Immunoglobulin

芥子纳须弥：借空间之广博，赢时间之从容，成生命之精巧 清华大学免疫所刘万里与合作者在《Immunity》发表论文揭示IgG抗体稳态调控新机制及其在红斑狼疮发病和治疗中的潜在价值     2024年10月29日，清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里与合作者在国际免疫学顶级期刊《Immunity》发表研究论文《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》，揭示IgG抗体稳态调控的新机制，并探索其在自身免疫疾病的发病和治疗中的潜在价值。     两千五百年前，古希腊的修昔底德（Thucydides）曾经这样描述公元前430年雅典城的一场瘟疫：“染病而垂死的病人，只能被那些已经染病但侥幸康复的人照顾。这些康复者虽然每天照料染病者，但对此并不担心，因为他们了解瘟疫的特征和进程。的确，他们很清楚，在这次瘟疫中，幸存者将不会被瘟疫第二次感染，至少不会因此丧命”。     两千五百年后，现代免疫学研究才逐渐的解析了其中的基本生物医学原理：病原体感染机体后，初始型B细胞（Mature naïve B cell）产生抗体抵御病原体；康复者获得记忆性B细胞，此类B细胞承载IgG抗体记忆，遇到相同病原体时快速免疫活化并产生IgG型的病原体特异性抗体，从而有效抵御病原体的致命攻击。凭借这一生物医学基本原理，人类已经清除天花病毒，接近根除脊髓灰质炎病毒，并有效控制了如麻疹、流脑、白喉等恶性传染病。尽管取得了巨大进展，人类对IgG抗体的稳态维持机制仍然缺乏深入了解。这一科学问题在临床免疫学研究的自身免疫紊乱等方面疾病尤为重要，例如系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE），SLE患者通常表现为异常的免疫应答，其体内的自身反应性B细胞打破免疫耐受，分化为浆细胞而产生过多的IgG型自身抗原特异性抗体，导致对自身细胞、组织、器官的攻击，最终造成临床表现各异的机体损伤。因此，理解IgG抗体的稳态调控机制，尤其是如何避免自身反应性抗体的产生，兼具基础免疫和临床免疫意义。     B细胞通过细胞质膜的B细胞抗原受体（BCRs）识别抗原并启动信号传导。表达IgM-BCR和IgD-BCR的初始型B细胞负责初次抗体反应，而表达IgG-BCR的记忆性B细胞主要在抗原再次暴露时产生高滴度高亲和力的IgG型的记忆性抗体反应。IgM，IgD和IgG等不同亚型的膜结合免疫球蛋白尾部（mIg-Tail）氨基酸序列不同，并影响其下游信号转导功能。例如mIgM-Tail和mIgD-Tail只有三个氨基酸，KVK，负责胞内锚定其穿膜区；而所有mIgG亚型具有进化上保守的28个氨基酸尾部，包含增强信号传导的免疫球蛋白尾部酪氨酸（ITT）基序。小鼠模型和临床队列研究揭示mIgG-Tail在记忆性B细胞的免疫活化和IgG抗体应答中起重要作用，也与自身免疫病、癌症和传染病等多种临床疾病密切有关（例如，刘万里团队前期工作：DOI: 10.1126/science.aap9310；DOI: 10.1038/s41590-024-01944-4；DOI: 10.1172/JCI153454；DOI: 10.1038/ncomms9552；德国Jürgen Wienands团队：DOI: 10.1038/ni.1764；DOI: 10.1038/ncomms6456）。上述研究主要是在蛋白氨基酸序列层面对mIgG的研究，且主要针对的是膜结合免疫球蛋白开展（也被称为，膜联型抗体）。     在B细胞中，膜结合（Membrane-bound, mem）和分泌型（Secretory, sec）免疫球蛋白（也被称为膜联型抗体和分泌型抗体，后者即为血液中的可溶性抗体）重链（Immunoglobulin heavy chains, IgH）起源于同样的种系基因座。在抗体分泌B细胞（Antibody-secreting cells, ASCs）中，sec IgH-mRNA转录本占主导地位，且从mem IgH到sec IgH mRNA的转换依赖于mRNA的可变多聚腺苷酸化加工。形成鲜明对比的是，在细胞质膜表达表面BCR的初始型和记忆性B细胞中，mem IgH-mRNA转录本占主导地位。ASCs中增加的IgH转录使得剪切和加尾机制能够利用近端的分泌型特异性poly(A)位点。然而，目前尚不清楚mem IgH向sec IgH转换过程中具体的调控机制。     