ERK5

引言神经细胞对各种外部信号的适当和特异性反应对于神经回路的建立和维持至关重要，这一过程需要适当募集适应分子来选择性地激活下游通路。2024年2月14日，中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠及舒鹏程共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）在线发表题为“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”的研究论文，该研究发现Dok(酪氨酸激酶的下游)家族的成员DOK6是维持外周轴突所必需的，并且DOK6的缺失会导致小鼠典型的外周神经病变症状，表现为感觉受损、异常姿势、足部畸形、神经传导受阻和髓鞘发育障碍。此外，Dok6在周围神经元中高表达，而在雪旺细胞中不表达，并且周围神经元中Dok6的基因缺失导致典型的外周髓鞘外折叠、轴突破坏和轴突逆行运输受阻。具体来说，DOK6是TrkC和Ret选择性介导的神经营养信号转导和逆行转运的衔接蛋白，而不是TrkA和TrkB的衔接蛋白。DOK6与运输机制中的某些蛋白质相互作用并控制其磷酸化，包括MAP1B、Tau和Dynein，用于轴突运输，并特异性激活下游ERK1/2激酶途径以维持轴突存活和稳态。这一发现为遗传性周围神经病变和其他退行性疾病的发病机制和治疗提供了新的线索。神经活动的几乎所有方面，从神经元和胶质细胞的产生到适当电路的建立和维持，都依赖于细胞内对环境信号(如神经递质、生长因子、激素和其他化学刺激)的精确信号转导。多种信号通路参与这些过程的调控，形成一个复杂而紧密组织的网络，以实现不同的功能结果。受体酪氨酸激酶(RTK)信号被广泛认为在周围神经系统(PNS)的发育和维持中起关键作用，影响周围神经元的轴突和雪旺细胞(SCs)产生的髓鞘。受体酪氨酸激酶(RTK)信号在细胞内区域含有一个催化酪氨酸激酶。RTKs信号转导失调导致多种神经病变。RTKs是细胞表面受体的一个大家族，通常由生长因子和营养因子激活。激活后，RTKs招募适配器和效应蛋白来促进各种下游细胞内信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)， Janus激酶和信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)，以及PLCγ途径。MAPK级联被细分为至少四个亚家族:细胞外信号相关激酶(Erk1/2)、Erk5、JNK1-3和p38激酶(包括p38α、β、γ和δ)。令人感兴趣的是，多个RTKs利用相似的分子亚群或重叠的下游级联通路来实现不同的生物学结果，如细胞生长、分化、存活和功能。然而，如何实现信号特异性，或者如何产生独特的细胞反应，仍然是一个重大的挑战。模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）此外，一些RTK信号复合物也被运输，特别是神经营养因子信号。特异的靶源性神经营养因子(NTs)通过受体介导的内吞作用与受体结合形成信号内体，然后配体-受体复合物依靠动力蛋白和Rab蛋白通过基于微管的运动系统逆行运输，并募集下游分子激活特异的下游途径。值得注意的是，NGF和TrkA的突变，或逆行轴突运输通路组分(如DYNC1H1、RAB7A、KIF1A和DCTN1)的缺陷，可导致遗传性周围神经病变，这些病变具有广谱性，根据所涉及的神经元类型，具有可变的感觉、运动、自主神经和其他器官营养症状，并导致这些纤维的损伤。信号分子的转运控制着它们在转导事件中的精确空间位置，信号级联也影响转运。然而，这两种信号事件的调控机制尚不完全清楚。了解信号转导的组成部分对于揭示潜在的机制至关重要，因为它们的浓度、定位和与其他蛋白质的相互作用对于确定不同的和特定环境的反应至关重要。该研究发现DOK6是一个参与外周轴突维持的新因子，并发现DOK6的缺失会导致小鼠周围神经病变的典型症状。值得注意的是，Dok6在某些类型的DRG神经元中特异性表达，但在PNS的SCs中不表达，这是轴突髓鞘形成所必需的。从机制上讲，DOK6是促进NT-Trk信号逆行转运和选择性激活MEK/ERK信号通路的关键适配蛋白。这一发现也为驱动周围神经病变的潜在机制提供了新的见解。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01742-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 对疗法产生耐受性是癌症治疗过程中需要克服的障碍之一，理解这种耐受性背后的分子机制对于设计促进肿瘤细胞死亡的新型策略至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 近年来，多种癌症疗法并未能进入临床实践，TRAIL激动剂是一种能结合细胞膜TRAIL受体并诱发细胞凋亡的特殊分子，这些药物尽管在临床前阶段取得了良好的治疗效果，但由于肿瘤细胞的耐药性问题，其在临床试验中并未显示出预期的疗效。