CREBBP

2025年1月3日，北京大学、昌平国家实验室邓宏魁课题组与北京大学关景洋课题组合作在国际学术期刊Nature Chemical Biology上发表了题为“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。该研究发现了化学重编程体系的关键表观遗传障碍，进一步升级了快速化学重编程体系，实现最短10天即可将人成体细胞诱导为多能干细胞。 图1. 本研究相关论文首页截图 多能干细胞具有无限自我更新和分化为生物体所有功能细胞类型的能力，是再生医学领域最关键的“种子细胞”。如何在体外诱导获得人多能干细胞一直是生命科学领域的重要问题。化学重编程技术利用化学小分子组合有效调控细胞命运，可以逆转已分化的体细胞为多能干细胞，为人多能干细胞的制备提供了全新的策略。 相较于传统过表达转录因子的重编程策略，化学重编程技术具有突出的优势。化学小分子可以通过直接靶向信号通路和表观遗传因子，以更简单、灵活、可控的方式调控细胞命运，同时还可有效规避传统转基因策略潜在的安全风险。此外，化学小分子还具有易于大规模合成和标准化生产等优点。化学重编程技术为进一步实现再生医学个性化临床应用提供更多可能性。 邓宏魁团队多年来一直致力于化学重编程调控细胞命运的研究。2013年，该团队首次报道仅使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（Chemically induced pluripotent stem cells, CiPS细胞），开创了一条全新的体细胞重编程路径（Science, 2013；Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018）。2022年，该团队首次建立了利用化学小分子诱导人体细胞重编程为多能干细胞（人CiPS细胞）的技术体系，为人类多能干细胞的制备提供了全新途径（Nature, 2022）。在此基础上，2023年对化学重编程技术进行了首次升级，在诱导效率和诱导时间方面进行了优化，同时建立了满足临床应用需求的人体细胞化学重编程体系（Cell Stem Cell，2023）。近期，该团队报道了利用人CiPS细胞制备的胰岛细胞移植治疗I型糖尿病的临床研究，患者在移植后初步实现了I型糖尿病的功能性治愈(Cell, 2024; Nature Medicine, 2022; Nature Metabolism, 2023)。这一系列研究成果表明了化学重编程技术在再生医学领域治疗重大疾病方面的重要应用价值。 图2. 化学诱导人多能干细胞的应用前景 尽管人体细胞化学重编程技术已经展现了在再生医学应用中的巨大潜力，现有的方法在不同个体来源的人体细胞诱导获得CiPS细胞效率上仍存在较明显的差异，部分个体来源细胞的重编程效率较低，且实现高效诱导的时间相对也还较长。建立更快速、普适性更高的化学重编程方法将极大促进人CiPS细胞在再生医学领域的应用。 在本研究中，邓宏魁团队通过对不同个体来源的体细胞进行对比分析，发现组蛋白修饰相关酶KAT3A/B和KAT6A在难诱导的细胞系中富集表达，对维持细胞身份至关重要。通过对这些靶点的进一步调控，成功建立了新的快速人体细胞化学重编程体系，有效解决了人CiPS细胞在诱导时长和普适性方面的不足。快速化学重编程体系将高效诱导人CiPS细胞所需时间从30天缩短至16天以内，最短仅需10天即可完成诱导。 该方法在不同遗传背景、不同年龄的15名个体来源的体细胞上进行了测试，均实现了CiPS细胞的高效诱导，诱导效率最高可达38%。对于此前重编程效率低的供者细胞，利用该快速化学重编程体系可以将16天内的重编程效率提高20倍以上，成功将原先较难诱导的人体细胞高效诱导为人CiPS细胞，大大提升了化学重编程技术应用于不同个体的普适性。 图3. 建立快速化学重编程体系诱导人CiPS细胞 在此基础上，该团队还深入解析了通过调控KAT3A/B和KAT6A显著增强化学重编程效率的机制。通过基因表达谱和组蛋白修饰谱的系统分析发现，重编程早期抑制KAT3A/B和KAT6A会加速体细胞相关基因的关闭。更重要的是，该处理还会导致下一个阶段需要激活的基因的增强子区域表观修饰处于更加待激活的状态。这种表观修饰的变化促使这些基因在下一个阶段可以迅速激活转录，从而缩短了诱导时间。 通过单细胞RNA测序分析进一步验证了，抑制KAT3A/B和KAT6A可以更快速地打破体细胞基因程序，并抑制了原先体系异常激活的基因，这些变化也促进了下一个阶段关键基因快速激活。总之，快速化学重编程在表观上促进了关键基因的启动，并抑制了异常激活基因的表达，这种表观基因组切换的方式令小分子诱导细胞命运转变更直接、普适，并显著加快了化学重编程的速度。 图4. 快速化学重编程体系加速表观遗传修饰的变化 这项研究进一步完善了化学重编程技术制备人多能干细胞的方法，为后续应用于再生医学领域提供了更加快速高效稳定的底层技术体系。