基于上述科学问题，论文团队联合攻关，发现IgG1重链转录本（IgG1 heavy chain transcripts，Ighg1）mRNA的逐渐加尾和m6A修饰在ASCs中对IgG1抗体的稳态维持至关重要。作为m6A-reader的YTHDF1的缺失会减弱ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，从而减少IgG1+ ASCs中的IgG1蛋白丰度，最终导致免疫后IgG在血清中含量的下降。更重要的是，研究团队还发现了一个此前未被研究的剪接中间体（Intermediate Ighg1），揭示其为受到m6A修饰的主要的Ighg1亚型。m6A修饰和YTHDF1的核定位均是维持ASCs中高Ighg1转录本丰度的关键因素，Ighg1与YTHDF1共同形成类似核糖核蛋白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒的结构。该结构的形成和维持对IgG1抗体稳态有至关重要的作用。上述数据揭示浆细胞妙用乾坤，采取以方寸赢朝夕的哲学，来稳妥处理潜在的高度同质化的Ighg1 mRNA所造成的细胞内质网应激（ER stress）的严峻问题（图1）。 图1 ASCs通过整合Ighg1 mRNA加工修饰维持IgG抗体转录本稳态     为了继续探索上述分子细胞免疫学基础机制的临床价值，研究团队还将注意力转向了自身免疫疾病，特别其中最顽固最难缠最有代表性的SLE疾病。发现YTHDF1在SLE患者的ASCs中表现出过表达特征（图1）。通过单细胞测序分析，揭示一个具有高YTHDF1表达的ASCs亚群（ASC-C4）在SLE患者中显著增加，而在接受免疫抑制治疗后，这一亚群减少并回归到健康志愿者的相关水平。这一发现暗示YTHDF1可能在SLE等自身免疫疾病的发病过程中发挥重要作用，为了进一步的验证YTHDF1在自身免疫疾病中的潜在治疗价值，论文团队使用小鼠SLE模型进行了实验，发现阻断YTHDF1与m6A的相互作用能够有效缓解SLE症状，减少自身抗体的产生。这一结果表明YTHDF1-m6A通路可能成为自体免疫疾病治疗的新靶点。     综上所述，此项研究不仅揭示了YTHDF1在自身免疫反应的潜在病理作用，还为理解SLE的复杂免疫机制提供了新的科学依据。YTHDF1过表达可能是SLE患者体内对持续免疫刺激的过度应答，这种情况可能导致其负责分泌抗体的ASCs持续产生自身抗体，从而加剧免疫系统对自身组织的攻击。因此，YTHDF1的调控对于控制SLE的病情进展具有重要意义。通过抑制YTHDF1与m6A的相互作用，能够显著减少自身抗体的产生，表明这一靶点在控制异常免疫反应方面的潜力。     清华大学生命学院2018级博士生王昱为论文第一作者，博士后张少存为共同第一作者。清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授是论文的首要通讯作者（Lead Corresponding Author），清华大学医学院徐萌研究员和生命学院博士后张少存是本文的共同通讯作者（Co-corresponding Author）。本研究的完成需要大力整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计算生物学和风湿病学等交叉学科的各自优势资源和思维。其中，清华大学生命学院的王昱和张少存为共同第一作者，王昱负责分子细胞以及生物信息学，张少存博士负责免疫学工作及文章整理工作；研究过程得到来自清华大学医学院祁海教授，合肥综合性国家科学中心大健康研究院童佩研究员，中科院生物物理所侯百东研究员，武汉大学周宇教授，西湖大学谢琦研究员，北京大学邹鹏研究员和北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授和孙晓麟研究员的大力支持。论文研究也得到了光飞纳科技有限公司齐冬和尹强工程师、江苏瑞明生物科技有限公司/单细胞检测多模式检测和武汉奥科生物技术有限公司的大力支持。项目联合研究团队得到国家自然科学基金委杰青项目、重大研究计划、专项项目、重点项目，国家科技部重点研发计划，北京自然科学基金重点项目、CLS生命中心、CLS博士后基金、清华大学免疫学研究所和深圳SMART基金的大力资助。 