绝非简单的“1 + 1”模式，也绝非在单抗上随意增加一个载荷。如何平衡疗效与安全性，包括突破生产工艺的挑战，都是入场玩家需要回答的问题。/ 01 /单载荷ADC的局限双载荷ADC 的兴起，还要从传统单载荷ADC的不足说起。ADC有着“魔法子弹”之称，是因为其由抗体+细胞毒素载荷+连接子三部分构成，其利用抗体将小分子毒素递送⾄⽬标肿瘤细胞内，兼具传统化疗的强⼤杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。当然，随着临床应用的展开，ADC在肿瘤治疗中仍面临耐药性、毒性和疗效不足三大挑战。这背后的成因复杂，涉及药物设计、靶点特性及肿瘤微环境等多方面因素。而对于载荷本身，主要涉及耐药性和疗效不足两个方面。耐药性方面，与载荷因素相关的因素主要是载荷靶标突变及外排泵上调。当肿瘤细胞通过靶标基因突变或表达水平变化，会降低有效载荷的杀伤效果。比如，拓扑异构酶 I（TOP1）突变可导致对TOP1抑制剂类载荷（如 SN-38、DXd）耐药；微管蛋白亚型改变则影响微管抑制剂（如 DM1）的结合。吉利德的Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗，载荷为TOP1抑制剂SN-38，临床中发现，耐药患者的肿瘤细胞出现TOP1突变或表达下调，导致药物失效；第一三共的DS-8201，载荷为TOP1抑制剂DXd，尽管其通过可裂解连接子设计增强旁观者效应，但仍有研究显示， SLX4基因突变（与DNA 修复相关）可能导致对 DXd的耐药。而载荷外排泵上调则是指，ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如 MDR1、BCRP、MRP1等）的过度表达，会主动将细胞内的有效载荷排出，降低胞内载荷药物浓度，从而引发耐药。这种机制常见于使用微管抑制剂（如 DM1 、MMAE）或蒽环类药物的ADC中。比如罗氏的T-DM1载荷为微管抑制剂DM1。有研究发现，耐药细胞系中MDR1和MRP1的表达显著上调，导致 DM1外排增加，而联用转运蛋白抑制剂可恢复敏感性。耐药性之外，与传统单载荷ADC疗效不足有关的载荷因素，主要涉及载荷类型及毒性限制剂量提升。虽然ADC有效载荷经历了数次迭代升级，但主流微管抑制剂、DNA损伤剂等细胞毒性药物，其作用机制相对单一，依赖细胞分裂或DNA复制，对静息期肿瘤细胞或耐药机制活跃的肿瘤疗效有限。比如慢性髓系白血病中的静止期白血病干细胞，就能够逃逸ADC治疗。而毒性限制剂量提升则是指，传统ADC的毒性（如骨髓抑制、神经毒性）经常会迫使临床减少剂量或中断治疗，使得载荷无法达到有效抗肿瘤浓度。比如ImmunoGen的FRα ADC索米妥昔单抗，由于因血小板减少和中性粒细胞减少等骨髓毒性，需要分次给药以降低峰值浓度，但可能影响疗效。事实上，由于清晰且现实的临床需求，目前ADC领域的创新研究，大多是围绕克服肿瘤异质性与耐药性展开，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。/ 02 /双载荷ADC的“破局三式”所谓双载荷ADC，顾名思义，就是在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，也有技术难度更高的双抗-双载荷ADC），形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略。进而克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题。尽管这一新技术概念的诞生时间尚短，2017年evengood等人披露了首个双载荷ADC，其在在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，这让市场第一次对于双载荷ADC有了基本概念。然而，近些年来在研究者的不断努力下，双载荷ADC取得了不少进展，叠加整个ADC爆发与内卷的浪潮，双载荷ADC加速走向前台。理论上，针对前述痛点，双载荷ADC有以下三个核心优势。其一是通过机制互补和克服异质性可克服肿瘤耐药性。双载荷ADC通过同时携带两种不同作用机制的细胞毒性载荷（如DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂）， 同时靶向多个肿瘤关键通路。即使肿瘤对一种有效载荷产生耐药性（如通过药物外排泵或靶点突变），另一种载荷仍能发挥杀伤作用，从而降低耐药发生率。同时，双载荷ADC可通过多靶点以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。比如启德医药研发的HER3 双载荷ADC，就有望克服EGFR TKI耐药问题。其在同一HER3抗体上偶联两种不同作用机制的载荷EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI和新型拓扑异构酶I抑制剂Topolx ，这使得能够在不同层面抑制肿瘤细胞的生长，并通过同时靶向HER3和 EGFR，可以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。其二是通过精准递送与剂量优化、减少非靶向毒性来降低毒性。双载荷ADC通过抗体靶向递送，减少全身暴露；同时，两种载荷的协同作用允许使用更低剂量的单一药物，从而降低毒性。另外，双载荷ADC两种不同载荷的药物抗体比（DAR）（如 2+2 或 4+2 组合），提高药物活性，平衡毒性与疗效；通过连接子稳定性优化，或采用定点偶联技术可以提高载荷的均一性和稳定性，减少对正常组织的损伤。比如CrossBridge Bio研发的靶向HER2的双载荷ADC，其可通过以下方式降低毒性，采用基于微生物谷氨酰胺转氨酶介导的双功能支链连接子双偶联技术， 利用 Q295 位点将带有正交点击化学官能团的支链连接子固定在 N297A 抗HER2抗体上，从而形成高度均一的抗体-连接子复合物。