研究者Sergio Espinosa说道，这些疗法将会变得非常有效，因为TRAIL受体主要位于癌细胞而不在健康细胞中，因此就能最大限度地减少健康细胞的副作用。 科学家识别出能避免癌细胞对疗法产生耐受性的新型策略。 图片来源：Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06229-6 本文研究中，研究人员揭示了癌细胞对TRAIL抗肿瘤作用产生耐药性背后的分子机制，研究结果表明，蛋白激酶ERK5在其中扮演着关键的角色；在此前研究中，研究人员已经证明了ERK5能参与到细胞增殖和癌细胞生存中，如今他们证实了，该蛋白的激活或能赋予其对引起细胞死亡的疗法产生一定的耐受性。研究者指出，利用药物对ERK5进行抑制就能恢复癌细胞对抗肿瘤疗法的敏感性，因此ERK5抑制剂或能改善TRAIL激动剂的抗癌疗效。 为了消灭肿瘤细胞，免疫系统的作用机制是必不可少的，在这一方面，一种称之为自然杀伤性细胞（NK细胞）的免疫细胞就能发挥潜在的抗肿瘤活性，部分原因是因为TRAIL通路的激活，本文研究结果还表明，ERK5抑制剂或能增强NK细胞的抗癌活性。到目前为止，这项分析在来自不同实体瘤的细胞系、3D培养物以及来自子宫内膜癌患者的类器官中进行了相关实验，比如前列腺癌、肺癌、宫颈癌或神经母细胞瘤等，这些类器官是患者机体肿瘤片段的优秀实验室复制品，其能保留类器官中的很多关键特征；未来，研究人员希望能找到新的合作伙伴来进行相关临床试验，旨在在癌症患者中测试ERK5抑制剂的治疗功效。 综上，本文研究结果表明，利用子宫内膜癌患者机体衍生的异种移植类器官进行研究，研究人员提出了对ERK5抑制或许能作为一种新型有效的疗法来促使癌细胞对基于TRAIL的疗法变得敏感。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Espinosa-Gil, S., Ivanova, S., Alari-Pahissa, E. et al. MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists. Cell Death Dis 14, 715 (2023). doi：10.1038/s41419-023-06229-6

12月04日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：癌症治疗，促癌菌，吻合口瘘，蛋白质组，癌症转移，消化系统肿瘤，EMT，肠内分泌细胞。 Nature Reviews：微生物组在癌症治疗中的重要作用（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。 【主编评语】 微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展，而肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。发表在Nature Reviews Immunology上的一项综述指出，微生物群是决定癌症治疗疗效和治疗所引发的急性和长期毒性的关键因素，并讨论了涉及的复杂机制以及这些机制之间的相互关系。此外，文章还评估了微生物群靶向干预的潜力，以优化对癌症治疗的反应和恢复。通过深入了解微生物群与癌症之间的关系，我们有望发展出更加有效和个性化的癌症治疗策略，以提高治疗效果并减少治疗引发的不良反应。（@EADGBE） 【原文信息】 Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy 2023-11-06, doi: 10.1038/s41577-023-00951-0 Nature子刊：pks+大肠杆菌促大肠癌的新证据 Nature Communications——[16.6] ① 对结直肠癌（CRC）患者的正常结肠隐窝进行全基因组测序，与之前的多组学肿瘤数据集进行对比分析，同时对肿瘤附近和远处的正常隐窝进行分析；② 与健康人相比，癌症患者的正常隐窝具有较高的pks+（聚酮合酶）大肠杆菌突变和插入突变特征发生率，宏基因组学分析也证实这一现象；③ 这些特征与在相应的癌症样本中检测到的许多克隆驱动突变相一致，包括染色质修饰基因，这说明pks+大肠杆菌在早期肿瘤发生中具有驱动作用。 