原文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/immunity/abstract/S1074-7613(24)00484-9 招聘信息 博士后和研究助理招聘广告（长期有效）： 刘万里团队致力于抗原受体介导的免疫识别、免疫活化、抗体应答及相关疾病的研究，在国内外主流的生物医学期刊共计发表SCIE收录的研究论文百余篇（Science、Cell、Science Immunology、Nature Immunology、Immunity×2、PNAS、J Clin Invest、J Exp Med ×3、Ann Rheum Dis、Cell Research×2、Protein Cell×2、Cell Discovery、Nature Communications×4、Science Advances、PLoS Biology、Science Signaling、J Cell Biol、J Allergy Clin Immunol、Leukemia×2、J Immunol×4、eLife×4等）；发表的论文共计被引用接近6800次（根据2024年10月谷歌学术统计）。曾获中国青年科技奖、药明康德生命化学杰出成就奖、谈家桢生命科学奖、树兰医学奖、英国科学会牛顿高级学者奖等奖项。相关科研项目曾获中国十大医学科技新闻、教育部自然科学奖、中华医学科技奖、北京市医学科技奖、湖北省自然科学奖等相关奖项。刘万里获国家杰青、教育部长江学者特聘教授、科技部科技创新领军人才、国家高层次青年人才等支持。研究得到国家基金委重点项目×2（项目负责人）、NFSC-NIH三年期项目（项目负责人）、优青项目（项目负责人）、专项项目（课题负责人）；科技部重点研发计划（项目首席）、863（青年科学家项目）和973（课题负责人）；北京市基金委重点项目（课题负责人）；梅琳达盖茨基金会项目（项目负责人）等支持。招聘博士后（免疫学博士为佳）、研究助理（本科生为佳）和技术员（中学毕业即可），仅限致力于学术研究者来申请（Email: liulab@tsinghua.edu.cn）。 月引潮生：YTHDF1与Ighg1的奇妙舞曲     以此项研究的分子细胞免疫学结论为背景，研究团队还绘制了一张中国风的图片描述这一基础机制。在抗体分泌细胞（ASC）的天际间，YTHDF1蛋白如同敦煌壁画飞天，与Ighg1转录本翩翩起舞，犹如丝带在清风中轻扬，宛若天际的一抹云霞。它们共同构成RNP颗粒，如皓月般静谧，点缀在细胞核的苍穹之中。在ASC中，这些璀璨的颗粒如何奏响一曲优雅的乐章，引导Ighg1转录本从巍峨的细胞核山峦中徐徐而下，进入广阔无垠的细胞质湖泊。当这些转录本缓缓降临，它们迎来了ASCs特有的风景，在细胞质的水面上，内质网宛若散落的岛屿。在这奇妙的境地中，这些转录本经历了一场梦幻般的蜕变，化作数万只“Y”型抗体，犹如湖面上绽放的浪花，耀眼夺目。这一优雅的机制展示了ASCs，犹如自然界的抗体工厂，所拥有的精巧蛋白质加工能力。细胞核内，RNP颗粒紧密压缩，仿佛将宇宙中的星光凝聚一处。它们逐步向细胞质释放的节奏，如同月华引发的潮汐，调和细胞内的平衡与和谐，减轻内质网因快速合成抗体蛋白的核心任务而产生的细胞应激。这体现浆细胞妙用乾坤，采取以空间赢时间的哲学，来妥善解决实施重要任务过程中所需要承受的巨大压力，这一普世问题。 相关领域的国内外专家点评（按姓氏笔画排序） 点评 | 田志刚（中国工程院院士，中国科学技术大学教授）     免疫系统中抗体分泌细胞（ASCs）的稳态调控在抗体应答和自身免疫疾病中扮演关键角色。2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授及其团队在《Immunity》期刊上发表了题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。该研究聚焦于ASCs，揭示了IgG1编码mRNA的m6A修饰与抗体转录后调控的关键联系，并发现YTHDF1在IgG1抗体稳态维持中的重要作用，为其在系统性红斑狼疮（SLE）中的治疗潜力提供了新的视角。     研究团队在SLE患者样本中发现了高表达YTHDF1的ASCs亚群，并确认该亚群在疾病的发病和进展中发挥了关键作用。临床样本分析显示，在SLE患者中，YTHDF1的高表达与疾病严重程度密切相关。进一步的单细胞分析揭示，高表达YTHDF1的ASCs亚群在SLE患者接受免疫抑制剂等治疗后显著减少，表明其在SLE病理进程中具有潜在的治疗价值。通过小鼠SLE模型的实验，研究团队进一步验证了阻断YTHDF1与m6A相互作用的效果，发现其能有效缓解SLE症状，减少自身抗体的产生，显示出YTHDF1-m6A通路作为治疗靶点的巨大潜力。     