更新于：2024-11-01

PSMB8

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

beta5i、D6S216E、large multifunctional peptidase 7

+ [17]

简介

The proteasome is a multicatalytic proteinase complex which is characterized by its ability to cleave peptides with Arg, Phe, Tyr, Leu, and Glu adjacent to the leaving group at neutral or slightly basic pH. The proteasome has an ATP-dependent proteolytic activity. This subunit is involved in antigen processing to generate class I binding peptides. Replacement of PSMB5 by PSMB8 increases the capacity of the immunoproteasome to cleave model peptides after hydrophobic and basic residues. Involved in the generation of spliced peptides resulting from the ligation of two separate proteasomal cleavage products that are not contiguous in the parental protein (PubMed:27049119). Acts as a major component of interferon gamma-induced sensitivity. Plays a key role in apoptosis via the degradation of the apoptotic inhibitor MCL1. May be involved in the inflammatory response pathway. In cancer cells, substitution of isoform 1 (E2) by isoform 2 (E1) results in immunoproteasome deficiency. Required for the differentiation of preadipocytes into adipocytes.

关联

项与 PSMB8 相关的药物

Zetomipzomib

泽托佐米

靶点

PSMB8 x PSMB9

作用机制

PSMB8抑制剂 [+1]

在研机构

云顶新耀医药科技有限公司 [+2]

原研机构

Onyx Pharmaceuticals, Inc.

在研适应症

自身免疫性肝炎 [+5]

非在研适应症

自身免疫性溶血性贫血 [+1]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LU-055i

靶点

PSMB8

作用机制

PSMB8抑制剂

在研机构

University of Leiden

原研机构

University of Leiden

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PR-957

靶点

PSMB8

作用机制

PSMB8抑制剂

在研机构

Universität Konstanz [+1]

原研机构

Proteolix, Inc.

在研适应症

去势抵抗性前列腺癌 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 PSMB8 相关的临床试验

CTR20240905 / Terminated临床2期

一项在活动性狼疮肾炎患者中比较 Zetomipzomib (KZR-616) 30 mg 或 60 mg 与安慰剂的疗效和安全性的 IIb 期、随机、对照、双盲、多中心研究

评估 Zetomipzomib 在活动性 III 或 IV 型（伴或不伴 V 型；III/IV +/-V 型）狼疮肾炎 (LN) 和单纯 V 型 LN 患者中的疗效和安全性。

开始日期2024-04-24

申办/合作机构

云顶新耀医药科技有限公司

NCT05781750 / Suspended临床2期

A Phase 2b, Randomized, Controlled Double-blind, Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of Zetomipzomib (KZR-616) 30 mg or 60 mg With Placebo in Patients With Active Lupus Nephritis

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of zetomipzomib (30 mg or 60 mg) compared with placebo in achieving renal response after 52 weeks of treatment in patients with active lupus nephritis (LN).

开始日期2023-11-03

申办/合作机构

Kezar Life Sciences, Inc.

NCT05569759 / Active, not recruiting临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 2a Study With Open-label Extension to Evaluate the Safety and Efficacy of Zetomipzomib (KZR-616) in Patients With Autoimmune Hepatitis

This is a Phase 2a, multi-center, placebo-controlled study in which patients with autoimmune hepatitis will receive zetomipzomib or placebo in addition to standard-of-care for 24 weeks; an optional open-label extension period allows patients to receive zetomipzomib (KZR-616) for an additional 24 weeks of treatment.

开始日期2023-05-23

申办/合作机构

Kezar Life Sciences, Inc.