【主编评语】 Nature Communications近期发表的文章，探究了大肠癌患者中正常结肠隐窝中的突变特征，发现其与pks+大肠杆菌相关联，提示pks+大肠杆菌是人类肠道致癌的潜在驱动因素。（@章台柳） 【原文信息】 Contribution of pks+ E. coli mutations to colorectal carcinogenesis 2023-11-29, doi: 10.1038/s41467-023-43329-5 调肠菌或可减少大肠癌术后吻合口漏 Clinical Cancer Research——[11.5] ① 使用吻合口愈合不良小鼠模型，评估癌细胞局部植入和播散过程及吻合口瘘（AL）与CRC患者预后间关系；② 在膳食中补充菊粉和5-ASA，探究其对接受结肠手术小鼠局部吻合肿瘤及小鼠肝转移模型的影响；③ 相比非AL患者，AL患者总体生存率和肿瘤生存率较低，小鼠的吻合口愈合不良会导致更大的吻合口和腹膜肿瘤；④ AL患者微生物群激活肠道抗肿瘤PPAR-γ的能力较低，使用膳食菊粉和5-ASA调节肠菌可增强小鼠的肠道屏障并预防吻合口肿瘤和转移性扩散。 【主编评语】 吻合口瘘（AL）是结直肠癌手术的主要并发症，由肠内容物通过愈合不良的结肠伤口漏出组成，手术后结直肠癌复发是生存的主要决定因素。近日，蒙特利尔大学研究人员在Clinical Cancer Research发表最新研究，通过构建吻合口愈合不良小鼠模型，评估了癌细胞局部植入和播散过程及AL与CRC患者预后间的关系。结果发现通过膳食补充调节肠道菌群可防止吻合口瘘，减少结直肠癌术后局部植入和播散，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Modulating gut microbiota prevents anastomotic leak to reduce local implantation and dissemination of colorectal cancer cells after surgery 2023-11-27, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1601 口腔菌群或可预测口腔癌症患者治疗反应 Microbiome——[15.5] ① 口腔鳞状细胞癌（SCC）的治疗（包括放化疗，不包括仅手术治疗）与唾液微生物组的总体细菌丰富度和多样性的降低有关，群落结构发生显著变化，包括卟啉菌科和普雷沃菌科的丰度降低，以及乳杆菌科的增加；② 单独接受放化疗的患者中，在治疗前后，有几种细菌种群的丰度在有反应者和无反应者之间存在差异；③ 微生物组的变化与DMBT1（一种人类唾液中的抗微生物蛋白）的表达变化有关，治疗导致DMBT1增加，这与几种细菌丰度增加相关联。 【主编评语】 口腔鳞状细胞癌（SCC）常常伴有口腔微生物失调。Microbiome近期发表的文章，发现口腔微生物群的组成可以预测治疗反应，且唾液DMBT1可能在调节SCC患者的口腔微生物组中发挥作用。（@章台柳） 【原文信息】 Salivary microbiome changes distinguish response to chemoradiotherapy in patients with oral cancer 2023-11-30, doi: 10.1186/s40168-023-01677-w 复旦大学：从蛋白质组学视角认知胃肠道间质瘤 Gastroenterology——[29.4] ① 对193例胃肠道间质瘤（GIST）患者进行了定量蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析；② 蛋白质组学分析显示，不同位置或不同组织学级别的GIST其分子特征具有差异，蛋白质组学分型鉴定出四组具有不同临床和分子特征的肿瘤；③ MAPK7被鉴定并在功能上被证明与GIST中的肿瘤细胞增殖有关；④ SQSTM1表达增加会抑制患者对甲磺酸伊马替尼的反应；⑤ 功能实验显示，SRSF3促进肿瘤细胞增殖，并导致不良预后。 【主编评语】 胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间充质肿瘤，具有较高的转移率和复发率。复旦大学的贺福初、沈坤堂、侯英勇和丁琛与团队在Gastroenterology发表文章，通过对GIST的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学进行分析，进一步研究GIST发生的生物过程和治疗机会。