这种高度均一的结构有助于减少ADC的异质性，从而降低非靶向细胞毒性。其三则是通过机制互补与协同、克服肿瘤异质性、优化DAR与稳定性来发挥协同增效作用。针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。比如宜联生物的双载荷ADC，载荷为拓扑异构酶抑制剂（YL0014/C24）、微管抑制剂（如艾日布林类或 VC-MMAE/MMAF）。前者通过抑制DNA复制导致细胞凋亡， 后者通过破坏微管结构干扰细胞分裂， 两者的协同作用可覆盖不同细胞周期阶段的肿瘤细胞，减少耐药性。另外，拓扑异构酶抑制剂YL0014（C24）的DAR值为 8，而微管抑制剂的DAR值则在1-3之间，通过调节载荷比例可以平衡效力和毒性。鉴于双载荷ADC的多种优势，尽管目前尚无任何一款新药进入临床，但该赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场“抢位赛”。据统计，Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio已经披露了相关管线布局。在国内，布局双载荷ADC的玩家也在日益增多。包括成都康弘、启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞、信达生物等在内的药企，纷纷进行了相关布局。双载荷ADC赛道，肉眼可见的热闹了起来。/ 03 /期待破局者出现当然，热闹背后，双载荷ADC也存在着无法掩饰的隐忧。创新药研发不是简单的算术题，背后涉及到复杂而精巧的作用机制，大力出奇迹的戏码在创新药研发赛道并不总是成立。尤其是在ADC领域，载荷的创新本就是一件研发风险极高的事。这也是为什么，过去抗体与连接子研发相对积极，但载荷的研发却趋于保守，大多数选择的是机制已经较为成熟的微管抑制剂和DNA抑制剂。而双载荷ADC的概念问世，更像是一种折中选择，既避开了创新分子的成药性验证困难，可以在已验证毒性分子与免疫分子间做事，也能有效满足现阶段临床迫切的需求。不过，尽管方向是明确的，双载荷ADC的研发仍有着许多阻碍。首当其冲的就是疗效与安全的平衡问题。目前的体内生物学数据仍然很缺少，双载荷ADC需要同时携带两种不同机制的细胞毒性药物，导致体内代谢路径复杂化，两种载荷的释放动力学、协同效应及毒性叠加风险难以预测。这种复杂的药理作用及较高的DAR可能导致不良反应和协同毒性风险。同时双载荷ADC对抗体进行的复杂修饰存在改变抗体特性的风险，可能影响其稳定性、免疫原性、脱靶效应等潜在问题。因此，需要对抗体、连接子及有效载荷进行协同优化，以实现疗效与安全性的动态平衡。再比如生产工艺的复杂性。同一抗体上偶联两种不同载荷，这对于偶联位点、比例控制及产物均一性要求极高。还有技术兼容性，部分偶联技术（如工程化半胱氨酸、非天然氨基酸）需要对抗体进行基因改造或引入外源性元件（如正交氨酰-tRNA合成酶），可能导致抗体结构不稳定或免疫原性增加。而在分步偶联过程中， 若两种药物的连接化学不正交，可能导致副反应或杂质的产生。单一位点偶联策略面临的主要技术瓶颈源于双负载分子的空间邻近效应所引发的疏水性增强及空间位阻问题，同时多步纯化工艺带来的生产质控挑战也不容忽视。双位点偶联策略由于涉及多步连续修饰过程，其在生产工艺层面面临更大的复杂性挑战。可以预想，双载荷ADC的这场竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满诸多不确定性。尤其是，其在早期发展阶段便迎来了迅速爆发的高光阶段。在这种爆发过后，经历一些挫折也很正常。总归来说，双载荷ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

抗体偶联药物（ADC）是继化疗、靶向治疗、免疫治疗之后肿瘤药物开发的另一个快速发展的领域，兼具靶向治疗和化疗的优势，已经在血液系统肿瘤和包括乳腺癌等多种实体瘤中取得了突破性的进展。 近年来，随着贝伐珠单抗、PARP抑制剂等在卵巢癌中的获批，一定程度上延缓了疾病复发，但最终几乎所有患者都会转变为铂耐药卵巢癌（PROC）。而目前PROC的治疗方式非常有限，有效率极低，仍存在巨大的未满足需求，亟需突破性的治疗方式。 ADC药物的出现打破了这一僵局，随着索米妥昔单抗（MIRV）、替索单抗（TV）、德曲妥珠单抗（T-DXd）在妇科肿瘤的获批，越来越多的ADC药物开始在妇科肿瘤，尤其在铂耐药卵巢癌中进行探索，包括不同靶点和适应症的拓展。 近期，在《International journal of biological macromolecules》上发表了一篇综述：A mini-overview of antibody-drug conjugates in platinum-resistant ovarian cancer: A preclinical and clinical perspective. 2023 IF=7.7。文章详细阐述了ADC药物在铂耐药卵巢癌中的治疗进展。 一、ADC药物的关键组成要素 ADC药物主要由靶向肿瘤细胞表面特异性抗原的单克隆抗体、连接子、高活性的细胞毒素三部分偶联组成，凭借其独特的抗肿瘤机制能够对肿瘤细胞实现精准杀伤，并且各个组分都发挥不同的重要作用。 首先理想的治疗靶点是在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织中几乎不表达，从而确保异质性，减少脱靶效应并呈现更广泛的治疗窗口而减少毒性。目前ADC药物在PROC中的靶点主要包括FRα、TROP2、HER2、NaPi2b及MSLN等。 抗体是ADC药物的重要组分之一，能够与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，相当于ADC药物的“导航”系统。抗体对于确定ADC的特异性，亲和力，免疫原性和分子量至关重要，会影响药物输送效率，体内分布，药代动力学/药效学（PK/PD）特征和治疗窗口。