RUNX3

Researchers used various sequencing technologies to explore the molecular characteristics of myeloid/natural killer cell precursor acute leukemia (MNKPL). They observed activation of the NOTCH1 and RUNX3 genes, with lower expression of the BCL11B gene. MNKPL cells were also highly sensitive to a drug called L-asparaginase. Collectively, these qualities make MNKPL distinct from other leukemia types. These insights will assist with more accurate clinical diagnoses and therapeutic development for MNKPL. Leukemia is a common term used to refer to a form of blood cancer. However, there are different types of leukemia depending on the cell type involved. One unique form is myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute leukemia (MNKPL). Because of its rarity, there is no consensus on the specific characteristics needed to clinically identify this disease. In a recent article published in Science Advances, a team led by researchers at Tokyo Medical and Dental University (TMDU) used various approaches to better assess the molecular pro drug sensitivity characteristics of MNKPL. MNKPL was only first proposed as a leukemia subtype in 1997. Extramedullary involvement is one of the hallmarks of MNKPL. It is prevalent in East Asian countries. Although the immunological phenotype of MNKPL was explored previously, a full genetic characterization of this cancer type had not been performed. These details would help support more accurate diagnoses for patients, which would lead to more appropriate therapeutic decisions. Therefore, the TMDU group aimed to investigate MNKPL on a single-cell level. "A single-cell exploration of MNKPL would not only help us better understand its clinical and genomic features, but also clarify the specific cellular origin of this disease," says Dr. Akira Nishimura, lead author of the study. The team first used what is known as a multiomics approach to investigate MNKPL patient samples. They used various sequencing technologies to determine if there were any relevant mutations in specific genes, look for expression differences in certain signaling pathways at the RNA level, and examine any unique DNA methylation patterns. "Our results demonstrate that MNKPL has molecular qualities that are distinct from other similar cancers, such as acute myeloid leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia, and mixed-phenotype acute leukemia," explains Dr. Masatoshi Takagi, senior author. "Specific hallmarks of MNKPL include activation of the NOTCH1 and RUNX3, as well as lower expression of the BCL11B." Further work at the single-cell level in MNKPL cells showed that NK cells and myeloid cells come from a common progenitor cell type. The researchers also conducted in vitro drug sensitivity assays where they measured MNKPL cell responses to 79 individual anti-cancer drugs. "We observed that MNKPL cells were highly sensitive to a drug called L-asparaginase, which has already shown clinical effectiveness for this disease," says Dr. Nishimura. "Mechanistically, we found that this was from low expression of asparagine synthetase, a quality that was distinct from other similar types of leukemia." Overall, the robust and comprehensive analysis performed in this study provides crucial molecular details for characterizing MNKPL. This work will undoubtedly help clinicians more effectively diagnose MNKPL and choice of therapeutic option. Additionally, this work provides data that will assist with novel therapeutic target identification and drug development in this leukemia.

