更新于：2024-11-01

PCCA

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

PCCA、PCCase subunit alpha、Propanoyl-CoA:carbon dioxide ligase subunit alpha

+ [3]

简介

This is one of the 2 subunits of the biotin-dependent propionyl-CoA carboxylase (PCC), a mitochondrial enzyme involved in the catabolism of odd chain fatty acids, branched-chain amino acids isoleucine, threonine, methionine, and valine and other metabolites (PubMed:8434582, PubMed:6765947). Propionyl-CoA carboxylase catalyzes the carboxylation of propionyl-CoA/propanoyl-CoA to D-methylmalonyl-CoA/(S)-methylmalonyl-CoA (PubMed:8434582, PubMed:6765947, PubMed:10101253). Within the holoenzyme, the alpha subunit catalyzes the ATP-dependent carboxylation of the biotin carried by the biotin carboxyl carrier (BCC) domain, while the beta subunit then transfers the carboxyl group from carboxylated biotin to propionyl-CoA (By similarity). Propionyl-CoA carboxylase also significantly acts on butyryl-CoA/butanoyl-CoA, which is converted to ethylmalonyl-CoA/(2S)-ethylmalonyl-CoA at a much lower rate (PubMed:6765947). Other alternative minor substrates include (2E)-butenoyl-CoA/crotonoyl-CoA (By similarity).

关联

项与 PCCA 相关的药物

mRNA-3927

靶点

PCCA x PCCB

作用机制

PCCA基因刺激剂 [+1]

在研机构

ModernaTX, Inc. [+1]

原研机构

Moderna, Inc.

在研适应症

丙酸血症

非在研适应症-

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

WO2023130003

专利挖掘

靶点

PCCA

作用机制-

在研机构

Government of the United States of America

原研机构

Government of the United States of America

在研适应症

营养和代谢疾病 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 PCCA 相关的临床试验

NCT05130437 / Recruiting临床1/2期

A Phase 1/2, Global, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety and Clinical Activity of mRNA-3927 in Participants Previously Enrolled in the mRNA-3927-P101 Study

The main purpose of this study is to evaluate the long-term safety of mRNA-3927 administered to participants with propionic acidemia (PA) who have previously participated in Study mRNA-3927-P101 (NCT04159103).

开始日期2021-11-09

申办/合作机构

ModernaTX, Inc.

NCT04159103 / Recruiting临床1/2期

A Global, Phase 1/2, Open-Label, Dose Optimization Study to Evaluate the Safety, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of mRNA-3927 in Participants With Propionic Acidemia

This First-in-Human (FIH) Phase 1/2 study is designed to characterize the safety, tolerability, and pharmacological activity (as assessed by biomarker measurements) and to determine the optimal dose of mRNA-3927 in participants with genetically confirmed propionic acidemia (PA). After establishing a dose with acceptable safety and pharmacodynamic (PD) response in a Dose Optimization Group (Part 1) in participants ≥1 year of age, additional participants will be enrolled into the study in a Dose Expansion Group (Part 2) to allow for further characterization of the efficacy, safety, and PD of mRNA-3927. Part 3 will evaluate the safety, efficacy and PD response of mRNA-3927 in infants (<1 year of age).

开始日期2021-04-15

申办/合作机构

ModernaTX, Inc.

100 项与 PCCA 相关的临床结果

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100 项与 PCCA 相关的转化医学

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0 项与 PCCA 相关的专利（医药）

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210

项与 PCCA 相关的文献（医药）

2024-06-18·Applied and Environmental Microbiology

The mitochondrial carboxylase PCCA interacts with Listeria monocytogenes phospholipase PlcB to modulate bacterial survival

Article

作者: Jiang, Lingli ; Chen, Mianmian ; Xu, Jiali ; Fang, Weihuan ; Cheng, Changyong ; Liu, Yucong ; Sun, Jing ; Song, Houhui ; Wang, Jing ; Cui, Mingzhu ; Xia, Jing