目前新一代ADC使用人源化抗体能够降低免疫原性。另一个关键参数是药物抗体比（DAR），一般DAR越高效力和毒性反应越强，但一些DAR较高的ADC药物由于具有较高的血浆清除率而与DAR较低的ADC药物具有同等效力。 连接子是负责连接抗体与细胞毒性药物的关键组分，决定了ADC的稳定性、药代动力学特征和治疗窗。为了确保细胞毒性药物的有效释放，连接子需要在血液循环中保持稳定，并在内化后释放出细胞毒性药物。一般分为可裂解和不可裂解两大类，目前可裂解连接子为主流选择，在肿瘤微环境中选择性释放有效载荷，能够实现更精准的药物释放。其作用机制主要包括在酸性、还原条件或丰富的蛋白水解酶条件下发挥作用，例如还原型二硫键连接子（索米妥昔单抗）、PH敏感的腙键连接子（吉妥珠单抗）、酶响应的肽类连接子（恩诺单抗、德曲妥珠单抗）。不可裂解连接子通常具有较高的循环稳定性，但释放细胞毒性药物的效率较低，可能会影响抗肿瘤活性。 细胞毒性药物是ADC药物发挥肿瘤杀伤作用的重要组分。当前细胞毒性药物相较传统化疗药物毒性更强，主要包括微管蛋白抑制剂（影响微管聚合和组装进而阻滞细胞周期，例如MMAE、MMAF、DM4）和拓扑异构酶抑制剂（干扰DNA合成和复制，例如DXd）。其中一些有效载荷，例如DM4和DXd，能够穿透细胞膜的脂质双分子层杀伤临近肿瘤细胞进而发挥“旁观者效应”，这种作用有利于克服肿瘤的异质性。 二、靶向FRɑ的ADC药物索米妥昔单抗率先破局 FRα在多种实体瘤中广泛高表达，包括三阴性乳腺癌、卵巢癌，宫颈癌，子宫内膜癌和非小细胞肺癌等，但在正常组织中表达有限，因此成为理想的治疗靶点。 据报道，FRα在超过80％的上皮性卵巢癌中过表达，并且与化疗的预后不良有关。免疫组织化学（IHC）是FRα检测的金标准，而VENTANA FOLR-1 RxDx试剂盒是经FDA批准用于确定FRα阳性的患者人群。根据PS2+评分，FRα阳性（高表达）、中表达和低表达分别定义为≥75%、50%-75%和25%-50%的存活肿瘤细胞染色强度≥2+。 据相关数据报道，在高级别浆液性卵巢癌中，约32%-36%的患者为FRα高表达。 在21例PROC患者中进行的I期临床研究结果显示，新鲜活检组织样本及其相应的存档样本之间的FRα表达具有71％的一致性，而临床实际过程中在卵巢癌的不同疾病阶段FRα表达是否会发生变化仍有待大型研究进一步验证。 索米妥昔单抗是全球首个且唯一获批靶向FRα的ADC。主要由人源化抗FRα单克隆抗体、可裂解的连接子和微管蛋白抑制剂分子DM4三部分组成。 2022年11月，基于II期单臂SORAYA研究结果，索米妥昔单抗获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过1-3线系统治疗的FRα阳性的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。 全球多中心、确证性、III期MIRASOL研究结果显示，索米妥昔单抗相较化疗能够显著改善FRα阳性PROC患者的长期生存，降低35%的疾病进展风险（mPFS: 5.62 vs 3.98 月, HR=0.65, P＜0.0001 )和33%的全因死亡风险（mOS: 16.46 vs 12.75 月, HR=0.67, P=0.0046），并且极大提升患者的客观缓解率（ORR: 42.3% vs 15.9%）和CA125缓解率（58% vs 30.3%）。3级及以上不良事件发生率、严重不良事件（SAE）发生率和停药率均更低（41.7% vs 54.1%，23.9% vs 32.9%，9.2% vs15.9%），血液学优势明显。仅14%的患者出现3级眼部AE，随访中几乎所有的眼部AE均可缓解至0或1级，无永久性眼部后遗症。 根据MIRASOL研究的优异数据，FDA已完全批准索米妥昔单抗用于治疗FRα阳性PROC患者。 IMGN853-301研究是首个索米妥昔单抗在中国人群中的III期研究。在FRɑ阳性的PROC患者中，BIRC确认的ORR为35.3%（95%CI:19.75%-53.51%），BIRC评估的PFS达5.5个月，且未出现新的安全性信号，初步证实索米妥昔单抗在中国FRɑ阳性的PROC人群中具有较好的疗效和安全性，与国际III期研究保持一致。基于此数据，2024年11月索米妥昔单抗被国家药监局附条件批准用于FRɑ阳性PROC患者的治疗。 索米妥昔单抗不仅在PROC获得了疗效和安全性的双重优势，在PSOC中也取得了初步临床获益。在一项单臂、全球多中心的II期PICCOLO研究中，79例≥3线的FRɑ高表达PSOC患者接受MIRV单药治疗。研究结果显示，研究者评估的ORR达51.9%，中位DOR为8.25个月，中位PFS达6.93个月。无论既往治疗情况各亚组均取得ORR获益，尤其既往经PARPi治疗进展的患者仍能获得45.8%的ORR。并且整体安全性可控，以低级别AE为主。 由于抗血管生成药物可能会通过克服肿瘤内皮屏障和改善肿瘤细胞暴露进而增强ADC药物的活性。因此，索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗有望在卵巢癌中显示出巨大治疗潜力。在一项多队列、II期的FORWARDII研究中，94例PROC患者接受MIRV联合贝伐治疗，ORR达44%，中位PFS达8.2个月。亚组分析表明，不同FRα表达水平的患者均可获益，高中低表达患者的ORR分别为48%、41%、36%，中位PFS分别为9.7、 6.9和8.6个月。 因此，联合治疗有望突破FRα表达水平限制，即使在FRα中低表达亚组，仍可观察到联合治疗的抗肿瘤活性。另外，在31例MIRV联合贝伐治疗PSOC的人群中，ORR达48%，mPFS达9.6个月，仍然显示出良好获益。 根据FORWARDII研究MIRV联合贝伐的结果，目前已于2024年12月正式启动了全球III期GLORIOSA研究，进一步评估MIRV联合贝伐对比贝伐二线维持治疗铂敏感复发人群的疗效和安全性，有望进一步拓展前线治疗。 