前列腺癌（PCa）是美国最常见的男性恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。到目前为止，由于疾病的异质性，PCa治疗仍然面临巨大挑战。尽管接受雄激素剥夺治疗（ADT）、手术、放疗和化疗的前列腺癌患者往往复发风险较低，生存率较高，但代谢综合征的表现，如肥胖、胰岛素抵抗和糖耐量受损，往往发生在治疗后，最终导致耐药性和远端转移。根据各种临床试验，二甲双胍治疗PCa的疗效似乎不确定。二甲双胍治疗失败可能归因于高频率的转录失调，从而导致耐药性。然而，其根本机制仍不清楚。2023年8月16日，华南理工大学钟惟德、韩兆冬及加州大学河滨分校贾震宇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Metformin escape in prostate cancer by activating the PTGR1 transcriptional program through a novel super-enhancer”的研究论文，该研究揭示通过一种新型超增强子激活PTGR1转录程序，以致二甲双胍在前列腺癌中逃逸。该研究发现PCa细胞对二甲双胍的耐药性可能与细胞周期再激活有关。超级增强子（SEs）是关键的调节元件，已被证明与各种癌症的耐药性有关。研究者对二甲双胍耐药性（MetR）前列腺癌细胞中SEs的分析揭示了与前列腺素还原酶1（PTGR1）表达的相关性，通过单细胞转录组测序，发现前列腺素还原酶1在一组二甲双胍耐药性细胞中显著增加。功能实验表明，PTGR1过表达通过促进从G0/G1期到S期和G2/M期的进展来加速细胞周期进展，从而降低对二甲双胍的敏感性。此外，研究者确定了显著增加PTGR1表达的关键转录因子，如SRF和RUNX3，为解决前列腺癌中的二甲双胍耐药性提供了潜在的新靶点。总之，该研究为二甲双胍耐药性的细胞机制和SE-TFs-PTGR1轴的调节提供了新的线索，为提高二甲双胍对前列腺癌的治疗效果提供了潜在的途径。为了维持PCa细胞充足的能量供应，在前列腺上皮内瘤变向转移的过程中，细胞代谢继续发生改变。例如，健康的前列腺细胞利用柠檬酸盐合成前列腺液，从而在很大程度上抑制三羧酸（TCA）循环。相反，侵袭性PCa细胞的能量产生主要通过TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）完成。然而，据报道，在转移性PCa细胞中，OXPHOS水平降低，而糖酵解活性补偿性增加。总之，先前的研究表明，PCa可能在不同阶段依赖不同的代谢途径来产生能量，为精准治疗提供了潜在的靶点。二甲双胍是一种一线口服降血糖药物，其来源于草药Galega officinalis的提取物。越来越多的研究表明，二甲双胍可能是PCa的潜在候选辅助治疗剂，因为它具有多种抗癌作用、令人满意的人体耐受性和低成本。二甲双胍不仅具有良好的降血糖作用，而且通过诱导G0/G1阻滞和降低OXPHOS水平来调节肿瘤细胞代谢，从而抑制癌症的生长。尽管积累的临床数据已经证明二甲双胍治疗与PCa患者的良好预后之间存在关联，但据报道，某些患者对二甲双胍没有反应。这与之前的一项研究一致，该研究初步证明，由于肿瘤异质性，二甲双胍治疗对各种癌症产生耐药性。因此，研究者假设PCa患者的一个亚群可能在一段时间的治疗后出现二甲双胍耐药性，并旨在深入了解其潜在机制。文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）该研究使用PCa细胞系产生了两种体外MetR细胞模型，即DU145和22RV1。有趣的是，停药30天后，这些MetR细胞恢复了对二甲双胍的敏感性，这表明二甲双胍耐药性可能是一种暂时的非突变细胞表型。通过实验和RNA-seq分析，该研究发现PCa细胞中的二甲双胍耐药性可能与细胞周期和代谢重编程的变化有关。此外，单细胞转录组测序结果显示，关键基因前列腺素还原酶1（PTGR1）在DU145-MetR细胞群中上调，这与二甲双胍耐药性有关。H3K27ac ChIP-Seq数据和其他实验表明，位于PTGR1上游并由关键转录因子SRF和RUNX3结合的新SE可能与PTGR1的上调有关。研究者证明PTGR1通过干扰细胞周期阻滞对二甲双胍治疗产生拮抗作用，这可能与E2F3的作用有关。该研究首次表明：（1）当与SRF和RUNX3结合时，这种SE增加了DU145 MetR细胞中PTGR1的表达；（2）PTGR1表达的增加通过促进从G0/G1向S和G2/M期的进展来加速细胞周期的进展，降低了二甲双胍对PCa的抑制作用。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