ABSTRACTListeria monocytogenes , a prominent foodborne pathogen responsible for zoonotic infections, owes a significant portion of its virulence to the presence of the phospholipase PlcB. In this study, we performed an in-depth examination of the intricate relationship between L. monocytogenes PlcB and host cell mitochondria, unveiling a novel participant in bacterial survival: the mitochondrial carboxylase propionyl-coenzyme A carboxylase (PCCA). Our investigation uncovered previously unexplored levels of interaction and colocalization between PCCA and PlcB within host cells, with particular emphasis on the amino acids 504–508 of PCCA, which play a pivotal role in this partnership. To assess the effect of PCCA expression on L. monocytogenes proliferation, PCCA expression levels were manipulated by siRNA-si-PCCA or pCMV-N-HA-PCCA plasmid transfection. Our findings demonstrated a clear inverse correlation between PCCA expression levels and the proliferation of L. monocytogenes . Furthermore, the effect of L. monocytogenes infection on PCCA expression was investigated by assessing PCCA mRNA and protein expression in HeLa cells infected with L. monocytogenes . These results indicate that L. monocytogenes infection did not significantly alter PCCA expression. These findings led us to propose that PCCA represents a novel participant in L. monocytogenes survival, and its abundance has a detrimental impact on bacterial proliferation. This suggests that L. monocytogenes may employ PlcB-PCCA interactions to maintain stable PCCA expression, representing a unique pro-survival strategy distinct from that of other intracellular bacterial pathogens. IMPORTANCE Mitochondria represent attractive targets for pathogenic bacteria seeking to modulate host cellular processes to promote their survival and replication. Our current study has uncovered mitochondrial carboxylase propionyl-coenzyme A carboxylase (PCCA) as a novel host cell protein that interacts with L. monocytogenes PlcB. The results demonstrate that PCCA plays a negative regulatory role in L. monocytogenes infection, as heightened PCCA levels are associated with reduced bacterial survival and persistence. However, L. monocytogenes may exploit the PlcB-PCCA interaction to maintain stable PCCA expression and establish a favorable intracellular milieu for bacterial infection. Our findings shed new light on the intricate interplay between bacterial pathogens and host cell mitochondria, while also highlighting the potential of mitochondrial metabolic enzymes as antimicrobial agents.

2024-06-01·Journal of Gastrointestinal Cancer

High Bile Titer and High Bile to Serum Ratio of CYFRA 21 − 1 Reliably Discriminate Malignant Biliary Obstruction Caused by Cholangiocarcinoma

Article

作者: Xu, Qiongcong ; Liang, Jiahua ; Huang, Li ; Ma, Mingjian ; Zeng, Guangyan ; Xu, Borui ; Liang, Lijian ; Wang, Zicheng ; Lai, Jiaming ; Liang, Jianbo ; Chen, Jiancong

INTRODUCTIONPreviously we demonstrated that elevated serum CYFRA 21 - 1 is a reliable diagnostic and prognostic biomarker for biliary tract cancers. This study aims to explore the diagnostic performance of bile CYFRA 21 - 1 (bCYFRA 21 - 1) in discriminating malignant biliary obstruction (MBO) caused by cholangiocarcinoma (CCA).METHODS77 CCA patients ((17 intrahepatic CCA (iCCA), 49 perihilar CCA (pCCA) and 11 distal CCA (dCCA)) and 43 benign patients with biliary obstruction were enrolled. Serum and bile levels of CYFRA 21 - 1, carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 19 - 9 (CA19-9) were quantified. Diagnostic performances of these biomarkers were estimated by receiver operator characteristic curves. Subgroups analysis of these tumor markers among CCA subtypes was performed.RESULTSHigh bCYFRA 21 - 1 (cut-off value of 59.25 ng/mL with sensitivity of 0.889 and specificity of 0.750) and high bile to serum ratio of CYFRA 21 - 1 (b/sCYFRA 21 - 1, cut-off value of 31.55 with sensitivity of 0.741 and specificity of 0.778) achieved better diagnostic performance than any other biomarker in discriminating MBO. Subgroup analysis revealed that bCYFRA 21 - 1 was significantly elevated in all CCA subtypes; moreover b/sCYFRA 21 - 1 was upregulated in pCCA and dCCA (the mean b/sCYFRA 21 - 1 of pCCA was highest among CCA subtypes: 57.90, IQR 29.82-112.27).CONCLUSIONSBoth high biliary CYFRA 21 - 1 and high bile to serum ratio of CYFRA 21 - 1 were reliable diagnostic biomarkers for MBO caused by CCA.