100 项与 PSMB8 相关的临床结果

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100 项与 PSMB8 相关的转化医学

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0 项与 PSMB8 相关的专利（医药）

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1,252

项与 PSMB8 相关的文献（医药）

2024-12-01·Clinical Proteomics

Proteomic analysis of plasma exosomes in patients with metastatic colorectal cancer

Article

作者: Kang, Ling ; Zhu, Haipeng ; Li, Hongxia ; Zhong, Zhaoyue ; Ji, Jiayin

BACKGROUNDThe diagnosis and treatment of colorectal cancer (CRC), especially metastatic colorectal cancer (mCRC), is a major priority and research challenge. We screened for expression differences in the plasma exosomal proteomes of patients with mCRC, those with CRC, and healthy controls (HCs) to discover potential biomarkers for mCRC.METHODSPlasma samples from five patients with mCRC, five patients with CRC, and five HCs were collected and processed to isolate exosomes by ultracentrifugation. Exosomal protein concentrations were determined using the BCA kit, and liquid chromatography-mass spectrometry was utilized to identify and analyze the proteins.RESULTSFrom the exosomes isolated from plasma samples, a total of 994 quantifiable proteins were detected, including 287 differentially expressed proteins identified by quantitative proteomics analyses. Totals of 965, 963 and 968 proteins were identified in mCRC patients, CRC patients, and HCs, respectively. The study identified 83 proteins with differential expression in the plasma exosomes of mCRC patients. The top 10 upregulated proteins in the mCRC group and CRC groups were ITGA4, GNAI1, SFTPA2, UGGT1, GRN, LBP, SMIM1, BMP1, HMGN5, and MFAP4, while the top 10 downregulated proteins were PSMB8, LCK, RAB35, PSMB4, CD81, CD63, GLIPR2, RAP1B, RAB30, and CES1. Western Blot validation data confirmed that ITGA4 and GNAI1 were unequivocally enriched in plasma-derived exosomes from mCRC patients.CONCLUSIONSThese differential proteins offer potential new candidate molecules for further research on the pathogenesis of mCRC and the identification of therapeutic targets. This study sheds light on the potential significance of plasma exosome proteomics studies in our understanding and treatment of mCRC.

2024-12-01·Osteoarthritis and Cartilage Open

Unbiased analysis of knee cartilage thickness change over three years after sprifermin vs. placebo treatment – A post-hoc analysis from the phase 2B FORWARD study

Article

作者: Bihlet, Asger Reinstrup ; Knight, Chris ; Wirth, Wolfgang ; Ladel, Christoph ; Somberg, Kenneth ; Zhao, Luping ; Eckstein, Felix ; Maschek, Susanne

ObjectivePost-treatment cartilage morphometry in the FORWARD study was performed without blinding to MRI acquisition order, involving potential reader bias. Here we obtained unbiased estimates of cartilage change post-treatment, reading year (Y)2 and Y5 MRIs with blinding to time point. We studied whether post-treatment cartilage thickness change differed between sprifermin- and placebo-treated knees.MethodsFORWARD was a 5-year randomized control trial in 549 knee osteoarthritis patients. Here, Y2/Y5 images were analyzed with blinding to relative temporal order and treatment group. Cartilage change during Y2→Y5 was obtained in 337 participants: n = 57 treated with placebo intra-articular injections every 6 months (q6M); n = 69 with 30 μg sprifermin every 12 months (q12 M), n = 67 with 30 μg q6M, n = 73 with 100 μg q12 M, and n = 71 with 100 μg q6M between baseline (BL) and 18 M. Total femorotibial joint (TFTJ) cartilage thickness was the primary analytic focus.ResultsTFTJ cartilage thickness change during Y2→Y5 was -26μm (SD64; 95%CI -32,-19) across the cohort; no statistically significant difference (p = 0.80) was observed between Sprifermin treated or placebo arms (one-way ANOVA). All groups lost cartilage, but the treatment-related difference in cartilage thickness in Sprifermin arms relative to placebo at Y2 was maintained until Y5. Annualized cartilage change in placebo participants was -8.2 μm (SD21; 95%CI -14,-2.5) during Y2→Y5 vs. -5.4 μm (SD27; 95%CI -13,1.8) during BL→Y2; no significant difference was identified (t-test).ConclusionFORWARD is the first study evaluating post-treatment benefits of a potential disease modifying osteoarthritis drug. Cartilage thickness gained with 100 μg sprifermin at Y2 is maintained to Y5 and thus appears viable and sustainable.This is a post-hoc analysis of the FORWARD trial: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01919164.