（@章台柳） 【原文信息】 Proteomic characterization identifies clinically relevant subgroups of gastrointestinal stromal tumors 2023-11-22, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.284 国内团队：大肠癌细胞如何选择下一个“家”？ Gut——[24.5] ① 原发性结直肠癌（CRC）中高表达ASCL2和PTPRO的干细胞样细胞亚群，并导致CRC转移；② 高表达DLL4和MAFA的干细胞样细胞亚群（P1）和与胆管细胞具有相似表达模式的干细胞样细胞亚群分别与CRC的卵巢转移和肝脏转移相关；③ P1型细胞通过DLL4-NOTCH信号与成纤维细胞和内皮细胞的相互作用促进CRC转移到卵巢（oCRC）；④ oCRC微环境中，肌成纤维细胞为癌细胞提供谷氨酰胺并诱导恶性细胞的代谢重塑；⑤ TIGIT或是oCRC免疫治疗的新靶点。 【主编评语】 转移是癌症死亡的主要原因，然而原发肿瘤中的异质癌细胞类型以及它们如何转移到靶器官在很大程度上仍未被发现。近日，中山大学肿瘤医院郑健、林东昕、林俊忠团队在Gut上发表文章，对原发性结直肠癌（CRC）和肝脏转移或卵巢转移进行了单细胞RNA测序和空间转录组分析，并结合免疫荧光染色和功能实验来检查其机制，揭示了器官特异性 CRC 转移的机制。（@圆圈儿） 【原文信息】 Single-cell transcriptomic analysis deciphers heterogenous cancer stem-like cells in colorectal cancer and their organ-specific metastasis 2023-11-30, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330243 Lancet子刊：胃肠道息肉病的遗传易感性（综述） Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 胃肠道息肉病的特点是存在多个息肉，特别在结肠直肠，包括癌症易感性遗传综合征和非综合征的临床表现；② 息肉病综合征异质性与遗传因素、遗传方式、息肉负荷和组织学类型等有关；③ 这些特征决定了对患者的临床处置，包括癌症预防和早期发现的策略及肿瘤治疗；④ 尽管在确定息肉病的遗传原因方面取得了重大进展，但很大一部分病例仍无法从遗传学上解释；⑤ 虽然一些病例可能是生活方式和环境因素等所致，但很可能会发现额外的息肉病易感基因。 【主编评语】 近期发表于Lancet Gastroenterology & Hepatology的一篇综述介绍了胃肠道息肉病的已知综合征和相关基因、基因检测、临床管理，以及胃肠道息肉病领域的最新进展和挑战。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Genetic predisposition to gastrointestinal polyposis: syndromes, tumour features, genetic testing, and clinical management 2023-11-03, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00240-6 四川大学：靶向HSPA8或可改善BRAF V600E大肠癌治疗 Advanced Science——[15.1] ① BRAF V600E突变上调人结直肠癌（CRC）中热休克70kDa蛋白8（HSPA8）的表达，且与患者不良预后相关，靶向HSPA8能促进BRAF V600E抑制剂的功效；② HSPA8通过分子伴侣介导自噬（CMA）降解小窝蛋白CAV1，激活Wnt/β-catenin通路，促进BRAF V600E CRC细胞上皮-间质转化；③ CAV1通过KIFSN基序与HPSA8相互作用，并通过p38 MAPK介导的CAV1 S168磷酸化来增强其相互作用；④ HSPA8抑制剂与BRAF抑制剂联合使用在BRAF V600E CRC细胞中表现出协同作用。 【主编评语】 BRAF V600E突变是转移性结直肠癌（CRC）的重要预后标志物，导致标准化疗失败，其中Wnt/β-catenin信号传导广泛激活并参与BRAF V600E CRC的难治性，但潜在的分子机制尚不清楚。近日，四川大学黄灿华、蒋静文团队在Advanced Science上发表文章，发现HSPA8激活Wnt/β-Catenin信号传导，通过CMA介导的CAV1降解促进BRAF V600E结直肠癌进展，表明HSPA8/CAV1/β-catenin轴在难治性BRAF V600E CRC发展中的重要作用，并强调HSPA8作为临床实践中的预测生物标志物和治疗靶点。