2024-05-01·Investigative Radiology

3D Acoustic Wave Sparsely Activated Localization Microscopy With Phase Change Contrast Agents

Article

作者: Stride, Eleanor ; Yan, Jipeng ; Wang, Bingxue ; Lerendegui, Marcelo ; Bau, Luca ; Toulemonde, Matthieu ; Tan, Qingyuan ; Riemer, Kai ; Taylor, Laura ; Dunsby, Christopher ; Morse, Sophie ; Weinberg, Peter D. ; Zhu, Jingwen ; Wu, Qiang ; Tang, Meng-Xing

ObjectiveThe aim of this study is to demonstrate 3-dimensional (3D) acoustic wave sparsely activated localization microscopy (AWSALM) of microvascular flow in vivo using phase change contrast agents (PCCAs).Materials and MethodsThree-dimensional AWSALM using acoustically activable PCCAs was evaluated on a crossed tube microflow phantom, the kidney of New Zealand White rabbits, and the brain of C57BL/6J mice through intact skull. A mixture of C3F8 and C4F10 low-boiling-point fluorocarbon gas was used to generate PCCAs with an appropriate activation pressure. A multiplexed 8-MHz matrix array connected to a 256-channel ultrasound research platform was used for transmitting activation and imaging ultrasound pulses and recording echoes. The in vitro and in vivo echo data were subsequently beamformed and processed using a set of customized algorithms for generating 3D super-resolution ultrasound images through localizing and tracking activated contrast agents.ResultsWith 3D AWSALM, the acoustic activation of PCCAs can be controlled both spatially and temporally, enabling contrast on demand and capable of revealing 3D microvascular connectivity. The spatial resolution of the 3D AWSALM images measured using Fourier shell correlation is 64 μm, presenting a 9-time improvement compared with the point spread function and 1.5 times compared with half the wavelength. Compared with the microbubble-based approach, more signals were localized in the microvasculature at similar concentrations while retaining sparsity and longer tracks in larger vessels. Transcranial imaging was demonstrated as a proof of principle of PCCA activation in the mouse brain with 3D AWSALM.ConclusionsThree-dimensional AWSALM generates volumetric ultrasound super-resolution microvascular images in vivo with spatiotemporal selectivity and enhanced microvascular penetration.