研究揭示YTHDF1-m6A通路在ASCs中特定亚群的功能及其在IgG1抗体生成中的调控作用，为理解ASCs在SLE中的致病机制提供了新的视角。YTHDF1的过表达可能是免疫系统对SLE持续性刺激的代偿性反应，但这种反应在病理进程中或将加剧疾病。因此，靶向高表达YTHDF1的ASCs不仅为探索自身免疫疾病的分子机制提供了新方向，也为开发以ASCs为靶点的治疗策略奠定了重要基础。     这项研究整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计算生物学和风湿病学等交叉学科的各自优势资源和思维，通过对ASCs中特定亚群的深入探索，为包括SLE在内的自身免疫疾病的精准治疗提供了新方向，并为新型免疫调节药物的设计提供了坚实的理论支持。 点评 | 吴玉章（中国工程院院士，中国人民解放军陆军军医大学教授）     B细胞通过表面的抗原受体（BCRs）识别抗原，并在接触抗原后激活，最终分化为抗体分泌细胞（ASCs），产生特异性抗体。初始型B细胞主要介导初次免疫反应，而记忆B细胞则通过类别转换后的IgG-BCR在再次抗原暴露时快速应答并维持高滴度抗体反应。深入研究IgG-BCR的分子特征及ASCs中IgG抗体的稳态维持机制，对理解B细胞的免疫应答有重要意义，尤其在疫苗研发和优化免疫应答策略方面有潜在应用价值。     2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所的刘万里教授与合作者在《Immunity》期刊发表题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。此工作围绕YTHDF1作为m6A修饰在B细胞终末分化亚群ASCs中的主要识别蛋白，揭示其对IgG抗体稳态维持具有重要调控作用。论文揭示YTHDF1通过识别m6A修饰，调控IgG抗体编码mRNA（Ighg1）的胞内稳态，并提出此分子机制是维持ASCs中的IgG抗体高效产生的关键。该研究提出YTHDF1与m6A修饰后的IgG编码mRNA在核糖核蛋白颗粒中的相互作用，为抗体的转录后调控机制提供了新思路，这项工作也揭示YTHDF1在抗体应答稳态维持中扮演了一个重要的分子调控角色，为深入理解抗体产生的分子机制提供了重要线索。     该研究进一步揭示了YTHDF1介导的IgG1抗体稳态维持机制，特别是其对m6A修饰的调控作用，强调了转录后调控在抗体生成中的重要性。ASCs中YTHDF1对mRNA稳定性的调控作用，为疫苗研发中的抗体持久性提供了理论支持。通过精准调控ASCs中抗体的生成，有望增强疫苗诱导的长效抗体应答，从而提高疫苗的保护力和免疫记忆效力。这项发现使研究人员对通过调控转录后水平来优化抗体应答有了新的理解，为疫苗免疫反应的增强提供了潜在的策略。     此外，该研究对自身免疫疾病的治疗价值也进行了探索。YTHDF1在SLE患者中的高表达，为自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。在SLE等疾病中，异常的免疫应答常加重病情。研究发现YTHDF1的过度表达与自身抗体的产生密切相关，提示靶向YTHDF1-m6A通路的干预策略可能减少自身抗体的生成，从而缓解疾病症状。这一干预策略不仅为自身免疫疾病治疗提供了新的可能性，也为疫苗接种后如何避免不必要的自身免疫反应提供了参考。     总结而言，该研究在抗体稳态调控和自身免疫疾病的发病机制方面迈出了关键一步，不仅深化了我们对B细胞免疫功能的理解，也为疫苗免疫反应的优化和自身免疫疾病治疗提供了宝贵的理论支持。未来的研究如能进一步揭示YTHDF1及其通路在免疫应答中的更广泛作用，将为抗体工程、疫苗研发和免疫疾病治疗带来更多突破性进展。 点评 | 何川（沃尔夫奖得主，芝加哥大学John T. Wilson讲席教授）     自然界中RNA上存在超过150种化学修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）作为一种重要的表观遗传修饰，其在基因表达调控中的地位逐渐受到重视。RNA的m6A修饰在多种生物学过程中发挥关键作用，包括mRNA的加工、核输出、稳定性和翻译效率，这些过程对基因的时间和空间表达调控至关重要。     2024年10月29日，清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所刘万里教授及其合作者揭示了IgG重链编码mRNA的稳态维持与m6A修饰的紧密关系，阐明了RNA化学修饰在适应性免疫调控中的重要作用。