这一快速化学重编程体系将极大促进人多能干细胞在再生医学领域的广泛应用，为临床治疗和个性化医疗提供更多可能性。 北京大学王杨璐博士、彭芳琪、杨芷涵、成林博士、曹靖宵为该研究的共同第一作者。邓宏魁教授、关景洋副研究员和成林博士是这一研究成果的共同通讯作者。北京大学李程教授为本研究的生物信息分析提供了重要帮助。本工作获得了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国博士后科学基金等支持。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41589-024-01799-8 原文链接： https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/22/17560.html 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 多能干细胞具有无限自我更新和分化为生物体所有功能细胞类型的能力，是再生医学领域最关键的“种子细胞”。如何在体外诱导获得人多能干细胞一直是生命科学领域的重要问题。 化学重编程技术利用化学小分子组合有效调控细胞命运，可以逆转已分化的体细胞为多能干细胞，为人多能干细胞的制备提供了全新的策略。相较于传统过表达转录因子的重编程策略，化学重编程技术具有突出的优势。化学小分子可以通过直接靶向信号通路和表观遗传因子，以更简单、灵活、可控的方式调控细胞命运，同时还可有效规避传统转基因策略潜在的安全风险。此外，化学小分子还具有易于大规模合成和标准化生产等优点。化学重编程技术为进一步实现再生医学个性化临床应用提供更多可能性。 2025年1月3日，北京大学、昌平实验室、北大-清华生命科学联合中心邓宏魁课题组与北京大学关景洋课题组合作，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为：A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells 的研究论文。 该研究发现了化学重编程体系的关键表观遗传障碍，进一步升级了快速化学重编程体系，实现最短 10 天即可将人成体细胞诱导为多能干细胞。 邓宏魁团队多年来一直致力于化学重编程调控细胞命运的研究。2013 年，该团队首次报道仅使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS细胞），开创了一条全新的体细胞重编程路径（Science, 2013；Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018）。2022 年，该团队首次建立了利用化学小分子诱导人体细胞重编程为多能干细胞（人CiPS细胞）的技术体系，为人类多能干细胞的制备提供了全新途径（Nature, 2022）。在此基础上，2023 年对化学重编程技术进行了首次升级，在诱导效率和诱导时间方面进行了优化，同时建立了满足临床应用需求的人体细胞化学重编程体系（Cell Stem Cell，2023）。 近期，该团队报道了利用人 CiPS 细胞制备的胰岛细胞移植治疗 1 型糖尿病的临床研究，患者在移植后初步实现了 1 型糖尿病的功能性治愈（Cell, 2024; Nature Medicine, 2022; Nature Metabolism, 2023）。这一系列研究成果表明了化学重编程技术在再生医学领域治疗重大疾病方面的重要应用价值。 化学诱导人多能干细胞的应用前景 尽管人体细胞化学重编程技术已经展现了在再生医学应用中的巨大潜力，现有的方法在不同个体来源的人体细胞诱导获得 CiPS 细胞的效率上仍存在较明显的差异，部分个体来源细胞的重编程效率较低，且实现高效诱导的时间相对也还较长。建立更快速、普适性更高的化学重编程方法将极大促进人 CiPS 细胞在再生医学领域的应用。 在这项最新研究中，邓宏魁团队通过对不同个体来源的体细胞进行对比分析，发现组蛋白修饰相关酶 KAT3A/B 和 KAT6A 在难诱导的细胞系中富集表达，对维持细胞身份至关重要。通过对这些靶点的进一步调控，成功建立了新的快速人体细胞化学重编程体系，有效解决了人 CiPS 细胞在诱导时长和普适性方面的不足。 基于上述发现建立的快速化学重编程体系，将高效诱导人 CiPS 细胞所需时间从 30 天缩短至 16 天以内，最短仅需 10 天即可完成诱导。该方法在不同遗传背景、不同年龄的 15 名个体来源的体细胞上进行了测试，均实现了 CiPS 细胞的高效诱导，诱导效率最高可达 38%。对于此前重编程效率低的供者细胞，利用该快速化学重编程体系可以将 16 天内的重编程效率提高 20 倍以上，成功将原先较难诱导的人体细胞高效诱导为人 CiPS 细胞，大大提升了化学重编程技术应用于不同个体的普适性。 