2024-11-01·Anesthesiology

Neuropeptide Y Y2 Receptors in Sensory Neurons Tonically Suppress Nociception and Itch but Facilitate Postsurgical and Neuropathic Pain Hypersensitivity

Article

作者: Basu, Paramita ; Nelson, Tyler S. ; Herzog, Herbert ; Taylor, Bradley K. ; Prasoon, Pranav ; Maddula, Akshitha ; Winter, Michelle K. ; McCarson, Kenneth E.

BackgroundNeuropeptide Y (NPY) Y2 receptor (Y2) antagonist BIIE0246 can both inhibit and facilitate nociception. The authors hypothesized that Y2 function depends on inflammation or nerve injury status.MethodsThe authors implemented a battery of behavioral tests in mice of both sexes that received (1) no injury; (2) an incision model of postoperative pain; (3) a spared nerve injury model of neuropathic pain; and (4) a latent sensitization model of chronic postsurgical pain. In addition to Y2 gene expression assays, spinal Y2 G-protein coupling was studied with guanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate ([35S]GTPγS) binding assays.ResultsThe authors report that intrathecal BIIE0246 increased mechanical and cold hypersensitivity, produced behavioral signs of spontaneous nociception and itch, and produced conditioned place aversion and preference in normal, uninjured mice. BIIE0246 did not change heat hypersensitivity or motor coordination. Conditional (sensory neuron–specific) Y2 deletion prevented BIIE0246-induced mechanical and cold hypersensitivity, nocifensive behaviors, and aversion. Both conditional deletion and pharmacologic blockade of Y2 reduced mechanical and thermal hypersensitivity after incision or nerve injury. SNI did not change the sensitivity of Y2 G-protein coupling with the Y2 agonist peptide YY (3-36) (PYY3-36), but increased the population of Y2 that effectively coupled G-proteins. Intrathecal PYY3-36 failed to reduce spared nerve injury- or incision-induced hypersensitivity in C57BL/6N mice. Incision did not change Npy2r gene expression in dorsal root ganglion.ConclusionsThe authors conclude that Y2 at central terminals of primary afferent neurons provides tonic inhibition of mechanical and cold nociception and itch. This switches to the promotion of mechanical and thermal hyperalgesia in models of acute and chronic postsurgical and neuropathic pain, perhaps due to an increase in the population of Y2 that effectively couples to G-proteins. These results support the development of Y2 antagonists for the treatment of chronic postsurgical and neuropathic pain.Editor’s PerspectiveWhat We Already Know about This TopicWhat This Article Tells Us That Is New

