Assessment of the efficacy of curcumin loaded silver nano particle film on wound healing after periodontal surgery – A randomized controlled trial - NIL

开始日期2024-09-25

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100 项与 MDM2 相关的临床结果

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100 项与 MDM2 相关的转化医学

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10,714

项与 MDM2 相关的文献（医药）

2025-04-01·Neural Regeneration Research

Impacts of Nutlin-3a and exercise on murine double minute 2–enriched glioma treatment

Article

作者: Chen, Shiyi ; Han, Zhihua ; Wan, Renwen ; Kang, Xueran ; Sun, Yaying ; Lin, Weiwei ; Lin, Jinrong ; Huang, Jiebin ; Chen, Yisheng ; Xu, Yuzhen ; Fan, Zhongcheng ; Luo, Zhiwen ; Qi, Beijie ; Li, Fangqi

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202504000-00029/figure1/v/2024-07-06T104127Z/r/image-tiff Recent research has demonstrated the impact of physical activity on the prognosis of glioma patients, with evidence suggesting exercise may reduce mortality risks and aid neural regeneration. The role of the small ubiquitin-like modifier (SUMO) protein, especially post-exercise, in cancer progression, is gaining attention, as are the potential anti-cancer effects of SUMOylation. We used machine learning to create the exercise and SUMO-related gene signature (ESLRS). This signature shows how physical activity might help improve the outlook for low-grade glioma and other cancers. We demonstrated the prognostic and immunotherapeutic significance of ESLRS markers, specifically highlighting how murine double minute 2 (MDM2), a component of the ESLRS, can be targeted by nutlin-3. This underscores the intricate relationship between natural compounds such as nutlin-3 and immune regulation. Using comprehensive CRISPR screening, we validated the effects of specific ESLRS genes on low-grade glioma progression. We also revealed insights into the effectiveness of Nutlin-3a as a potent MDM2 inhibitor through molecular docking and dynamic simulation. Nutlin-3a inhibited glioma cell proliferation and activated the p53 pathway. Its efficacy decreased with MDM2 overexpression, and this was reversed by Nutlin-3a or exercise. Experiments using a low-grade glioma mouse model highlighted the effect of physical activity on oxidative stress and molecular pathway regulation. Notably, both physical exercise and Nutlin-3a administration improved physical function in mice bearing tumors derived from MDM2-overexpressing cells. These results suggest the potential for Nutlin-3a, an MDM2 inhibitor, with physical exercise as a therapeutic approach for glioma management. Our research also supports the use of natural products for therapy and sheds light on the interaction of exercise, natural products, and immune regulation in cancer treatment.

2025-01-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Dehydrocorydaline attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury via the FoXO signalling pathway: A multimodal study based on network pharmacology, molecular docking, and experimental study

Article

作者: Chen, Keji ; Renfeng, Li ; Keji, Chen ; Zucheng, Shang ; Hua, Qu ; Lin, Guosheng ; Li, Mengfan ; Daxin, Chen ; Zhi, Guo ; Zikai, Yu ; Wenwen, Yang ; Qu, Hua ; Li, Renfeng ; Shen, Aling ; Meizhu, Wu ; Guosheng, Lin ; Guo, Zhi ; Mengfan, Li ; Chen, Daxin ; Yang, Wenwen ; Hongzheng, Li ; Shang, Zucheng ; Aling, Shen ; Yingdong, Lu ; Wu, Meizhu ; Li, Hongzheng ; Lu, Yingdong ; Fu, Changgeng ; Yu, Zikai ; Changgeng, Fu

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Dehydrocorydaline (DHC), an active component of Corydalis yanhusuo (Y.H. Chou & Chun C. Hsu) W.T. Wang ex Z.Y. Su & C.Y. Wu (Papaveraceae), exhibits protective and pain-relieving effects on coronary heart disease, but the underlying mechanism still remains unknown.

AIM OF THE STUDY:

Network pharmacology and experimental validation both in vivo and in vitro were applied to assess whether DHC can treat myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI) by regulating the forkhead box O (FoxO) signalling pathway to inhibit apoptosis.