三、多种ADC药物在PROC中持续探索前行 随着ADC技术逐渐成熟，当前多种ADC药物也正在进行临床前或临床研究的探索。目前已经有多项初步研究数据公布，具体汇总如下表所示： 当前主要ADC药物在PROC中的治疗进展 四、ADC药物的安全性优化策略 虽然ADC药物能够实现精准打击作用，极大降低了传统化疗的不良反应。然而在使用过程中仍存在脱靶毒性、靶标毒性和难以预知的不良反应，并且与细胞毒性药物的种类密切相关。例如，以MMAE作为有效载荷的ADC会发生周围神经病变和血液毒性，包括贫血和中性粒细胞减少，以MMAF或DM4作为有效载荷的ADC会发生眼毒性。因此不良事件的管理对于临床疗效的优化至关重要，需要进一步改进ADC设计进而降低毒性反应。 一些ADC药物会发生眼部不良反应，例如索米妥昔单抗（MIRV）、替索单抗（TV）、Enfortumab vedotin（EV）等。尽管MIRV影响角膜上皮细胞的确切机制尚不清楚，但鉴于眼部缺乏FRɑ受体，因此目前认为是由于角膜上皮的脱靶效应导致。相反，由于组织因子（TF）在角膜上皮细胞广泛表达，因此TV可引起靶向眼部效应。一项纳入682例接受MIRV治疗的患者的安全性汇总数据显示，59%的患者发生眼部不良事件，主要以视物模糊（43%）、角膜病变（29%）、干眼症（27%）为主，其中82%为1-2级，未出现不可逆的眼部不良事件。 为了预防和减少眼部不良事件的发生，建议患者每日使用润滑滴眼液，并根据需要使用皮质类固醇滴眼液。在开始MIRV治疗前应进行眼科检查，并在整个治疗过程进行密切监测和管理，同时根据不良事件的级别及时进行剂量调整。眼科医生应遵循眼部不良事件管理指南进行对症治疗。此外，需要加强眼科医生和妇瘤科医生的多学科合作，有利于最大限度发挥MIRV的临床疗效。 五、ADC药物的未来展望与挑战 目前ADC药物已经初显疗效，但ORR大多不超过40%，因此提高缓解率是ADC药物发展的一个重要目标。既往研究结果显示，ADC联合贝伐或免疫治疗已经取得了初步获益。此外，ADC联合PARP抑制剂也在卵巢癌中显示出潜在的协同作用。目前多项ADC联合治疗研究正在进行中，未来有望进一步改变卵巢癌的治疗前景。目前III期研究结果显示MIRV对于FRɑ高表达的患者更有效，但在中低表达的患者中也观察到了临床获益。因此，筛选最佳获益患者人群至关重要，需要根据不同表达状态优化患者分层来进一步实现个体化治疗。 尽管ADC药物已经取得了令人鼓舞的进展，但仍存在一些重大挑战，特别是在毒性管理方面。目前ADC药物观察到的常见不良反应主要包括血液学毒性、周围神经病变、眼毒性和胃肠道毒性等。通常需要减少剂量或中断治疗，可能会影响整体治疗效果及患者的生活质量。通过给予一定预防措施或确定风险相关的生物标志物将有利于更个性化的治疗方案，确保患者接受最有效的治疗，同时最大限度降低不良反应。此外，优化给药方案和进行联合治疗可能有助于降低毒性的严重程度，同时提高整体治疗获益。 由于ADC的抗肿瘤活性是基于抗体的靶向作用和有效载荷的细胞毒性作用，因此如何克服ADC耐药至关重要。耐药的主要机制包括抗体介导的耐药和有效载荷相关的耐药。在一项乳腺癌的研究中观察到由于靶标表达降低和结合减少而导致的ADC获得性耐药，并且在原发性耐药中也注意到靶点表达的缺失。此外，受损的内吞作用和ADC在循环系统中输送的方式也会导致抗体介导的耐药性。虽然ADC携带的有效载荷效力较强，但一些肿瘤细胞可以通过上调药物外排泵和干扰药物沉积而产生耐药性。在不同的T-DM1耐药细胞系中，已经证实了多药耐药相关蛋白1（MRP1，由ABCC1编码）、MRP2（ABCC2）和MDR1等药物外排蛋白的过度表达，并且通过分别同时使用MRP1、MRP2和MDR1的抑制剂可以恢复其敏感性。 迄今为止，MIRV和DS-8201已被FDA批准用于治疗卵巢癌，其他多项研究也在探索中。然而，在毒性管理、克服耐药性和优化患者选择方面仍然存在挑战。为了克服临床使用的限制，ADC的结构优化必不可少。同时，更多靶点的ADC药物仍在探索中，能够为现有ADC治疗耐药的患者提供更多潜在选择。此外，多项联合治疗的研究正在进一步探索疗效和安全性。这些发展将有助于改进卵巢癌的临床治疗策略，为卵巢癌患者带来更多获益和希望。 参考文献： 1.YuXi Zhao, et al. A mini-overview of antibody-drug conjugates in platinum-resistant ovarian cancer: A preclinical and clinical perspective. Int J Biol Macromol. 2025 Feb 6; 304(Pt 2):140767. 2.D. Wang, et al. 2024 ESMO 715MO. 3.G.E.Konecny, et al. 2024 ESMO 721MO. 4.Ronnie Shapira-Frommer, et al. 2024 ESMO 754P. 5.Lainie P. Martin, et al. 2024 ESMO e-poster 749. 6.Ning Li, et al. 2024 ESMO 787P. 7.Ana Oaknin, et al. 2023 ESMO Abstract 5508. 8.Clin Cancer Res. 2021 Jul 15; 27(14):3905-3915. 9.Haiyan Jia, et al. 2024 ASCO Abstract 5550. 10.Meric-Bernstam F, et al. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58. 11.Yutao Liu, et al. 2024 ASCO Abstract 5551. 12.Moore KN, et al. Ann Oncol. 2023; 34 (Suppl, 2): Abstr 745MO. 13.Debra L, et al. 2024 SGO LBA.