▎药明康德内容团队编辑外周NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）是一种与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）有关的非霍奇金淋巴瘤。这种癌症在亚洲和拉丁美洲较普遍，主要发生在上消化道。NKTL的标准治疗方法是化疗结合放疗，但常常会出现复发率高和严重副作用的问题。尽管已经有新的疗法（如PD-1抗体）被开发出来，但NKTL的治疗目前仍然是一个挑战。如果能更深入地理解这种疾病的分子机制，就有望指导开发出有效的靶向疗法，以提高NKTL患者的生存率，特别是对那些难治病例和复发病例。近期，新加坡国立大学（NUS）癌症科学研究所（CSI Singapore）的一个团队发现，NKTL患者中的一种转录因子TOX2水平的异常增加会导致NKTL的生长和扩散，并过度生产PRL-3——一种在多种类型的癌症的存活和转移中都起关键作用的致癌性磷酸酶。这一重大发现有望为NKTL患者提供潜在的新治疗方法。这项研究结果已整理发表在学术期刊Molecular Cancer上。以往的基因表达谱研究已经发现了NKTL病理过程中的一些失调信号通路，包括JAK/STAT通路、PDGF通路、NOTCH-1信号通路和NFκB通路等。研究人员在NKTL的肿瘤细胞中也发现了一些与正常NK细胞相比表达增强的基因，如BIRC5、RUNX3、AURKA和EZH2，这些基因在疾病进程中起重要作用。此外，表观遗传程序的改变也被发现与NKTL的发病机制有关。而在这项研究中，研究人员把目光聚焦在了DNA调控元件的一个区域——增强子上，增强子能通过与基因启动子的长距离染色质相互作用，增强基因的转录。超级增强子（SE）是一组靠得很近的增强子，在各种实体瘤和血液恶性肿瘤中都有报道发现致癌性SE的异常聚集和激活。但在NKTL中，SE的图谱和生物学功能还不清楚。因此，研究团队的目标是定义NKTL的SE图谱，以更好地理解NKTL的分子病理机制，并找出新的治疗靶点。研究人员们发现，NKTL肿瘤细胞和正常的扁桃体细胞中的SE图谱有很大的区别。通过进一步分析，研究人员发现NKTL样本中几个关键的转录因子基因（如TOX2、TBX21、EOMES、RUNX2和ID2）上有SE的存在。更重要的是，他们发现TOX2在NKTL中的表达高得异常，并且TOX2的高表达与更低的生存率相关。随后，研究人员通过使用一些生物技术（如shRNA敲低，CRISPR-dCas9干扰等）对TOX2的表达进行调控后发现，TOX2的表达对NKTL细胞的生长、存活和集落形成能力都有很大的影响。进一步的机制研究发现，参与调控细胞分化、增殖和凋亡的转录因子RUNX3可以通过与TOX2基因上的SE结合来调控其转录。而当TOX2基因被沉默时，NKTL细胞在体内形成肿瘤的能力也会受到损害。最后，研究人员还发现一种与肿瘤转移相关的磷酸酶PRL-3是TOX2促癌作用的关键下游效应器，已在细胞实验和大量患者的肿瘤样本中得到了验证。这是研究人员们首次发现TOX2和PRL-3参与了NKTL的形成过程。目前，还没有针对TOX2的特异性抑制剂。因此，TOX2或其下游的PRL-3有望成为NKTL患者的潜在新治疗靶点，这需要在临床上进行进一步的研究。该研究的共同主要作者、CSI Singapore的Chng Wee Joo教授表示：“我们现在已经确定了NKTL的新治疗靶点——TOX2和其下游的PRL-3。针对这些靶点我们可以使用不同的策略，例如使用PROTAC分子靶向降解TOX2可能是可行的选项。而针对PRL-3的人源化抗体已经在新加坡、美国和中国获准开展2期临床试验，用于治疗所有实体肿瘤。鉴于我们从这项研究中得到的发现，现在正是评估该PRL-3抗体对NKTL患者的疗效的时候了。”目前，该团队已开始针对NKTL进行TOX2和PRL-3靶向疗法的新药测试，他们的长期目标是将这些新的药物推进到临床试验。让我们期待有更多的好消息传来！药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] CSI Singapore researchers uncover potential novel therapeutic targets against natural killer/T-cell lymphoma. Retrieved June 17, 2023, from https://news.nus.edu.sg/novel-therapeutic-targets-against-nktl/[2] Zhou J, Toh SH, Tan TK, et al. Super-enhancer-driven TOX2 mediates oncogenesis in Natural Killer/T Cell Lymphoma. Mol Cancer. 2023;22(1):69. Published 2023 Apr 10. doi:10.1186/s12943-023-01767-1免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新