MATERIALS AND METHODS:

DHC and MIRI targets were retrieved from various databases. Molecular docking and microscale thermophoresis (MST) determined potential binding affinity. An in vivo mouse model of MIRI was established by ligating the left anterior descending coronary artery. C57BL/6N mice were divided into sham, MIRI, and DHC (intraperitoneal injection of 5 mg/kg DHC) groups. Haematoxylin and eosin, Masson, and immunohistochemical stainings verified DHC treatment effects and the involved signalling pathways. In vitro, H9c2 cells were incubated with DHC and underwent hypoxia/reoxygenation. TUNEL, JC-1, and reactive oxygen species stainings and western blots were used to explore the protective effects of DHC and the underlying mechanisms.

RESULTS:

Venny analysis identified 120 common targets from 121 DHC and 23,354 MIRI targets. DHC exhibited high affinity for CCND1, CDK2, and MDM2 (<-7 kcal/mol). In vivo, DHC attenuated decreases in left ventricular ejection fraction and fractional shortening, reduced infarct sizes, and decreased cTnI and lactate dehydrogenase levels. In vitro, DHC alleviated apoptosis and oxidative stress in the hypoxia/reoxygenation model by attenuating ΔΨm disruption; reducing the production of reactive oxygen species; upregulating Bax and CCND1 via the FoxO signalling pathway, as well as cleaved-caspase 8; downregulating the apoptosis-associated proteins Bcl-2, Bid, cleaved-caspase 3, and cleaved-caspase 9; and promoting the phosphorylation of FOXO1A and MDM2.

CONCLUSION:

By upregulating the FoxO signaling pathway to inhibit apoptosis, DHC exerts a cardioprotective effect, which could serve as a potential therapeutic option for MIRI.

2024-12-31·Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry

Searching for novel MDM2/MDMX dual inhibitors through a drug repurposing approach

Article

作者: Wen, Hongmei ; Li, Wei ; Hu, Wenshu ; Li, Keting ; Liu, Jian ; Chen, Wenxing ; Wang, Yingjie ; Wang, Bo

Disruption of p53-MDM2/MDMX interaction by smaller inhibitors is a promising therapeutic intervention gaining tremendous interest. However, no MDM2/MDMX inhibitors have been marketed so far. Drug repurposing is a validated, practical approach to drug discovery. In this regard, we employed structure-based virtual screening in a reservoir of marketed drugs and identified nintedanib as a new MDM2/MDMX dual inhibitor. The computational structure analysis and biochemical experiments uncover that nintedanib binds MDM2/MDMX similarly to RO2443, a dual MDM2/MDMX inhibitor. Furthermore, the mechanistic study reveals that nintedanib disrupts the physical interaction of p53-MDM2/MDMX, enabling the transcriptional activation of p53 and the subsequent cell cycle arrest and growth inhibition in p53^+/+ cancer cells. Lastly, structural minimisation of nintedanib yields H3 with the equivalent potency. In summary, this work provides a solid foundation for reshaping nintedanib as a valuable lead compound for the further design of MDM2/MDMX dual inhibitors.