（@圆圈儿） 【原文信息】 HSPA8 Activates Wnt/β-Catenin Signaling to Facilitate BRAF V600E Colorectal Cancer Progression by CMA-Mediated CAV1 Degradation 2023-11-16, doi: 10.1002/advs.202306535 大肠癌中的肿瘤抑制-促进转变调节机制 Cancer Research——[11.2] ① KrasG12D突变通过抑制p21和p27表达，防止激活素A诱导的类器官细胞生长抑制；② Trp53R270H功能获得性(GOF)突变及野生型Trp53杂合性缺失(LOH)促进激活素A诱导的部分上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)，在类器官表面形成多个突起，且与肿瘤转移增加有关；③ 突起处的肿瘤细胞失去顶端-基底极性和腺体结构；④ Trp53 GOF/LOH类器官中Hmga2(诱导EMT转录辅助因子)表达显著上调；⑤ HMGA2缺失抑制Twist1表达，阻断激活素A诱导的部分EMT和肿瘤转移。 【主编评语】 TGF-β家族细胞因子的信号传导通过诱导细胞分化发挥肿瘤抑制作用，同时通过上皮细胞-间质细胞转化（EMT）促进恶性进展，研究肿瘤抑制向肿瘤促进转变调节机制可为癌症预防和治疗提供策略。近日，发表在Cancer Research上的这篇文章，利用携带多种驱动突变的小鼠肠道肿瘤来源类器官及各种组合来检测基因型和TGF-β家族细胞因子激活素A反应之间的关系，研究决定TGF-β信号转导结果的关键遗传改变。发现TP53 GOF/LOH是一种关键的遗传状态，为TGF-β家族诱导的部分EMT和结直肠癌的恶性进展做好准备，激活素信号传导可能是携带TP53 GOF突变结直肠癌的有效治疗靶点。（@圆圈儿） 【原文信息】 Gain-of-function p53 mutation acts as a genetic switch for TGF-β signaling-induced epithelial-to-mesenchymal transition in intestinal tumors 2023-10-18, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1490 Cell子刊：果蝇模型的启示——肠内分泌细胞或是肠癌的隐秘推动者 Cell Reports——[8.8] ① 构建PromoterSwitch基因遗传平台，用于在单个的成年果蝇肠道干细胞/祖细胞中产生大型转化克隆；② 驱动肿瘤生成的遗传改变（即常见的肿瘤基因组图谱）破坏转化组织中的细胞命运决定，并导致异常细胞命运的出现；③ 肠内分泌细胞（EE）是一种分化的激素分泌细胞谱系，如果发生转化，分泌的激素（如速激肽）通过多种基因型依赖性机制调节肠道干细胞增殖，从而支持肿瘤生长，或是潜在的治疗靶点。 【主编评语】 大多数上皮组织由干细胞维持，干细胞产生正常组织功能所需的不同细胞谱系。不同细胞类型之间的持续沟通确保了干细胞行为和细胞命运决定的精确调节。这些细胞与细胞的相互作用在肿瘤发生过程中经常被破坏，但人们对它们在不同遗传背景下共同支持肿瘤生长的机制知之甚少。近日，Cell Reports发表的一篇文章，发现癌症驱动基因的改变破坏了成年苍蝇肠道中细胞命运的决定，导致肿瘤样生长。同时转化的肠内分泌细胞通过多种基因型依赖机制发挥肿瘤促进作用。（@章台柳） 【原文信息】 Disruptions in cell fate decisions and transformed enteroendocrine cells drive intestinal tumorigenesis in Drosophila 2023-11-03, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113370 感谢本期日报的创作者：DM，章台柳，九卿臣，鹿刺刺，圆滑的铁勺，Jadon，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 11-27 | 20年大队列新证：吃阿司匹林能否降低癌症风险？ 11-26 | Nature子刊：中年开始健康饮食，对寿命的影响有多大？ 11-25 | 善事利器：10文一览菌群研究的新方法和新工具 11-24 | 张发明团队：17页综述讲透粪菌移植前沿进展