项与 PCCA 相关的新闻（医药）

2024-09-05

·同写意

FDA平台技术指南发布对中美AAV药物研发及审批的影响

FDA于2024年5月28日发布《药物研发平台技术认定行业指南草案》。该指南草案概述介绍了平台技术认定的资格要求、申请流程、提交计划、提交资料、审查时间表、益处和数据使用说明、mRNA疫苗或基因疗法用的脂质纳米颗粒（LNP）平台技术案例参考。本文将围绕该指南起草背景、指南剖析、相关公开反馈意见、案例参考及对 AAV 中美申报影响展开。作者：派真生物张超，李汨，徐敏敏 1 起草背景根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）（21 U.S.C. 356k）506K 节实施平台技术认定计划的详细信息，该计划是根据《预防流行病法案》（2022 年) 第2503节制定的）并作为公法117-328的一部分颁布。在超过10,000种已识别的罕见疾病中，约95%以上尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案，这一事实突显了罕见疾病研究和药物开发的紧迫性和重要性。此外，据估计约有6500种遗传性疾病源于单个基因的缺陷，理论上大多可通过应用腺相关病毒（AAV）作为载体进行基因治疗。然而对于很多罕见疾病，其治疗进展的瓶颈往往不在于科学知识的局限，而是经济因素的制约。技术平台的构建展现了极大的发展潜力，并有望成为监管领域的一项重要工具，为罕见疾病的治疗带来巨大益处，由此，平台技术的必要性应运而生。CDMO/企业需精心构建和完善这些技术平台，需要兼顾多样性与通用性，确保它们可以高效地服务于不同的治疗领域，并且能够在CDMO/企业的专业流程中无缝集成。这不仅能加速罕见疾病治疗方法的研发，还能在一定程度上降低相关成本，最终推动更多创新药物的上市，满足患者的治疗需求。 2 指南剖析 01 平台技术定义根据FD&C法案 (21 U.S.C. 356k) 506K1(h）及本指南草案2，平台技术被认为是一种成熟（被充分理解）且可重复的技术，涵盖的领域包括不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方法、载体或这些技术的相关组合。需要注意，指南中明确指出，FDA和行业过去可能都使用过“平台技术”一词，但之前常用的该术语不同于法规和指南中对于“平台技术”和“经认定的平台技术”的定义，平台是否符合认定，除满足相关资格及要求，还需递交FDA认定申请并经审查后方能确认。故申办人需要向FDA申请认定后，方可称为经认定的平台技术。该指南中的平台技术认定旨在通过给予特定平台技术官方认可，提高后续基于指定平台技术的药品研发和审批效率。 02 平台技术资格要求根据FD＆C法案第506K（h）(1）根据FD&C法案第506K（b）条及本草案，需要满足以下条件，平台技术方可有资格获得FDA认定。 1.前提条件：申请前，所提及的平台技术需要已经在FDA批准的ANDA、NDA或BLA产品中得到应用，表明其可行性与安全性已得到验证，同时，应注意后续使用该认定平台技术的药物与原获批的药物之间的差异（质量或安全性的结构，作用机制，生物效应或生产工艺）应尽可能的小； 2.满足法规定义：首先需要满足法规及指南中关于平台技术的定义，技术必须是成熟且可复制的，可能涵盖的领域包括但不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方式、载体，或者是这些技术的相关组合； 3.技术详细要求：在药品或生物制品中使用或被整合，并且对药品或生物制品的结构或功能至关重要； 4.可用品种场景：可适用于、被纳入或被用于一种以上具有共同结构要素的药品或生物制品； 5.平台技术安全性要求：需具备初步证据，表明平台技术已被一种以上的药物采用或使用，而不会对质量、生产或安全产生不良影响； 6.研发及审评效率提升：需要有数据或信息表明平台技术的整合或使用，促进一种或多种药品或生物制品的生产或开发，同时避免重复资料审评，为药品研发或生产过程以及审评过程带来显著效率。如果不符合平台技术的资格条件，则无法获得认定。但FDA指南指出，这不影响企业在申请中利用现有知识经验。FDA允许申请人在提交新的申请时引用先前申请中的数据。