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Whatever the mind can conceive and believe, it can achieve.—Napoleon Hill FDA新药速递 【25年1月】看点 FDA于2025年1月批准3款新药，分别为治疗激素受体（HR）阳性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌ADC药物Datroway；用作急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的Grafapex。；以及治疗成人中度至重度急性疼痛的Na1.8通道抑制剂Journavx。 01 Trop2抗体药物偶联物——Datroway开创HR+/HER2-乳腺癌治疗新篇章。 02 烷化剂Grafapex为AML和MDS患者带来干细胞移植的“升级版”效果！ 03 急性疼痛的治疗迎来新曙光！Na1.8通道抑制剂Journavx打破阿片类止痛药的成瘾性。 细说FDA新药【25年1月】 （ChenFJMU） Datroway，01 Datroway（Datopotamab deruxtecan-dlnk，德达博妥单抗ADC），由阿斯利康公司与第一三共株式会社共同研发，于2025年1月17日获FDA批准上市，用于治疗既往已接受过基于内分泌治疗和针对不可切除或转移性疾病的化疗的不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌。Datroway属于抗体药物偶联物（ADC）,目前，FDA已批准两种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，另一种是2020年4月20日获批的用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的Trodelvy。 FDA批准上市的两款Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【结构与剂型处方】 Datopotamab deruxtecan-dlnk 是一种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂抗体偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2的IgG1单克隆抗体（mAb）通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）共价连接。该抗体是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）中生产的，拓扑异构酶抑制剂和连接子则是通过化学合成生产的。大约每个抗体分子上连接有4个Deruxtecan分子。结构式如下： Datroway注射液是一种无菌、白色至黄白色、不含防腐剂的冻干粉。每小瓶冻干粉含有100 mg的Datopotamab deruxtecan-dlnk、3.88 mg的L-组氨酸、5.25 mg的L-组氨酸盐酸盐一水合物、1.50 mg的聚山梨醇酯80和450 mg的蔗糖。用5 mL注射用无菌水配制成药物浓度为20 mg/mL，pH值为6.0的注射液，静脉输注给药。 【作用机制】 TROP-2是一种在HR阳性、HER2阴性乳腺癌过表达的糖蛋白。TROP-2 IgG1是一种人源化抗TROP-2的单克隆抗体，它能够特异性地识别并结合到TROP-2蛋白上，引导抗体药物偶联物（ADC）直接作用于肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。 Datroway作为一种抗体药物偶联物（ADC），它通过将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂负载物（DXd）通过四肽的可裂解连接子相连，使得Datroway能够精准靶向癌细胞，在经历内化进入细胞和被溶酶体酶切割连接子，释放出的DXd抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。 Datopotamab deruxtecan-dlnk作用机制图 （Satoru Yasuda, et al. Mol Cancer Ther. 2021,20 (12): 2329–2340.）  【药效学及药代动力学】 药效学：Datopotamab deruxtecan-dlnk 药效动力学反应的时间过程尚不清楚。 暴露-效应关系：在乳腺癌中，Datopotamab deruxtecan-dlnk 暴露-效应关系尚未完全确定。全身系统暴露量增加与严重不良反应、剂量中断、剂量减少、口腔炎/口腔黏膜炎、眼部不良反应以及3级及以上不良反应的发生率增加有关。 心脏电生理：当Datopotamab deruxtecan-dlnk剂量高达10 mg/kg（推荐剂量的1.7倍）时，未观察到QTc间隔平均增加>20 ms。 药代动力学： 分布：Datopotamab deruxtecan-dlnk 平均稳态分布容积3.5(23%)L。DXd血浆蛋白结合率约为98%，体外血液与血浆浓度比为 0.6。 消除：Datopotamab deruxtecan-dlnk半衰期为4.8 d(1.0, 8.2)，清除率估计为 0.6 (31.5%) L/d。释放的DXd半衰期约为5.5 d(3.2, 8.8)。 代谢：Datopotamab deruxtecan-dlnk在溶酶体酶的作用下发生细胞内裂解，释放DXd。人源化Trop-2 IgG1单克隆抗体预计将以与内源性IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。在体外，DXd 主要由CYP3A4代谢。 