建立快速化学重编程体系诱导人CiPS细胞 在此基础上，研究团队还深入解析了通过调控 KAT3A/B 和 KAT6A 显著增强化学重编程效率的机制。通过基因表达谱和组蛋白修饰谱的系统分析发现，重编程早期抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 会加速体细胞相关基因的关闭。更重要的是，该处理还会导致下一个阶段需要激活的基因的增强子区域表观修饰处于更加待激活的状态。这种表观修饰的变化促使这些基因在下一个阶段可以迅速激活转录，从而缩短了诱导时间。通过单细胞RNA测序分析进一步验证了，抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 可以更快速地打破体细胞基因程序，并抑制了原先体系异常激活的基因，这些变化也促进了下一个阶段关键基因快速激活。 快速化学重编程体系加速表观遗传修饰的变化 总的来说，快速化学重编程在表观上促进了关键基因的启动，并抑制了异常激活基因的表达，这种表观基因组切换的方式令小分子诱导细胞命运转变更直接、普适，并显著加快了化学重编程的速度。 这项研究进一步完善了化学重编程技术制备人多能干细胞的方法，为后续应用于再生医学领域提供了更加快速高效稳定的底层技术体系。这一快速化学重编程体系将极大促进人多能干细胞在再生医学领域的广泛应用，为临床治疗和个性化医疗提供更多可能性。 Nature Chemical Biology 期刊还配发了来自中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯研究员的的新闻与观点文章：A speedy cocktail。 文章指出，利用化学小分子技术对体细胞进行重编程获得人诱导多能干细胞（人CiPS细胞）是一种很有前途的再生医学方法。邓宏魁团队的这项研究揭示了一种新的化学“鸡尾酒”，可通过表观基因组重塑加速重编程。 北京大学王杨璐博士、彭芳琪、杨芷涵、成林博士、曹靖宵为该论文的共同第一作者。北大-清华生命科学联合中心邓宏魁教授、关景洋副研究员和成林博士为共同通讯作者。北京大学李程教授为本研究的生物信息分析提供了重要帮助。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41589-024-01799-8 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41589-024-01804-0 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有高度异质性，患者的生存期从数月到数十年不等，因此在确诊CLL后，对患者进行准确且全面的预后评估显得尤为重要。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于CLL预后因素方面的研究成果公布，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授，精选年会中重磅研究并进行精彩点评，旨在为业界同仁提供宝贵的参考与洞见。 01 复杂核型而非孤立TP53突变可预测靶向治疗时代慢性淋巴细胞白血病患者的总生存期 Complex Karyotype, but Not IsolatedTP53 mutation, Predicts Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients in the Era of Targeted Therapy（摘要号：583 ） 背景 尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前仍无法治愈，但自靶向疗法引入以来，其生存率已有所提高。化疗免疫治疗（CIT）时代的预后模型可能不适用于近十年来确诊的患者。本研究旨在评估过去10年间CLL患者的总生存（OS）以及预后因素的影响。 方法 我们对DFCI CLL数据库进行了回顾性分析。OS从CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）确诊开始计算，直至患者因任何原因死亡。采用Kaplan-Meier曲线估算OS率，并使用log-rank检验进行亚组分析。利用Cox比例风险模型评估预后因素对OS的影响。 结果 在数据库中的3528例患者中，本研究纳入了1339例在2013年至2023年间确诊且在治疗前已评估预后标志物的CLL患者。患者的中位确诊年龄为62.7岁（范围：23-92岁），60%为男性，29%为CLL国际预后指数（CLL-IPI）高危或极高危。