项与 PSMB8 相关的新闻（医药）

2024-10-23

·生物探索

Cell Metab | 多组学揭示2型糖尿病的遗传因素和环境压力作用

引言 2型糖尿病（T2D）是一种常见的慢性代谢性疾病，其特点是身体不能有效利用胰岛素（胰岛素抵抗）或胰腺无法分泌足够的胰岛素，导致血糖水平升高【1-3】。胰岛素是一种由胰腺β细胞分泌的激素，帮助细胞摄取和利用血糖。当身体对胰岛素不敏感时，胰腺必须分泌更多的胰岛素来维持正常的血糖水平。随着时间的推移，胰腺可能无法跟上这种需求，导致胰岛素不足，进而引发高血糖。T2D的主要风险因素包括不健康的饮食、缺乏运动、超重或肥胖、遗传因素和年龄的增长。该疾病通常起病缓慢，可能无明显症状，但长期高血糖可引发心脏病、中风、肾病、视力丧失等严重并发症。由于遗传和环境因素共同作用导致T2D的发病，因此GWASs研究已经将超过600个序列突变与T2D关联起来【4,5】。这些变异大多位于非编码区，与胰腺β细胞的顺式调控元件（CREs）高度富集有关，表明这些变异可能通过改变CRE功能和效应基因表达，导致胰岛β细胞功能障碍和衰竭。T2D的发病过程涉及遗传变异与环境应激因素（如内质网（ER）应激和炎性细胞因子应激）的动态交互作用。然而，目前关于非编码区变异如何在这些应激条件下影响胰岛的转录反应，了解仍十分有限。近日，来自美国杰克逊基因组医学实验室的Michael L. Stitzel和Duygu Ucar合作在Cell Metabolism上发表了Resource类论文Multi-omic mapping of human pancreatic islet endoplasmic reticulum and cytokine stress responses provides type 2 diabetes genetic insights。在本研究中，作者利用多组学分析揭示了胰岛细胞在应对环境压力时的转录反应，并将这些转录反应与非编码区变异关联起来，这项研究为理解T2D的发病机制提供了新的见解。为了揭示环境应急对胰岛细胞的基因转录影响，作者首先使用来自非糖尿病供体的胰岛细胞，将其暴露在ER应激（thapsigargin）和促炎性细胞因子（IL-1b + IFN-g）中，作为研究胰岛应激反应的模型，然后通过RNA-seq分析胰岛细胞的基因表达变化。数据表明，约30%的基因（5131个基因）对ER应激或促炎细胞因子应激产生响应，这些基因中有85%单独对某个应激条件发生反应。其中ER应激激活了与未折叠蛋白反应（UPR）和ER蛋白处理通路相关的基因，如ATF4、ERN1/IRE1a、DDIT3/CHOP等，这些基因与β细胞功能和存活密切相关。另外，ER应激还显著诱导了胆固醇合成、氨基酸生物合成等代谢通路，表明ER应激对细胞功能的影响比单纯的蛋白质折叠更为广泛。与促炎性细胞因子相关的基因主要涉及细胞因子和趋化因子信号传导途径（如NF-kB通路），这些通路与胰岛β细胞功能障碍有关。促炎性应激还激活了多个固有免疫途径（如NLRP3炎症小体和RIG-I样受体信号通路），这些通路与早期1型糖尿病（T1D）的自身免疫激活有关。为了进一步解读胰岛中不同细胞类型（尤其是α细胞和β细胞）对ER应激和促炎性细胞因子的反应，作者继续利用同样的方法处理非糖尿病供体的胰岛细胞，随后进行scRNA-seq分析。研究表明，β细胞表现出比α细胞更强的对ER应激和促炎性细胞因子的敏感性，β细胞对ER应激的反应中有98个基因被激活，而α细胞仅有35个，其中30个基因是两者共有的。在应激处理的胰岛细胞中，DDIT3、S100A6和MT1F等基因显著在β细胞中诱导表达，而α细胞中没有明显变化。β细胞在ER应激下可分为两个不同的亚群：β簇1（BC1）：占94%的β细胞，显示出较为常规的应激响应；β簇2（BC2）：占6%的β细胞，表现出更为强烈的与细胞死亡相关的基因表达，如蛋白酶体超家族基因PSMB8、PSMB9、PSMB10，这些基因与蛋白质降解和凋亡密切相关。这表明β细胞在T2D的病理机制中可能起着更重要的作用。接下来，作者利用ATAC-seq绘制胰岛细胞在ER应激和细胞因子应激条件下的CRE的可及性图谱，旨在找出与这些应激反应相关的CREs，并解析它们如何调控基因表达。研究发现，大约14%的CREs（14,968个CREs）在应激处理后发生了显著变化，大多数应激响应的CREs是特异性的，仅有393个CREs在两种应激条件下共同响应。对这些应激响应CREs进行基因组注释发现，约91%的应激响应CREs位于距离最近的基因转录起始位点（TSS）1 kb之外，表明这些CREs可能是增强子，调控基因在应激条件下的表达。通过将这些CREs与胰岛细胞中表达的基因联系起来，研究发现应激响应的CRE的开放或关闭与相应基因表达的变化一致。