至于平台技术的使用权，只有直接拥有该技术或通过协议获得足够引用权的申请人，才能在新申请中引用基于该技术的已批准产品信息。第三方若无权利，则不能引用这些信息。对于BLA持有人，他们必须全面理解并控制生产工艺，因为生物制品的质量、安全性和效力可能会受到生产中微小变化的显著影响，以保证产品的质量和一致性。 03 申请流程根据FD&C法案，新药（Investigational New Drug，IND）、NDA或351（a）BLA的申请人可以申请认定该平台技术，以便在新的或未来的申请中利用该技术，相关流程图示意如下： 1.平台技术认定资料准备及与FDA会议申办者可在提交认定前与FDA讨论平台技术认定计划，提供概述、数据摘要以及未来发展和商业化计划。 2.提交平台技术认定申请可与新药研究申请（IND）同时提交，或在任何阶段进行，但建议在药物开发周期后期，以积累足够数据评估平台技术适用性。所有提交的材料需呈现在申报资料模块1中，需清楚标识属于平台技术认定的申请，并按照eCTD格式整理递交。申请FDA授予平台技术认定的申报资料包中应包括以下内容： • 法规定义及资格要求：即解释符合 506K（h）（1）平台技术法规定义及法定资格要求。 • 交叉引用识别：识别已批准应用平台技术的申请（NDA、BLA等），建立适当的 eCTD链接，从而交叉引用。 • 明确共享内容及效率提升：需要明确该技术平台在不同药品之间共享的内容，以及共享内容如何促进平台技术的使用。申请人应说明，在没有其他因素干扰的情况下，平台技术如何能够以同样的方式及同样的效果应用于后续申请产品中。 • 跨多种药品使用平台技术的理由和科学支持：包括如何在后续拟议产品中使用该技术不会影响安全性、质量或生产。论证应包括证明信息，例如：论述如何将该技术整合到其他药物中，使得在药物制造过程、技术运作方式、安全和质量概况等相关方面没有或只有非常微小的差异。 • 进行风险评估：用来评估在先产品和后续拟定产品之间的差异，同时平台技术的使用和先前信息的相关性进行说明，从而评估先前信息对于支持后续产品的适用性。风险评估应包括失效模式，提供解决潜在失效模式的开发数据或先验知识，以及在初次提交申请时考虑解决残留风险的建议（例如，额外的检验，中间过程控制、更多的中间过程参数或更窄的关键工艺参数范围）。 • 明确效率提升策略：例如，允许在其中一种产品开发过程中进行测试或验证，以减少其他产品的一些测试或验证，从而提高效率。结合药品类别和测试或验证的性质，评估某些测试或验证的减少是否构成大幅增效。 • 模型研究补充：虽然不同产品在产品设计、操作条件和/或使用环境方面可能存在一些细微差别，但使用平台技术可能会涵盖操作条件或环境方面的差异。在缺乏交叉产品经验的情况下，相关模型的研究可用于扩展平台技术的应用。如果适用，应提供跨平台生产的产品的原材料来源比较。 • 明确拟利用平台技术的数据/信息及使用理由：应在申报资料中，详细描述拟利用来自认定平台技术的具体数据/信息，并在后续拟用产品中提供利用的平台技术的充分的理由，否则可能会为后续产品进行特定的测试。 3.FDA认定结论 FDA在收到申请后的90天内完成审查，同步做出是否授予平台技术认定的结论，并提供书面解释。 4.认定撤销在获得平台技术认定后，如果FDA确定申办人经认定的平台技术不再符合平台技术认定计划的标准，则FDA可以撤销认定。 5.认定平台技术的批准后变更申请人可以通过批准后补充申请进行平台技术变更。补充申请应包括支持更新后技术继续符合平台技术认定资格的理由，并可适当交叉引用其他申请中提交的数据和信息。在变更之前，原始申请或事先批准的补充申请可以包括一个或多个可比性方案，以支持对平台技术的变更。此类方案应包括对每种适用药品进行平台技术变更的风险评估，并应为每个受影响的申请提交新的补充申请。 04 潜在益处进行平台技术认定的潜在益处包括两个方面： 1.与FDA更多交流机会企业可在研发早期与FDA讨论平台技术的使用，涉及安全性、纯度、效力或质量的信息，有助于理解监管要求，及早发现和解决问题。同时，研发过程中，申请人可以得到FDA的及时建议，增加互动和会议。在平台技术的应用方面，FDA可能优先考虑对公共健康利益或影响显著的产品的互动。 2.核查简化可能 FDA可能会结合平台技术的核查结果，简化后续使用该技术药物的上市申请的审评，缩短审评时间。 