392

项与 MDM2 相关的新闻（医药）

2024-09-15

·生物制品圈

新发现！复旦大学/天津中医药大学合作发文：诱导癌细胞转化为脂肪细胞的背后机制

【导读】癌症是一种涉及复杂分子网络的全身性异质性疾病。肿瘤的形成涉及上皮-间充质转化(EMT)， EMT促进肿瘤细胞的转移和可塑性。最近的实验表明，癌细胞可以通过药物的联合作用转化为脂肪细胞。然而，从分子网络的角度来看，这些药物的作用机制仍然难以捉摸。 9月11日，复旦大学与天津中医药大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”，本研究采用系统生物学方法，结合数学建模和分子实验，基于其底层的分子调节网络，识别出四种吸引子，分别对应于上皮细胞(E)、间质细胞(M)、脂肪细胞(A)和部分/中间上皮-间质转化(P)细胞状态的CAC景观。景观和过渡路径结果表明，中间状态在癌症向脂肪转化过程中起着关键作用。通过景观控制方法，识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证。计算和实验相结合的方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。本研究结果揭示了控制CAC的中间细胞状态的潜在机制，并识别出新的潜在药物组合以诱导癌症脂肪生成。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202404854 背景知识 01 癌症的形成是一个由多重过渡状态所控制的复杂过程，这些过渡状态受底层基因调控网络的调控。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），以实现可塑性和转移。EMT过程增强了癌细胞的可塑性，并被认为有助于癌症转移。有人提出，经历EMT和/或MET的细胞进入一种高度可塑的状态，这可能为治疗干预提供了关键窗口。例如，最近的研究表明，通过特定的治疗方法，癌细胞可以转化为脂肪细胞。然而，目前尚不清楚驱动这种癌症-脂肪转化（CAC）的机制。这促使研究人员探索控制CAC中细胞命运决定的分子调控网络。动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效的工具，例如用于研究EMT和癌症网络。同时，由于细胞内和作用于细胞的外部波动的存在，需要考虑细胞命运决定的随机描述。基于经典沃丁顿表观遗传景观隐喻的能量景观理论已被开发用于研究基因调控网络的随机动力学，例如在发育和癌变过程中发生的情况。从景观视角来看，细胞类型可以由景观上的吸引力盆地来表征，这反映了不同细胞类型的出现概率。具有较低势能（或较高概率）的状态代表吸引子或具有生物学功能的状态，构成吸引力盆地或稳定状态。从这个角度来看，如肿瘤发生或分化等生物学过程可以被理解为从一个吸引子状态到另一个状态的基因表达状态空间中基因调控网络的过渡。此外，可以通过最小作用路径方法从景观中量化吸引子或细胞类型的动态转换路径。这些方法可以揭示转换过程中基因激活或失活的顺序，并作为探索细胞从癌变到成为脂肪细胞转换机制的强大概念/理论工具。分子实验验证了联合用药诱导癌细胞成脂的有效性 02 研究人员选取肝癌(Hep3B、Huh-7)、乳腺癌(MDA-MB-231)和结直肠癌(SW480、SW620)侵袭性细胞株建立ZEB1过表达模型进行实验验证。过表达ZEB1后，细胞的体积和增殖率增加。罗格列酮处理24 h后细胞形态趋于圆形。在Hep3B和MDA-MB-231细胞系中克隆形成实验表明，ZEB1过表达促进细胞增殖，罗格列酮处理可抑制其增殖。为了评估脂滴的积聚，研究人员使用油红染色，观察到与ZEB1单独过表达相比，ZEB1过表达和罗格列酮联合处理的脂滴形成增强。罗格列酮联合过表达ZEB1促进肿瘤细胞向脂肪细胞转化研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析了脂质代谢和脂肪生成标记物，包括PPARγ， C/EBPα和Fabp4，发现ZEB1和罗格列酮一起过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。在肝癌(Huh-7)和结直肠癌(SW480, SW620)细胞中观察到类似的结果。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。此外，通过划痕实验和迁移实验来探讨对肿瘤细胞侵袭性的影响。结果表明，ZEB1的过表达增强了肿瘤的侵袭性，而随后的罗格列酮治疗显著降低了这种作用，影响了肿瘤细胞的迁移。值得注意的是，研究人员使用的乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)是P53突变型细胞株，而肝癌细胞株(Hep3B)是P53野生型细胞株。因此，研究人员的联合药物对有和无P53突变的两种细胞系都有效，这也得到了建模结果的支持。通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。值得注意的是，在Hep3B细胞系中，MDM2蛋白水平随着ZEB1的过表达而增加，可能是由于ZEB1通过miR-145间接激活MDM2。MDM2过表达联合罗格列酮促进CAC的作用进一步得到实验证实。BODIPY的免疫荧光阳性染色和BODIPY的流式细胞术检测显示，联合用药后，肿瘤细胞脂滴增加。同时，迁移实验显示过表达MDM2后肿瘤侵袭能力增强，加入罗格列酮后肿瘤细胞迁移能力明显降低。进一步分析显示，联合用药后SGBS细胞成脂分化(第7天)与我们诱导的细胞相似(MDA-MB-231细胞的相关系数从0.69增加到0.72,Hep3B细胞的相关系数从0.52增加到0.74)，说明联合用药后的癌细胞被诱导成更具有成熟脂肪细胞的特征。综上所述，RNA-seq结果进一步支持研究人员预测的联合药物可以有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化。研究小结 03 综上所述，本研究工作通过基因网络模型提供了对癌症-脂肪转化的全面理解。景观和过渡路径为理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制提供了一个框架，并有助于设计原则，以优化癌症治疗的联合药物策略。【参考资料】https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202404854 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