598例（44.7%）患者接受了CLL治疗，其中77%接受了前线靶向治疗（BTK抑制剂、BCL2抑制剂和/或PI3K抑制剂），包括68例接受CIT的患者。 中位随访时间为58个月，5年OS率为94.3%。死亡的主要原因包括感染（24例患者，其中5例为COVID-19感染）、第二原发癌（23例患者，其中4例为治疗相关性髓系肿瘤）、疾病进展（18例患者）和心血管疾病（9例患者）。 根据CLL-IPI分层的患者显示，低风险、中风险、高风险和极高风险组的5年OS率分别为98.7%、95.2%、90%和87.6%。低风险组与中风险组之间无显著差异（P=0.43），但高风险组和极高风险组患者的死亡率更高（低风险组与高风险组比较、低风险组与极高风险组比较P均<0.001；中风险组与高风险组比较P=0.002；中风险组与极高风险组比较P<0.001）。在接受一线靶向治疗的患者中，CLL-IPI各组的5年OS率分别为96.3%（低风险组）、98.9%（中风险组）、92.2%（高风险组）和87.8%（极高风险组），其中低风险组与极高风险组之间（P=0.01）、中风险组与高风险组（P=0.002）或极高风险组（P<0.001）之间存在显著差异。 对整体数据集进行单变量分析显示，所有CLL-IPI因素均与总生存期（OS）相关，包括年龄>65岁（P<0.001）、Rai分期I-IV期（P=0.03）、β2微球蛋白（B2M）>3.5 mg/dL（P<0.001）、IGHV未突变（P=0.001）以及存在del(17p)和/或TP53突变的TP53异常（P<0.001）。对TP53异常的影响进行分层分析显示，双等位基因TP53异常[即同时存在del(17p)和TP53突变]的预后最差，其次是仅存在del(17p)的患者，而仅存在TP53突变的患者与无TP53异常的患者相比，OS未受影响（5年OS率分别为83%、84.9%、92.5%和95.7%）。此外，复杂核型（CK）（P<0.001）、乳酸脱氢酶（LDH）>250 U/L（P=0.01）和ZAP-70表达（P=0.003）与较差的OS相关。而del(11q)、del(13q)、12号染色体三体、NOTCH1突变和白细胞计数对OS无影响。 在多变量分析中，年龄>65岁（HR：2.47，95%CI：1.57～3.88，P<0.001）、B2M>3.5 mg/dL（HR：2.06，95%CI：1.29～3.28，P=0.002）和TP53异常（HR：2.07，95%CI：1.3～3.32，P=0.002）是OS的重要预测因素。然而，当将CK纳入分析时，TP53异常的预测价值丧失（HR：0.98，95%CI：0.57～1.78，P=0.94）。CK（HR：2.92，95%CI：1.65～5.18，P<0.001）、年龄>65岁（HR：2.42，95%CI：1.42～4.1，P=0.001）和B2M>3.5 mg/dL（HR：2.04，95%CI：1.18～3.52，P=0.011）与OS显著相关。 结论 尽管靶向治疗改善了患者的预后，但CLL-IPI评估的高风险和极高风险患者的OS仍然较差。CK是影响OS的重要因素，而单独的TP53突变则不是。为了提高近三分之一CLL患者的预后，需要开发针对高风险和极高风险CLL的新型治疗策略。 02 IGHV未突变状态、低肿瘤溶解风险疾病和BRAF突变状态是MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉治疗时预测早期MRD应答者的因素：英国NCRI FLAIR研究报告 IGHV Unmutated Status, Low Tumor Lysis Risk Disease and BRAF Mutated Status Are Predictors for Early MRD Responders Treated with MRD Defined Ibrutinib with Venetoclax: Report of the UK NCRI FLAIR Study（摘要号：585） 引言 伊布替尼（I）是一种不可逆的Btk抑制剂，维奈克拉（V）是一种Bcl-2抑制剂，与化疗免疫治疗相比，两者在多项临床试验中均显示出对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗效果的改善。V已被批准用于单独治疗CLL或联合I或CD20抗体治疗。I和V针对CLL中的两个关键病理生理途径，二者联合使用可产生协同作用机制。FLAIR研究报道，与FCR相比，微小残留病（MRD）指导下的I+V可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在本分析中，我们确定了FLAIR研究中驱动CLL患者在使用I+V组合后实现早期与晚期MRD阴性的因素。 