转录因子结合位点的富集分析显示，ATF4、CHOP和NFIL3等UPR介导因子在ER应激条件下显著富集，而IRF8、IRF3以及NF-kB家族成员p65（RELA）的结合位点在促炎细胞因子应激下富集，表明不同的应激通过不同的转录因子调控其特定的基因表达。此外，这些应激反应不仅影响胰岛细胞的染色质结构和基因表达，还可能通过下调关键转录因子如PDX1和MAFA，削弱胰岛细胞的功能，进而导致葡萄糖代谢失调，促进T2D的发生。作者还分析了与糖尿病相关的遗传变异和胰岛细胞在ER应激或促炎细胞因子应激条件下的CRE变化之间的关系。通过分析多个GWASs数据集，作者共发现161个与T2D、1型糖尿病或相关血糖性状相关的变异与应急反应 CRE的开放或关闭有关。其中，21个T2D相关变异与ER应激特异性开放的CRE重叠，24个T2D相关变异与细胞因子应激特异性开放的CRE重叠。例如，rs4744423通过增强FOSB/JUNB的结合来调控ER应激下AOPEP基因的表达，而rs6444081则通过破坏NRF2的结合位点，减少ETV5基因的表达，削弱胰岛功能。文章的最后，作者选择了一个T2D相关的遗传变异rs6917676进行细致的研究。结果表明，rs6917676-T风险等位基因通过增强ER应激反应，增加MAP3K5表达，促进胰岛β细胞凋亡的分子机制。通过药物抑制MAP3K5，可能为减少T2D患者胰岛细胞凋亡、保护β细胞功能提供新的治疗策略。这些发现表明，特定的遗传变异可能通过改变胰岛细胞的应激反应，从而影响糖尿病的发生和发展。模式图（Credit: Cell Metabolism）总的来说，作者通过多组学研究剖析了ER应激和促炎症细胞因子应激对人类胰岛细胞转录调控网络的全基因组影响，并激发了将rs6917676风险等位基因与增强的ER应激反应性MAP3K5介导的β细胞凋亡联系起来的变异到功能研究。这项研究将遗传突变和环境因素的变化与胰岛细胞的转录影响关联起来，为理解T2D发病机制以及开发潜在的治疗方法提供了重要的借鉴意义。参考文献 1. Halban, P.A., Polonsky, K.S., Bowden, D.W., Hawkins, M.A., Ling, C., Mather, K.J., Powers, A.C., Rhodes, C.J., Sussel, L., and Weir, G.C. (2014). b cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment. Diabetes Care 37, 1751–1758. 2. Lawlor, N., Khetan, S., Ucar, D., and Stitzel, M.L. (2017). Genomics of islet (Dys)function and type 2 diabetes. Trends Genet. 33, 244–255. 3. Ashcroft, F.M., and Rorsman, P. (2012). Diabetes mellitus and the b cell: the last ten years. Cell 148, 1160–1171. 4. Suzuki, K., Hatzikotoulas, K., Southam, L., Taylor, H.J., Yin, X., Lorenz, K.M., Mandla, R., Huerta-Chagoya, A., Rayner, N.W., Bocher, O., et al. (2023). Multi-ancestry genome-wide study in >2.5 million individuals reveals heterogeneity in mechanistic pathways of type 2 diabetes and complications. Preprint at medRxiv. 5. Vujkovic, M., Keaton, J.M., Lynch, J.A., Miller, D.R., Zhou, J., Tcheandjieu, C., Huffman, J.E., Assimes, T.L., Lorenz, K., Zhu, X., et al. (2020). Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nat. Genet. 52, 680–691. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cmet.2024.09.006 责编|探索君排版|探索君来源|BioArt End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果细胞疗法临床研究