基因疗法

2024-09-15

·今日头条

新发现！复旦大学/天津中医药大学合作发文：诱导癌细胞转化为脂肪细胞的背后机制

【导读】癌症是一种涉及复杂分子网络的全身性异质性疾病。肿瘤的形成涉及上皮-间充质转化(EMT)， EMT促进肿瘤细胞的转移和可塑性。最近的实验表明，癌细胞可以通过药物的联合作用转化为脂肪细胞。然而，从分子网络的角度来看，这些药物的作用机制仍然难以捉摸。 9月11日，复旦大学与天津中医药大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”，本研究采用系统生物学方法，结合数学建模和分子实验，基于其底层的分子调节网络，识别出四种吸引子，分别对应于上皮细胞(E)、间质细胞(M)、脂肪细胞(A)和部分/中间上皮-间质转化(P)细胞状态的CAC景观。景观和过渡路径结果表明，中间状态在癌症向脂肪转化过程中起着关键作用。通过景观控制方法，识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证。计算和实验相结合的方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。本研究结果揭示了控制CAC的中间细胞状态的潜在机制，并识别出新的潜在药物组合以诱导癌症脂肪生成。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202404854 背景知识 01 癌症的形成是一个由多重过渡状态所控制的复杂过程，这些过渡状态受底层基因调控网络的调控。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），以实现可塑性和转移。EMT过程增强了癌细胞的可塑性，并被认为有助于癌症转移。有人提出，经历EMT和/或MET的细胞进入一种高度可塑的状态，这可能为治疗干预提供了关键窗口。例如，最近的研究表明，通过特定的治疗方法，癌细胞可以转化为脂肪细胞。然而，目前尚不清楚驱动这种癌症-脂肪转化（CAC）的机制。这促使研究人员探索控制CAC中细胞命运决定的分子调控网络。动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效的工具，例如用于研究EMT和癌症网络。同时，由于细胞内和作用于细胞的外部波动的存在，需要考虑细胞命运决定的随机描述。基于经典沃丁顿表观遗传景观隐喻的能量景观理论已被开发用于研究基因调控网络的随机动力学，例如在发育和癌变过程中发生的情况。从景观视角来看，细胞类型可以由景观上的吸引力盆地来表征，这反映了不同细胞类型的出现概率。具有较低势能（或较高概率）的状态代表吸引子或具有生物学功能的状态，构成吸引力盆地或稳定状态。从这个角度来看，如肿瘤发生或分化等生物学过程可以被理解为从一个吸引子状态到另一个状态的基因表达状态空间中基因调控网络的过渡。此外，可以通过最小作用路径方法从景观中量化吸引子或细胞类型的动态转换路径。这些方法可以揭示转换过程中基因激活或失活的顺序，并作为探索细胞从癌变到成为脂肪细胞转换机制的强大概念/理论工具。分子实验验证了联合用药诱导癌细胞成脂的有效性 02 研究人员选取肝癌(Hep3B、Huh-7)、乳腺癌(MDA-MB-231)和结直肠癌(SW480、SW620)侵袭性细胞株建立ZEB1过表达模型进行实验验证。过表达ZEB1后，细胞的体积和增殖率增加。罗格列酮处理24 h后细胞形态趋于圆形。在Hep3B和MDA-MB-231细胞系中克隆形成实验表明，ZEB1过表达促进细胞增殖，罗格列酮处理可抑制其增殖。为了评估脂滴的积聚，研究人员使用油红染色，观察到与ZEB1单独过表达相比，ZEB1过表达和罗格列酮联合处理的脂滴形成增强。罗格列酮联合过表达ZEB1促进肿瘤细胞向脂肪细胞转化研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析了脂质代谢和脂肪生成标记物，包括PPARγ， C/EBPα和Fabp4，发现ZEB1和罗格列酮一起过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。在肝癌(Huh-7)和结直肠癌(SW480, SW620)细胞中观察到类似的结果。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。此外，通过划痕实验和迁移实验来探讨对肿瘤细胞侵袭性的影响。结果表明，ZEB1的过表达增强了肿瘤的侵袭性，而随后的罗格列酮治疗显著降低了这种作用，影响了肿瘤细胞的迁移。值得注意的是，研究人员使用的乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)是P53突变型细胞株，而肝癌细胞株(Hep3B)是P53野生型细胞株。因此，研究人员的联合药物对有和无P53突变的两种细胞系都有效，这也得到了建模结果的支持。通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。值得注意的是，在Hep3B细胞系中，MDM2蛋白水平随着ZEB1的过表达而增加，可能是由于ZEB1通过miR-145间接激活MDM2。MDM2过表达联合罗格列酮促进CAC的作用进一步得到实验证实。BODIPY的免疫荧光阳性染色和BODIPY的流式细胞术检测显示，联合用药后，肿瘤细胞脂滴增加。同时，迁移实验显示过表达MDM2后肿瘤侵袭能力增强，加入罗格列酮后肿瘤细胞迁移能力明显降低。进一步分析显示，联合用药后SGBS细胞成脂分化(第7天)与我们诱导的细胞相似(MDA-MB-231细胞的相关系数从0.69增加到0.72,Hep3B细胞的相关系数从0.52增加到0.74)，说明联合用药后的癌细胞被诱导成更具有成熟脂肪细胞的特征。综上所述，RNA-seq结果进一步支持研究人员预测的联合药物可以有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化。研究小结 03 综上所述，本研究工作通过基因网络模型提供了对癌症-脂肪转化的全面理解。景观和过渡路径为理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制提供了一个框架，并有助于设计原则，以优化癌症治疗的联合药物策略。【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202404854 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