方法 FLAIR（ISRCTN01844152）是一项正在进行中的III期、多中心、随机、对照、开放、平行组试验，针对的是未经治疗的CLL患者。2017年7月，FLAIR试验进行了调整，增加了两个组别，即I单药治疗组和I+V组，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）组进行比较。在I+V组中，I治疗2个月后，加入V，并在接下来的一个月内逐渐将剂量增加至400毫克/天，然后持续I+V联合治疗，最长可达6年。在加入V之前评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险，并根据MRD的情况确定I+V的持续时间。在9个月时评估外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD，在12个月时评估外周血中的MRD，然后每6个月评估一次。如果外周血MRD阴性，则在3个月和6个月时分别在外周血和骨髓中重复检测。如果两者均为MRD阴性，则将最初MRD阴性的外周血检测时间视为达到MRD阴性的时间，治疗持续时间定义为该时间的两倍。因此，患者最早可以在2年时停止治疗。将早期达到MRD阴性（一年内）的患者与晚期应答（超过一年）或无应答（就MRD达标而言）的患者进行比较。采用标准方法进行临床因素、实验室因素和遗传因素对早期MRD应答实现情况的Logistic回归分析。 结果 在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。 采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。 结论 FLAIR试验表明，I+V在某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）亚组中是一种实现早期MRD阴性的高效组合。TLS风险、IGHV未突变状态和BRAF突变是预测CLL患者接受该组合治疗后早期达到MRD阴性的因素。 03 低变异等位基因频率（VAF）的TP53突变不是接受靶向治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的不良预后标志物 Low Variant Allele Frequency (VAF)TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy（摘要号：587 ） 引言 TP53异常，包括TP53突变和/或染色体17p缺失[del(17p)]，长期以来被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最强的预后标志物。随着二代测序（NGS）敏感性和可重复性的提高，可以可靠地检测出低于传统变异等位基因频率（VAF）阈值5%～10%的低负荷TP53突变。随着技术的进步，欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（European Research Initiative for CLL）提出了最新的建议，不再设定用于报告TP53变异的特定VAF阈值（Malcikova等人，2024）。然而，在CLL中，特别是在靶向治疗背景下，低VAF TP53突变的临床影响仍存在争议，以往研究结果存在冲突（Briegel等，2019；Pavlova等，2023）。 方法 我们对Dana-Farber CLL数据库进行了回顾性分析，以识别具有二代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）数据的CLL患者。当这些检测在多个时间点进行时，我们选择首次检测来确定TP53状态。使用Kaplan-Meier方法估计从CLL诊断到一线治疗（TT1T）、从诊断到二线治疗（TT2T）以及总生存期（OS）的时间。采用log-rank检验比较TT1T、TT2T和OS的分布。为了控制干扰传统生存分析的保证时间偏倚，我们使用左截断来调整至首次NGS和/或FISH检测的时间。使用Cox比例风险模型来估计风险比（HR）和置信区间（CI）。 结果 共纳入964名具有NGS和FISH数据的患者（52%未接受治疗）。从CLL诊断到首次FISH和NGS检测的中位时间分别为13个月和23个月。191例（20%）患者存在TP53异常，包括77例同时存在TP53突变和del(17p)[TP53/del(17p)]，35例仅存在del(17p)，79例仅存在TP53突变。TP53的DNA结合域经常发生已知热点突变，包括R209fs*6、Y220C、R248W和R273H。在TP53/del(17p)组（26%）和仅TP53突变组（24%）中，存在多个TP53突变的患者比例相似。在多TP53突变组（51%）和单TP53突变组（49%）中，del(17p)的频率相似。