2024-10-11

·生物制药小编

被抄底资本觊觎的“事故”管线

近日，素来以抄底收购Biotech为业务的Concentra Biosciences再次出手了。 Concentra母公司Tang Capital CEO Kevin Tang（中文名：唐庆年）表示，将以每股1.10美元的现金价格收购Kezar Life Sciences。 Kezar Life Sciences在此之前可以说是流年不利，今年Q2财报披露另一管线KZR-261因疗效不佳暂停开发，临床资源让位于核心管线KZR-616（zetomipzomib），然而核心管线的狼疮肾炎临床中仍然出现四例患者死亡事件，给了这家公司当头一棒，临床因此自愿暂停。而公司股价也在近一年来常常徘徊于1美元以下低位，已经有退市风险，在这种情况下，如果KZR-616的临床问题没有转机，那么这家公司几乎已经走到了绝境。 Zetomipzomib Zetomipzomib是一种first-in-class的免疫蛋白酶体（immunoproteasome）抑制剂。免疫蛋白酶体是蛋白酶体的一种特殊亚型，在炎症刺激下，组成型蛋白酶体的蛋白水解活性亚基β1、β2、β5分别转换为β1i（LMP2）、β2i（MECL-1）、β5i（LMP7），因此它能够选择性靶向免疫蛋白酶体亚基LMP7和LMP2，此前的体外研究中还显示出对MECL-1亚基和构成性蛋白酶体β5亚基的抑制活性，但不影响β1亚基。在狼疮肾炎（LN）中免疫蛋白酶体呈高表达，并在抗原提呈中起重要作用，参与多数免疫过程，如调节细胞因子产生的过程、T细胞的扩增、存活和辅助T细胞的分化等，从而参与多种自身免疫性疾病的发生发展。而通过抑制免疫蛋白酶体，Zetomipzomib具有广泛的免疫调节效果。可通过减少TNF-α、IL-6、IL-23、IFN-γ，IL-10等促炎因子的产生，降低浆细胞活性及自身抗体的产生，增加调节T细胞的活性等途径抑制LN进展。在狼疮小鼠模型NZB/W F1中，Zetomipzomib可有效延缓肾炎进展，且不影响正常免疫应答。之前的早期临床研究也显示，Zetomipzomib在治疗LN患者时，可诱导并维持肾脏缓解，降低尿蛋白肌酐比值（UPCR），同时肾小球滤过率估计值（eGFR）在治疗期间保持稳定。早先来看，外界普遍觉得Zetomipzomib整体数据安全性良好，在PALIZADE临床中出现的四例死亡事件像是个晴天霹雳，考虑到目前临床试验仍未揭盲，且事件发生在菲律宾和阿根廷，因此并不能确定死亡事件与zetomipzomib直接相关，也可能单纯是发生在对照组的个例。各方利弊对于Kezar Life Sciences来说，死亡事件是否与Zetomipzomib有关直接关系到了公司是否应该出售给Concentra。有趣的是，去年9月时，云顶新耀以700万美元预付款和 1.255 亿美元的临床和商业里程碑付款买下了Zetomipzomib在大中华区和东南亚，韩国等国家和地区的独家授权。目前在国内已经在今年7月完成IIb期首例受试者给药，目前不太可能受到临床暂停的影响。 Concentra如果买下Kezar，基本上是作为二手商再度变卖Kezar的管线，这也是这家公司的常规操作，届时买方是谁可能就是个值得思考的问题了，如果是某个大厂，直接买断云顶新耀权益也尚未可知。参考来源： Muchamuel T, Fan RA, Anderl JL, Bomba DJ, Johnson HWB, Lowe E, Tuch BB, McMinn DL, Millare B, Kirk CJ. Zetomipzomib (KZR-616) attenuates lupus in mice via modulation of innate and adaptive immune responses. Front Immunol. 2023 Mar 10;14:1043680. doi: 10.3389/fimmu.2023.1043680. PMID: 36969170; PMCID: PMC10036830. 免责声明：本文不具有任何投资建议和医学意见，如有信息错漏请立即指出。