基因疗法

2024-09-14

·美通社

【直击ESMO 2024】耐立克®获口头报告，展示治疗SDH缺陷型GIST的持续临床疗效

美国马里兰州罗克维尔市和中国苏州 2024年9月14日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤等领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司已在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，以小型口头报告（mini oral）形式公布公司原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®；研发代号：HQP1351）治疗琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）缺陷型胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）的临床研究成果。此次口头报告的临床数据表明，奥雷巴替尼治疗SDH缺陷型GIST具有持续的临床疗效。截至2024年3月12日，入组的26例SDH缺陷型GIST患者中有6例获部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为23.1%，中位无进展生存期（PFS）为22个月。此外，潜在作用机制（MOA）研究表明，奥雷巴替尼通过调节参与血管生成、凋亡、增殖和存活等多种信号通路来发挥抗肿瘤活性。奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个上市的第三代BCR-ABL抑制剂，目前已有两项适应症获批，分别为治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；和治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。奥雷巴替尼在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责。除了在血液肿瘤领域的临床开发与应用，奥雷巴替尼在GIST领域的临床探索也在同步进行。目前，该品种已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入"突破性治疗品种"，用于治疗既往经过一线治疗的SDH缺陷型GIST患者。近期奥雷巴替尼已获CDE许可开展治疗SDH缺陷型GIST患者的注册III期临床研究。该项临床研究的报告人、中山大学肿瘤防治中心邱海波教授表示："SDH缺陷型GIST是十分罕见的肿瘤，目前国内外的临床指南针对不可切除的SDH缺陷型GIST都没有标准治疗推荐。本项I期研究取得了令人鼓舞的疗效数据，同时我们也对奥雷巴替尼的机制做了深入的探索。基于已取得的数据，注册III期试验将很快开展，期待能够为更多的SDH缺陷型GIST患者带来新的治疗选择。" 亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："此次口头报告的临床数据再次证明奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中良好的疗效和耐受性特征，意味着该品种有望为又一个存在巨大未满足临床需求的领域带来治疗突破，我们将积极推进相关临床开发，希望早日能为患者带来更安全有效的治疗选择。" ESMO年会是全球最具权威性和影响力的肿瘤学术会议之一，为全球临床医生、研究人员、患者等展示最新的前沿数据与研究成果。奥雷巴替尼在此次ESMO年会上展示的核心要点如下：奥雷巴替尼（ HQP1351 ）治疗琥珀酸脱氢酶（ SDH ）缺陷型胃肠间质瘤（ GIST ）的最新疗效数据及潜在作用机制（ MOA ）展示形式：小型口头报告演讲编号：1722MO 类别：肉瘤（Sarcoma）日期及时间：2024年9月13日（星期五），16:30 - 16:35（欧洲中部时间）/ 2024年9月13日（星期五），22:30 – 22:35（北京时间）报告人：邱海波教授，中山大学肿瘤防治中心核心要点：研究背景： SDH缺陷型GIST是一种罕见疾病，缺少有效治疗药物。