研究发现，YTHDF1通过识别和稳定m6A修饰的Ighg1 mRNA，有效促进了IgG1抗体的持续分泌。这一发现进一步扩展了我们对表观遗传调控在适应性免疫中的作用的理解。     研究亮点之一在于揭示了YTHDF1在抗体分泌细胞（ASCs）中作为关键调控因子的功能，通过形成稳定的核糖核蛋白复合体，有效维持了IgG1抗体的稳态。这揭示了一个有趣的YTHDF1新的功能，也进一步证明YTHDF蛋白之间有不同的功能。不仅深化了我们对表观遗传修饰在抗体产生中的作用的认识，还表明RNA修饰和RNA结合蛋白的相互作用在维持抗体的高效表达中至关重要。     研究还发现YTHDF1在系统性红斑狼疮（SLE）中的过表达与疾病进展相关。阻断YTHDF1与m6A的相互作用可减轻SLE症状，降低自身抗体的产生，表明YTHDF1-m6A通路可能是自体免疫疾病的一个治疗靶点。     这项研究具有多层次的科学意义。首先，它明确了YTHDF1在IgG1抗体稳态维持中的核心作用，展现了表观遗传调控对适应性免疫的影响。其次，研究还表明通过表观遗传干预来缓解自身免疫疾病的新策略，这为突破传统免疫抑制疗法的局限性提供可能。     从表观遗传的角度来看，本研究展示了RNA修饰如何作为表观遗传信息的载体，在细胞命运和功能调控中发挥作用。m6A修饰及其识别蛋白在RNA水平上执行类似的调控功能，揭示了YTHDF1在核内的一个新功能。这些发现为深入理解表观遗传调控如何连接环境信号与基因表达提供了重要的新视角，同时也为表观遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了理论依据。

云顶新耀（HKEX 1952.HK）是一家专注于创新药研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，今日宣布耐赋康®（布地奈德肠溶胶囊，NEFECON®）NefIgArd研究的最新分析结果在2024美国肾脏病协会肾脏周（ASN Kidney Week 2024）上公布。结果显示，耐赋康®能够在不改变全身IgA反应和总IgA及血清总免疫球蛋白（Ig）水平的情况下，特异性地调节致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，进一步验证了耐赋康®是一种耐受性良好、针对性治疗IgA肾病的对因治疗药物。同时，相较于其他目前正在开发中的针对IgA肾病的B细胞疗法，耐赋康®对全身体液免疫系统没有抑制作用，在选择性降低Gd-IgA1的同时保持整体血清总免疫球蛋白水平。血清免疫球蛋白是人体免疫力的重要组成部分。 罗永庆 云顶新耀首席执行官 NefIgArd研究的最新分析结果在世界顶级的学术会议上公布，进一步佐证了耐赋康®独特的作用机制，相较于其他目前正在开发中的针对IgA肾病的B细胞疗法，耐赋康®对全身体液免疫系统没有抑制作用，证实了耐赋康®的安全性，巩固了耐赋康®在IgA肾病中的一线基石地位。未来，我们将继续推动耐赋康®的可及性以及亚洲其他地区的商业化进程，让更多患者尽早获益。 张宏教授 耐赋康®全球III期临床 研究NeflgArd全球指导 委员会成员 国际IgA肾病联盟中国 协作组主席 北京大学第一医院 肾内科主任 此次公布的NefIgArd研究的最新分析结果，再次验证了耐赋康®靶向肠道、对因治疗的独特作用机制，直击病因，对全身体液免疫系统无抑制作用，在选择性降低Gd-IgA1的同时保持整体血清总免疫球蛋白（Ig）水平，是一种安全性和耐受性良好的对因治疗药物。过去的传统治疗不仅无法从早期及时缓解疾病进展，而且往往具有明显的副作用，抑制人体免疫功能。此次公布的结果，将为广大临床医生带来重要的证据支持和全新的治疗视角。随着未来更多临床循证依据和数据的积累，相信耐赋康®在满足IgA肾病患者从源头改善疾病进展的治疗需求的同时，可以为IgA肾病患者带来更好的治疗获益和更高质量的生活改善。 NefIgArd III期全球临床试验是一项随机、双盲、多中心研究，其中该研究中完整2年数据的中国亚组数据于近期被刊登在美国《肾脏360》（Kidney 360）杂志，文章表示，在2年的治疗和观察期间，中国亚组数据显示, 耐赋康®在肾脏保护作用，蛋白尿下降和镜下血尿改善等方面取得了比全球研究中数值上更好的疗效。 而此次公布结果的分析旨在评估NefIgArd研究中耐赋康®对血清总免疫球蛋白（Ig）水平的影响。