3 FDA平台技术指南相关公开反馈意见 FDA自2024.05.28发布平台技术指南认定，原定反馈意见将于2024年7月29日截止，但因相关业界反馈要求延长评论期，目前已延长至2024.08.29截止。目前共收到27条公开反馈意见，包括多家制药企业、USP、ISPE、美国罕见病组织（NORD）等。相关重点反馈意见10如下： 1.考虑到许多已批准药物的申办者往往依赖合同开发和制造组织（CDMO）开发的平台技术，如果平台技术属于合同制造组织（CMO）和/或合同开发和制造组织（CDMO），需要明确CMO和CDMO的沟通和提交途径；同时，如果平台技术指定计划拟将CMO和CDMO纳入范围，建议将在药物主文件（DMF）备案的长期经验应用于平台技术认定，如给予特定的评定的编号等，CMO和CDMO以LOA的形式进行授权，为CMO和CDMO制定审批制度，从而确保审评过程的显著效率。 2.扩展平台技术指南案例，包括非生物制品和组合产品，并定期更新案例列表。 3.明确平台技术认定的使用机制，包括在IND下如何提交平台技术认定申请，以及是否可以为同一产品申请多个平台称号。 4.规定撤销平台指定的条件，并在可能撤销前通知企业，防止意外失去资格。 5.提供“显著效率”更详细的标准或示例，并在最终指南或MAPP中明确。 6.考虑平台技术与药典标准的互动，并提倡建立平台技术的公共数据库或定期发布报告促进行业创新和知识共享。 4 案例及其他参考该草案中还详细介绍了资格标准的一般性考虑因素以及示例，包括mRNA疫苗或基因治疗产品的脂质纳米颗粒平台，不同短链、单链或双链寡核苷酸的脂质纳米颗粒平台、单克隆抗体平台等，虽以这些为例，但明确指出这些例子并不意味着其他类型的细胞治疗或基因治疗产品不适合此平台技术认定程序，暗示了平台技术的广泛适用性。目前，官方机构的相关指南和社会组织的会议及相关实例中均提及了提到平台技术。 FDA在2023年10月的《COVID-19疫苗开发和许可指南》5中指出，平台技术的使用可以基于既有知识加速疫苗的开发，有时还可以减少对特定产品数据的需求。FDA于2023年12月发布的Advanced Manufacturing Technologies Designation Program指南6中提及，FDA鼓励早期采用先进制造技术（AMT）通过提高制造商和供应商可靠性，使患者受益，优化药物和生物制品的开发时间。类似地，世界卫生组织（WHO）在2022年的mRNA疫苗评估指南7中定义了平台技术，并说明其在疫苗开发中的作用，强调了知识和数据的累积可以加快新候选疫苗的评估和验证。中国药品审评中心（CDE）在2024年1月发布了治疗用重组蛋白产品病毒清除工艺平台验证的技术指导原则，旨在促进治疗用重组蛋白产品的临床试验申请。 2024年5月14日，辉瑞公司John R. Androsavich 在《Nature reviews drug discovery》发表了“Frameworks for transformational breakthroughs in RNA based medicines”8一文，文中探讨了如何采取综合性的策略来构建RNA药物平台，包括叠加技术、解决常见偏见和识别理解上的空白，并进行严格的评估和迭代优化。文中也提及RNA药物平台通常需要多年的时间，有时甚至超过十年，同时结合多代产品的迭代开发，才能建立成熟的产业化模式，可见RNA药物平台开发的重要性。 2024年1月，WCBT进行的圆桌会议9中提及先进制造技术在申请认定前，必须在一种经批准的产品中使用。CDMO或技术开发商可以主动申请AMT认定，以促进使用，但该指南涉及的是产品，并不仅仅是技术，因此在没有具体产品或申报 IND/BLA的申请人的情况下，申请途径并不明确。而在同年6月的CGTP峰会10中，专家们讨论了平台技术在AAV基因治疗领域之外的应用，强调了平台方法的开发对其他产品类型（如CAR-T、CAR-NK、LV和iPSC衍生的细胞疗法）同样有益。 2019年，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家转化科学促进中心（NCATS）开始采用一种多重方法来促进罕见遗传病基因治疗开发的标准化，该方法被称为平台载体基因治疗Platform Vector Gene Therapy（PaVe-GT）4计划，旨在为四种罕见疾病开发基因疗法。 