SDH 缺陷的致癌机制尚未明确。奥雷巴替尼已在中国获批用于治疗TKI耐药的CML-CP或CML-AP成人患者（无论是否存在T315I突变），该药在SDH缺陷型GIST中显示出良好的临床疗效。本次会议报告奥雷巴替尼治疗SDH缺陷型GIST临床I期研究最新的疗效数据和转化结果。研究方法：本研究（HQP1351-SJ0003；NCT03594422）旨在评估奥雷巴替尼治疗GIST和其他实体瘤患者（≥12岁）的安全性和有效性。奥雷巴替尼隔日一次（QOD）口服给药。利用多种体外和体内试验，包括SDHB基因敲除大鼠嗜铬细胞瘤PC12（#5F7）来源的小鼠异种移植模型，进行了药物机制的研究。入组患者：截至2024年3月12日，共26例SDH缺陷型GIST患者（经IHC确诊）接受了奥雷巴替尼治疗；其中25例（96.2%）既往接受了1至4种TKIs治疗，13例（50.0%）接受了≥3种TKIs治疗。疗效与安全性数据：奥雷巴替尼的给药剂量在30至50mg时具有良好的耐受性。共6例（23.1%）患者获PR，中位PFS为22.0个月（范围：12.9-38.6个月）。临床前数据：奥雷巴替尼在 SDHB缺陷的细胞系中具有卓越的抗增殖活性（与其他已批准的 TKIs 相比）（IC50，0.129-5.132 μM）。在 PC12#5F7 (SDHB基因敲除) 细胞中，奥雷巴替尼可降低 HIF 2α、VEGFA 和 FGFR1 蛋白水平，抑制 FGFR1、IGF 1R、SRC、AKT 和 ERK1/2 的磷酸化。在用PC12#5F7细胞建立的异种移植模型中，奥雷巴替尼在10mg/kg和20mg/kg（QOD）剂量下表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。结论：奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST中显示出了持续的临床疗效，并为这种罕见疾病的未来研究提供了基准。MOA研究显示，奥雷巴替尼通过调节参与血管生成、凋亡、增殖和存活等多种信号通路来发挥抗肿瘤活性。关于亚盛医药亚盛医药是一家综合性的全球生物医药企业，致力于研发创新药，以解决肿瘤等领域全球患者尚未满足的临床需求。2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。亚盛医药已建立丰富的创新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司已在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中包括11项注册临床研究（已完成/进行中/拟启动）。用于治疗慢性髓细胞白血病的核心品种耐立克®曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。目前，耐立克®已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定以及欧盟孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与武田、默沙东、阿斯利康、辉瑞、信达等领先的生物制药公司，以及MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）、梅奥医学中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美国国家癌症研究所（NCI）和密西根大学等学术机构达成全球合作关系。亚盛医药已构建在原创新药研发与临床开发领域经验丰富的国际化人才团队，以及成熟的商业化生产与市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。前瞻性声明本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。