IgA肾病患者在支持治疗的基础上接受耐赋康®16 mg/d（n=110）或安慰剂（n=113）治疗9个月，随后停药观察15个月。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）来测量血清IgA1、总IgA、总IgG和抗破伤风类毒素抗体的水平。在基线、3、6、9、12和18个月时，使用未配对t检验比较两组之间的血清Ig水平（显著性差异P<0.05）。 最终分析结果显示，与安慰剂相比，耐赋康®16mg/d治疗9个月对抗破伤风类毒素IgA、总IgA和总免疫球蛋白水平没有显著影响；在3个月时IgA1略有减少（P=0.02），但在其他时间点未观察到减少。 目前，耐赋康®已于今年5月在中国大陆开出首张处方，并相继在中国澳门、中国香港、新加坡与中国台湾获批。近期，耐赋康®还被纳入《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》，并被指南草案证实是迄今为止唯一被证明可以降低致病性IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法。 关于耐赋康®（NEFECON®） 耐赋康®(NEFECON®)是布地奈德肠溶胶囊，作为全球首个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂，能减少50%肾功能下降1，在中国人群中能延缓肾功能衰退达66%2，预计将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓了12.8年3。同时布地奈德首过代谢程度达90%4，具有良好的安全性。耐赋康®专为IgA肾病患者研制，每颗胶囊含布地奈德4mg，通过特殊的迟释及缓释双重制剂工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），胶囊溶解后，三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）产生，进而干预发病机制上游阶段，达到治疗IgA肾病的作用。 2019年6月，云顶新耀与Calliditas Therapeutics 签订独家授权许可协议，获得在大中华地区和新加坡开发以及商业化耐赋康®的权利。该协议于2022年3月扩展，将韩国纳入云顶新耀的授权许可范围。 关于云顶新耀 云顶新耀是一家专注于创新药和疫苗研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，致力于满足亚洲市场尚未满足的医疗需求。云顶新耀的管理团队在中国及全球领先制药企业从事过高质量研发、临床开发、药政事务、化学制造与控制（CMC）、业务发展和商业化运营，拥有深厚的专长和丰富的经验。云顶新耀已打造多款疾病首创或者同类最佳的药物组合，公司的治疗领域包括肾科疾病、感染性和传染性疾病、自身免疫性疾病。有关更多信息，请访问公司网站：www.everestmedicines.com。 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，乃基于本公司或管理层在做出表述时对公司业务运营情况及财务状况的现有看法、相信、和现有预期，可能会使用“将”、“预期”、“预测”、“期望”、“打算”、“计划”、“相信”、“预估”、“确信”及其他类似词语进行表述。这些前瞻性表述并非对未来业绩的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展等各种因素及假设的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司及各附属公司、各位董事、管理人员、顾问及代理未曾且概不承担更新该稿件所载前瞻性表述以反映在本新闻稿发布日后最新信息、未来项目或情形的任何义务，除非法律要求。 参考文献 1.Lafayette R,et al. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870. 2.2023ASN. Oral presentation. 3.Jonathan Barratt,et al. 2023 ASN. Poster no. SA-PO886. 4.Edsbäcker S,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Feb;13(2):219-24.