特殊人群用药： Datopotamab deruxtecan-dlnk和DXd的平均分布容积和清除率随体重的增加而增加（36 kg～156 kg）。 1、轻度肝功能不全或轻度至中度肾功能不全患者：未观察到Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd的药代动力学有临床显著差异。 2、中度肝功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk药代动力学与肝功能正常患者相当，稳态平均DXd AUC比肝功能正常患者高2.4 倍。 3、严重肝功能不全或严重肾功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、临床研究和模型指导方法：当与伊曲康唑（强CYP3A抑制剂）或利托那韦（双重OATP1B和CYP3A抑制剂）同时使用时，预计DXd 药代动力学没有临床显著差异。 2、体外研究：对于CYP450 酶，DXd不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或 CYP3A，也不会诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。DXd不被UGT酶进行显著代谢。DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1 和 BCRP 的底物。DXd不会抑制 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运蛋白。 【非临床毒理学】 Datopotamab deruxtecan-dlnk的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在体内大鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺染色体畸变试验中均具有致染色体断裂作用，但在体外细菌回复突变试验中不具有致突变作用。尚未进行致癌性研究及专门的生殖毒性研究。 【临床研究】 在一项多中心、开放标记、随机，包含732名不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的试验中，将365名分配治疗组，367名分配化疗组，评估每21天周期静脉注射一次Datroway 6 mg/kg和研究者选择的艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨的单药化疗，对不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成年患者的疗效和安全性。主要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果显示，治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（范围：5.7~7.4），而单药化疗组的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（范围：4.2~5.5）。风险比为0.63（95% CI：0.52, 0.76），表明Datroway组的风险较低。p值小于0.0001，表明两组之间的差异具有高度统计学意义。化疗组的中位生存期（OS）为18.3个月（95% CI：17.3, 20.5），与Datroway组的18.6个月（95% CI：17.3, 20.1）相似。风险比为1.01（95% CI：0.83, 1.22），表明两组之间的差异不显著。因此，与化疗组相比，随机接受Datroway治疗的患者的PFS有统计学显著改善。 【用药指南】 Grafapex，02 Grafapex (Treosulfan，曲奥凡舒)，由美国制药公司Medexus Pharmaceuticals研发，于2025年1月21日获FDA首次批准。Grafapex作为烷化剂，与氟达拉滨联合使用，作为1岁及以上急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）成人和儿童患者，在接受异基因造血干细胞移植前的准备方案。 常见的FDA批准的烷化剂 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【黑框警告】 Grafapex会导致严重且长期的骨髓抑制。需要进行造血干细胞移植，以防止长期骨髓抑制可能致命的并发症。监测血液学实验室参数。 【结构与剂型处方】 Grafapex（Treosulfan）是一种装在玻璃小瓶中的白色、无菌、冻干粉末，每瓶含1 g或5 g Treosulfan，用于静脉注射。注射用Grafapex含有一种烷化剂 Treosulfan。Treosulfan 的化学名称为L-苏糖醇-1,4-二甲磺酸盐。Treosulfan 不吸湿，在 25ᴼC 时可溶于水（7% m/v），分子式为 C6H14O8S2，分子量为 278.3 g/mole，化学结构如下： 【作用机制】 Grafapex（Treosulfan）是一种具有细胞毒性活性的双功能烷化剂的前药，它在体内自发转化为单环氧化物中间体和L-二环氧丁烷。这些环氧化物的高反应活性使其能够与鸟嘌呤的N7位点发生亲核攻击，形成烷化产物，诱导DNA链内交联或链间交联，阻碍DNA的正常复制和转录，干扰癌细胞和造血前体细胞的正常功能。由于DNA损伤无法修复，细胞会启动凋亡程序，从而导致细胞死亡。 【药效学及药代动力学】 药效学：Treosulfan的暴露量增加与感染相关死亡率的增加有关，药效学反应的时间过程尚不清楚。 药代动力学：Treosulfan是一种前体药物，其平均值±标准差（SD）下的曲线下面积（AUC）为1200±211 hr mcg/mL。没有剂量累积。 分布：Treosulfan平均分布容积约为41 L（CV% : 19%），且不与血浆白蛋白结合。 