并购引进/卖出财报基因疗法临床1期

2024-07-02

·药通社

脑卒中“一哥”丁苯酞或遇下一代王者

2024 CMC（CRO&MAH&CMO）博览会，将于8月15-16日在苏州国际博览中心C、D、E馆召开，内容涵盖前沿法规政策、MAH、改良型新药、吸入制剂、透皮制剂、中药、缓控释制剂、注射剂、原料药、辅料领域热点话题。仿制药立项思路和产品布局如今有何变化？以透皮给药平台为导向的产品立项思路如何？一键报名 · 见证合作！最近，脑卒中领域研发“先驱”南京宁丹再发重磅信息： 2024年6月27日，他们首次在CDE网站公示了注射用Y-3治疗急性缺血性卒中的三期临床研究情况。根据公开资料，ZL006-05（即Y-3）公开了结构式，很明显是两个片段成脂键的前药设计，再看看右边那个片段，有点似曾相识，没错，就是那个游离在中药和化药之间的分子：右莰醇（天然冰片）！谈到右莰醇，业内首先会想起先声药业的当家花旦：依达拉奉右莰醇小水针。南京宁丹与先声药业有着千丝万缕的关系。先声药业目前在研的依达拉奉右莰醇舌下片就是由南京宁丹合作研发的。竞争格局目前治疗脑卒中的销量扛把子产品是丁苯酞，哪怕是诊疗指南金标准药物溶栓类也望尘莫及！偌大的市场被石药集团独占。图 | 丁苯酞制剂年销量图源 | 药融云数据库先声药业面对如此巨大的市场，也早已开始了布局。对于同样对脑卒中有治疗效果的依达拉奉+右莰醇制剂，其中依达拉奉右莰醇注射用浓溶液20年就已获批上市，依达拉奉右莰醇舌下片于2023进行了申报。图 | 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液年销量图源 | 药融云数据库届时先声药业预计将掌握依达拉奉右莰醇的两种剂型，市场格局将会有变革。目前依达拉奉右莰醇的两个剂型的三期临床试验文章均已发表，小水针第90天脑卒中mRS评分0~1分比例67.1% vs 59.0%，舌下片65% vs 54%。基于如此主观的量表，两个临床研究打出的分数是相当的漂亮，非常符合逻辑，如果把疗效从绝对数值排序（当然这样是很不严谨的，但是又会本能的这样去看）：依达拉奉右莰醇小水针＞依达拉奉右莰醇舌下片＞依达拉奉＞安慰剂这个成绩，无论是给投资人看还是学术推广，都堪称perfect！依达拉奉右莰醇的市场容量目前虽未达到丁苯酞的水平，但若孪生兄弟：依达拉奉右莰醇舌下片（Y-2）的批准上市，再由先声药业相当成熟的神经系统商业化团队推广，两种剂型双管齐下，中国脑卒中药物“一哥”丁苯酞表示压力很大！进一步布局基于以上两个三期临床试验也能得出一个结论：右莰醇增强疗效的作用是基本坐实了。故而想到将其接到另一个靶点药物上去申请核心化合物专利便也水到渠成，就有了开篇提到的Y-3。根据公开信息报道，Y-3的另外一个片段是靶向PSD-95，与国外正在三期临床试验中的药物Nerinetide同靶点，该药物一项三期临床研究ESCAPE-NA1显示其在非溶栓患者中疗效与安慰剂有显著差异，给了PSD-95靶点一线希望，但遗憾的是2023年公布的第二项三期临床研究ESCAPE-NEXT显示未优效于安慰剂。而背靠专业脑保护玩家先声药业的南京宁丹新药，前有双剂型的临床运营成功经验，后有右莰醇的功效继续加持，对Y-3的靶向研究势在必得。也正是看到依达拉奉右莰醇小水针运作如此成功，若新拥有这样一个神经保护剂，就相当于拥有了一台印钞机。康哲药业甚至都没有等到Y-3二期临床试验结果出来，就立马买下其中国的独家商业化推广权，外加股权投资。最后笔者大胆猜测：通过南京宁丹新药公开的研发管线资料和专利申请，公司专注于舌下给药技术和复方多靶点设计，除Y-2（依达拉奉右莰醇组合物）和Y-3（含右莰醇片段）外，Y-4、Y-5、Y-6和Y-8有可能都含有右莰醇或片段，成为超越丁苯酞的下一代王者。【题外话】笔者一直有个疑问：为什么脑保护剂国外做一个死一个，先声/宁丹/益诺依为什么做一个成一个？明明国内入组的脑卒中患者严重程度（NIHSS评分）更低（安慰剂效应更强），而且临床试验过程中难免会使用其他神药的干扰（毕竟受试者对安慰剂组的担忧和国人本能对输液的需求），再叠加各个中心主观评分的不一致性，脑保护临床试验阳性结果的难度可见一斑。在欧美等主流医学界对脑保护剂没有推荐之前，只能说是中国特色的存在。参考资料： Preclinical evaluation of ZL006-05, anew antistroke drug with fast-onset antidepressant and anxiolytic effects 《Edaravone dexborneol versus edaravone alone for the treatment of acute ischemic stroke: aphase III, randomized, double-blind,comparative trial.》《Sublingual Edaravone Dexborneol for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: The TASTE-SL Randomized Clinical Trial》推荐阅读

临床3期上市批准临床成功