1 整体表现 虎落平阳的肿瘤一哥罗氏，医药板块的业绩增长只能说看起来有了起色的一点微弱的迹象，因而市值也就只能在$250b左右徘徊不前。 全年收入增长预计在mid single digit，EPS增长也就high single digit，就很符合欧洲的调性。 2 已上市产品 罗氏的增量依然是几乎只来源于眼科单一品种Vabysmo，而在医药史上那一堆其灿如言的商品名，如今基本都已经成为下滑的来源。 肿瘤板块实在是标准的英雄末路，从Rituximab到Atezolizumab这一堆说多都是泪，哪怕Kadcyla和Obinutuzumab也都陷入停滞，更令人失望的是两款身处末线的CD20/CD3双抗单季距离$100m都相去甚远，这一派萧瑟令人唯有扼腕；唯二还能看一看的品种，HER2复方抗体Phesgo还在不断替代市场、不过转化率已经爬到43%、与公司自称的50%目标距离也所剩无几，Polivy在这个季度突然跃升到$300m以上、在1L DLBCL的份额爬升到28%。 自免板块纵不至于像肿瘤那样绝望，但增量也已经相当有限，CD20单抗Ocrelizumab的LTM累计接近$6.7b、已经基本上开始走平，尽管公司再次强调在皮下制剂获批后能带来新的增量，峰值看到$2b，且现在80%新患都开始用皮下剂型；IgE单抗Omalizumab在哮喘的份额不断被侵蚀、但公司斩钉截铁且不给任何解释地断定其生物类似药明年并不会出现，而IL6单抗Tocilizumab的生物类似药则已经快要杀到面前。 最终扛住公司业绩的反倒是当年的闲棋冷子：眼科双抗Emicizumab目前还基本保持着线性的爬坡曲线，目前LTM累计已达到$3.6b，公司明确披露在AMD/DME/RVO等几个适应症的份额都还在持续提升，新患的份额已经提升到50%左右，看样子上个季度嘲讽的隔壁Eylea HD拿J-code确实尚未产生可见的“任何影响”，而且公司也明确表示Eylea生物类似药也并不会带来什么实质的影响、毕竟Avastin和Lucentis的生物类似药早已充斥了整个眼科市场；眼科下一个被寄予厚望的就是坎坷归来的Susvimo植入剂，公司给了今年几百、明年几千、后年上万的种植例数目标；血友病双抗Emicizumab看起来确实扛住了长效八因子的竞争冲击，重新进入增长轨道，目前LTM累计已达到$4.3b，未来还能维持5%增长；SMA药物Risdiplam如预期地在上个季度的招标等一次性因素之后，本季度环比有所回落，目前LTM累计已达到$1.6b；小惊喜的是基因治疗Elevidys获批后，已经迅速治疗了50多例，单季销售额也突破$100m。 3 在研管线 首先就是PI3Kα抑制剂Inavolisib终于获得FDA批准治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌，在PI3K哀鸿遍野（参见【药海听涛】PI3K之殇：确定性的不确定性？）和Roche在乳腺癌的霸权全面崩溃（参见【药海听涛】Roche已死，AZ当立？SABCS 2022回眸）的形式下，总算留下了一口气。 紧接着还是在HR+HER2-乳腺癌上，Roche豪掷$850m首付款拿下齐鲁锐格的CDK2/4/6抑制剂RGT-419B，该药仍在临床一期，去年底SABCS公布过单药Ph1a剂量爬坡试验的初步结果，12例患者中做出了3例PR。 除此以外，值得关注的进展还包括：获批消息包括PD-L1单抗Atezolizumab的皮下注射剂型，CD20单抗Ocrelizumab的半年一次皮下注射剂型，C5单抗Crovalimab在欧盟获批，Vabysmo在欧盟获批RVO适应症等；临床读出包括CD20单抗Obinutuzumab在狼疮肾炎的三期临床积极结果，BTK C481S抑制剂Fenebrutinib在多发性硬化症的三期临床结果，流感药物Baloxavir首个降低传染性的三期临床结果，SMN2药物Risdiplam针对儿童SMA的三期临床结果等；但更吸引眼球的反而是Roche不声不响的瘦身，一下抹掉了好多管线，其中还不乏TLR7和siRNA的乙肝管线、PD1/LAG3双抗、Tau单抗等多个曾经红极一时的热点方向。 4 有关减肥的审美疲劳 在电话会最后，CEO居然戏剧性地对没人提问减肥相关问题进行了吐槽，仿佛小学生花了一晚上背课文却发现老师抽查没抽到自己的失落^_^ 罗氏总给人一种值得进商学院教科书的感觉，其兴也肿瘤、其落也肿瘤，最强大的能力铸就了曾经的辉煌、也可能恰恰成为眼下的桎梏，而打破它的方法是否就需要跳出那些舒适区呢？看起来，让这个在肿瘤领域叱咤风云凡二十余载的巨头走出困境，很有可能要靠眼科和减肥品种了？