消除：Treosulfan平均（±标准差）终末半衰期为1.7±0.4 h。 代谢：药理学上无活性的Treosulfan在生理条件下自发转化为活性单环氧中间体（2S,3S）-1,2-环氧丁烷-3,4-二醇-4-甲磺酸盐），最终转化为活性L-二环氧丁烷（2S,3S）-1,2：3,4-二环氧丁烷。 排泄：约有42%的Treosulfan剂量在24 h内以原形随尿液排出，其中89%的原形部分在给药后的前8 h内排出。 特殊人群用药： 1、轻度肾功能或肝功能不全对Treosulfan药代动力学无临床显著差异。中度或重度肾功能、肝功能不全对Treosulfan药代动力学的影响尚不清楚。 2、儿童患者：与成年人相比，体表面积<0.7 m2和体表面积为0.7至< 1.1 m2的儿科患者中，Treosulfan暴露量分别高出11% 和5%，中位终末半衰期没有显著的临床差异，活性单环氧中间体的中位终末半衰期为 1.6 h。 药物相互作用： 1、体外研究：对于CYP酶，Treosulfan是CYP2D6 底物，其单环氧化物中间体是CYP2C8 底物。Treosulfan 抑制 CYP2C19 和 CYP3A4（使用咪达唑仑作为底物）,但不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 或 CYP3A4（使用睾酮作为底物）。 2、转运系统：Treosulfan不抑制 BCRP、BSEP、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1 或 OCT2。 【非临床毒理学】 Treosulfan有致突变性、有一定的生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 一项随机、活性对照试验（MC-FludT.14/L试验II；NCT00822393）评估了Grafapex的疗效，将其与白消安联合氟达拉滨作为异基因移植的预处理方案进行比较。共有570名患者被随机分配到GRAFAPEX组（n = 280）或白消安组（n = 290）。 疗效的确定是基于总生存期（OS），定义为从随机分配到因任何原因死亡的时间。在随机人群中，与白消安相比，按供体类型和风险组分层的总生存期的风险比（HR）为0.67（95% CI：0.51，0.90），表明接受Grafapex治疗的患者总生存期更长。在急性髓细胞白血病（AML）患者中为0.73（95% CI：0.51，1.06）；在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中为0.64（95% CI：0.40，1.02）。因此，Grafapex在总生存期（OS）方面，作为AML或MDS患者的异基因造血干细胞移植预处理方案，其疗效优于白消安。 【用药指南】 Journavx，03 Journavx（Suzetrigine，苏泽曲林），由美国福泰制药公司研发，于2025年1月30日获FDA批准。Journavx作为一种新型非阿片类止痛药，通过选择性抑制外周神经中的NaV1.8钠通道，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，可以在发挥镇痛作用的同时，避免阿片类药物治疗的成瘾风险。 【结构与剂型处方】 Journavx是一种蓝色薄膜包衣的口服片剂，每片含有50 mg名为Suzetrigine的钠通道阻滞剂，以及以下非活性成分：羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂的薄膜包衣含有FD&C蓝色2号铝色淀、聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。 Suzetrigine是一种白色到灰白色的固体，几乎不溶于水。其化学名称为4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-酰胺]吡啶-2-羧酰胺，分子量为473.39 g/mol，分子式为C21H20F5N3O4，结构： 【作用机制】 人类钠离子通道有9种，分别为NaV1.1至1.9。其中NaV1.8主要表达在外周神经系统的痛觉神经元（伤害感受神经元）上，当组织受到损伤或炎症刺激时，NaV1.8通道的激活会导致钠离子内流，引发动作电位，从而将疼痛信号传递到中枢神经系统。Journavx（Suzetrigine）对NaV1.8通道具有高度选择性，通过与NaV1.8的第二个电压感应域（VSD2）结合，稳定通道的关闭状态，阻止钠离子的流入。这种阻断作用抑制了痛觉神经元的动作电位生成和传导，减少疼痛信号向脊髓和大脑的传递。Journavx的活性代谢物M6-SUZ也对NaV1.8通道具有一定的抑制效力。 Nav1.8抑制剂的作用机制图 【药效学及药代动力学】 药效学： 心脏电生理：在最大推荐Journavx剂量的2倍剂量下，未观察到临床上显著的QTc延长。 药代动力学： 吸收：Journavx达到最大浓度（Cmax）的中位时间为3 h（范围在1.50~5.03 h），其主要活性代谢物M6-SUZ的中位达峰时间为10 h（范围在4.0~48.1 h之间）。 分布：Journavx平均（CV%）表观分布容积为495 L（25.0%），蛋白结合率为99%。M6-SUZ的蛋白结合率为96%。 消除：Journavx的平均（CV%）有效半衰期为23.6 h（36.2%）, 稳态均值（CV%）表观口服清除率为13.9 L/h（37.5%）。M6-SUZ的平均（CV%）有效半衰期为33.0 h (34.9%) 代谢：Journavx与M6-SUZ主要被CYP3A酶代谢。 排泄： Journavx的49.9%剂量（9.1%为Suzetrigine ，其余为代谢物）从粪便排出，44.0%剂量（主要为代谢物）从尿液中排出。 特殊人群用药： 1、肾功能轻度至中度损害的患者中，未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异。