对于仅TP53突变的患者，TP53突变的中位VAF为18%（1%～81%），而对于TP53/del(17p)的患者，中位VAF为29%（1%～91%）。在TP53异常的患者中，分别有28%、53%和18%的患者存在低VAF（<10%）、高VAF（≥10%）和野生型（WT）TP53。与高VAF患者相比（56%、68%），低VAF患者（39%、50%）中并发del(17p)和IGHV未突变的频率更低。 与未发生异常的患者相比，TP53异常的CLL患者具有未突变IGHV（62% vs. 47%）的比例和复杂核型（≥3种异常，45% vs. 10%）的比例显著更高，TT1T中位时间更短（1.2年 vs. 4.1年），10年OS（41% vs. 77%）也更短（P均<0.05）。在同时存在TP53/del(17p)、仅TP53突变和仅del(17p)的亚组中，TT1T或OS无差异。与WT组（4.1年）相比，高VAF组的TT1T中位时间显著更短（0.3年，P<0.001），而低VAF组（1.2年）则无显著差异。与WT组（91%）相比，高VAF组的5年OS更低（80%，P=0.01），而低VAF组（93%）则无显著差异。 我们假设低VAF组与TP53 WT组之间结局无差异的原因在于靶向治疗改善了患者的预后。我们对207例初始接受BTK抑制剂（in=120）、Bcl-2（n=35）或靶向药物联合治疗（n=52）的患者进行了敏感性分析，排除了那些在接受靶向治疗的同时还接受了化疗免疫治疗的患者。TP53状态对OS和TT2T无影响。在接受一线靶向治疗的WT组、低VAF组和高VAF组之间，OS无差异。但高VAF组的TT2T更短（P<0.05）。 结论 TP53异常和高VAF TP53突变与较差的OS和TT1T相关。在接受靶向药物（58%为BTK抑制剂）作为一线治疗的患者亚组中，VAF TP53突变仍预示更短的TT2T。当这些患者接受靶向治疗作为CLL的初始治疗时，按TP53异常状态或10% VAF截断值分组的患者亚组之间在OS上无差异。 杨申淼教授总评 这三篇摘要均聚焦于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因素探索。综合三篇摘要，我们可以看到一些已知的不良预后因素，如TP53基因突变、CK异常、IGHV未突变状态及低肿瘤负荷，同时也注意到了较少提及的BRAF突变。 01 TP53基因突变在摘要号587研究中显示出对诊断到开始治疗的时间、疗效持续时间和总生存都是不良预后因素。2023年ASH会议上，ERIC发布了关于VAF的研究成果，建议将TP53突变的临界值设为10%。摘要号587研究进一步验证了该阈值的合理性，并对低频突变（5%～10%）进行了评估，结果显示这些低频突变并不构成高风险。 02 当前CLL的治疗策略主要依据TP53异常和IGHV突变状态进行分层。尽管复杂核型（CK）异常在传统免疫化疗中的不良预后作用已被广泛认识，但其在新型药物治疗背景下的作用尚不明确。摘要号583研究通过一个包含77%接受新药治疗的大规模CLL患者队列，揭示了CK的不良预后效应甚至超过了TP53异常，强调了遗传不稳定性的重要性。 03 以往研究表明，在伊布替尼联合维奈克拉（IV）治疗方案下，IGHV未突变型患者的微小残留病（MRD）阴性转化速度比IGHV突变型患者更快。FLAIR研究设计了与MRD阴性转化速度有关的一个动态的IV治疗持续时间。摘要号585研究进一步确认了IGHV未突变型患者的快速MRD应答特点。然而，MRD与无疾病进展生存期（PFS）之间的关系尚不完全清楚。已知IGHV未突变型患者的PFS较差。FLAIR研究采用的独特设计——IGHV未突变型患者因更快速清除MRD从而进行了较短疗的IV治疗，其长期PFS影响得关注。此外，低溶瘤风险预示着MRD的迅速清除。值得注意的是，BRAF突变的影响被首次提及，突变患者达到MRD阴性的速度是非突变患者的5倍以上。未来，BRAF突变对PFS的具体影响仍需深入研究。 总之，随着治疗框架的不断更新，高危CLL的定义也在持续演变，这要求我们持续关注并探索新的预后指标及其对应的有效治疗决策。 杨申淼 教授 北京大学血液病研究所 主任医师、医学博士 北京大学血液病研究所主任医师 主要社会任职：中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤 受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写参与相关领域国内指南及专家共识制定连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访 主持相关研究，发表相关研究成果 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。