对于eGFR < 15 mL/min的肾功能损害对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 2、肝功能损害患者： ①轻度：未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异； ②中度：Suzetrigine的稳态AUC0-12 h增加1.5倍（90% CI: 1.1-2.1），Cmax增加1.3倍（90% CI: 1.0-1.7），M6-SUZ的AUC0-12 h和Cmax均增加1.2倍（AUC 90% CI: 0.83-1.6; Cmax 90% CI: 0.84-1.6)）； ③重度：Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、CYP3A抑制剂的影响： 强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）：与Journavx联用时，显著增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC，而M6-SUZ的Cmax有所降低。 中效CYP3A抑制剂（如氟康唑）：预计会增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax，但影响较小。 2、CYP3A诱导剂的影响： 强效CYP3A诱导剂（如利福平）：显著降低Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax。 中效CYP3A诱导剂（如依非韦伦）：预计会降低Suzetrigine的AUC和Cmax， M6-SUZ的AUC降低及Cmax增加。 3、敏感的CYP3A底物（如咪达唑仑）： Journavx使咪达唑仑的AUC和Cmax显著降低。 4、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）：与Journavx同时使用时，未观察到对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著影响。 5、其他药物（如地高辛、炔雌醇、左炔诺孕酮）：与Journavx联用时，未观察到显著的药代动力学差异。 6、体外研究：CYP450酶：Suzetrigine抑制某些CYP酶，但预计不会导致显著的药物相互作用。M6-SUZ不抑制主要CYP酶。Suzetrigine不抑制UGT1A1。Suzetrigine和M6-SUZ不是主要转运蛋白的底物，且它们对这些转运蛋白的抑制作用预计不会导致显著的药物相互作用。 【非临床毒理学】 Suzetrigine无致突变性及生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 Journavx治疗成人中度至重度急性疼痛的疗效已在两项随机、双盲、安慰剂和活性对照急性疼痛试验中得到证实，其中一项试验在全腹部成形术后进行（试验1），另一项试验在拇趾囊肿切除术后进行（试验2）。 试验1分为三组：Journavx组、安慰剂组和HB/APAP组（氢可酮/对乙酰氨基酚）。通过Journavx组与安慰剂组以及HB/APAP组相比0至48小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID48）来评估疗效。LS平均值越大，表明SPID48测量的功效越好。Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为48.4（95% CI: 33.6, 63.1），表明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值<0.0001）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为6.6（95% CI: -5.4, 18.7），表明两组之间的差异不具有统计学意义。Journavx在减轻全腹成形术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值<0.0001），但与HB/APAP相比，差异不显著。 在一项探索性分析中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24），在Journavx组为48.0，在安慰剂组为24.2。图1描绘了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 试验2中，Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为29.3（95% CI: 14.0, 44.6），说明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值=0.0002）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为-20.2（95% CI: -32.7, -7.7），表明HB/APAP组的疼痛强度差异显著高于Journavx组。因此，Journavx在减轻拇外翻术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值=0.0002），但与HB/APAP相比，效果较差。 在一项探索性分析中，Journavx组中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24）为30.6，在安慰剂组中为19.8。图2描述了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 【用药指南】 编辑：周纯情 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）