PaVe-GT将开发四种疾病的基因疗法为：两种先天性肌无力综合征（Dok7缺乏症和ColQ缺乏症）和两种有机酸血症，包括丙酸血症（由PCCA缺乏症引起）和孤立甲基丙二酸血症（MMAB缺乏症/钴胺素B型甲基丙二酸血症）。所有四种基因疗法都将使用病毒载体AAV9。PaVe-GT之所以选择AAV9，是因为它已用于多项人类基因疗法试验，并能将治疗性转基因传递到许多不同的组织和细胞类型。因此，它是一种可能用于治疗大量遗传疾病的病毒载体。同时，该项目的相关制剂将在同一生产企业生产，该生产企业将对所有四种基因疗法使用相同的制造和纯化工艺，努力降低AAV的制造成本。 PaVe-GT的主要目标是测试是否可以通过使用平台化流程，使用相同的衣壳和生产方法，显著提高基因治疗临床试验启动的效率，同时潜在地简化监管过程，促进基因疗法的可及性。整体而言，这些政策、讨论及实际相关案例，显示了监管机构对于加快药物研发进程的重视，平台技术的认定和应用在全球范围内对于COVID-19疫苗、AAV药物及其他生物药物的研发和审批都产生了显著影响。 5 对AAV药物中美申报影响在FDA发布平台技术认定指南之前，已有多项其他认定程序，如突破性疗法、快速通道、儿科用药优先评审、孤儿药、先进制造技术以及再生医学先进疗法认定。越来越多的企业在国际市场上积极利用这些程序，特别是突破性疗法和孤儿药认定，以加速创新药的开发和审批。 FDA发布的平台技术指南为AAV行业和审评机构带来了积极利好。药品研发企业，特别是在依赖三质粒转染技术生产 AAV 的企业，将从中受益，因为其中许多工艺和检测的研发工作本质上是重复的。借助这份新指南，企业能够提前进行规划，整合关键的平台技术数据，并制订战略。或选择已具备成熟平台技术经验的CDMO企业进行研发及生产申报，从而降低成本，提高申报成功率及产品可及性。平台技术认定如可参照目前经验非常成熟的DMF备案，这将显著缩短研发和生产时间，提前确保原材料供应，节约成本，并快速推动药品上市流程，同时，兼顾了平台技术的保密性及监管要求。此外，采用相同平台技术的不同产品，借助已有批准的项目，将极大地缩减新药种的审评周期。然而，在利用平台技术指南时，企业需谨慎处理技术授权和协议，避免未来的引用风险。自中国2017年加入ICH后，遵循FDA标准的新药研发和申报在中国成为趋势，许多企业把中美市场作为重点。中国药监部门正学习国际经验，如CDE发布的沟通交流技术指导原则10强调细胞和基因治疗产品的跨国注册挑战，并鼓励与SRA的沟通。国内审评实践中，IND申请涉及相似工艺质粒生产时，需提供工艺和数据证明平台工艺适用性，但平台技术具体指南尚待明确。中国药监部门和企业面临如何制定审评程序和利用政策快速上市的挑战，以推动药品创新进入国际市场。 6 展望 FDA最新发布的药物研发平台技术认定指导草案，为细胞治疗等领域带来积极影响。尽管目前仍为草案，平台技术的正式认定可能很快实施。平台技术的构建既耗时又费力，并且成本高昂，这对于从事基因疗法的生物技术公司来说可能是一个沉重的负担。在这种情况下，CDMO的介入为这些公司提供了巨大的支持，有效地分担了这一重任。企业应按指南评估自身技术，准备申请所需资料，以便一旦认定，可快速节省研发资源并提高审批效率。若CDMO的申请路径明确，将进一步促进审评及研发效率。同时，建议中国药监局参照FDA做法，加快药品审评和创新发展。参考文献：（上下滑动查看更多） 1、《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第506K节（21 U.S.C. 356k）21 U.S. Code § 356k - Platform technologies | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute 2、Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/platform-technology-designation-program-drug-development 3、FDA平台技术指南公开反馈意见 https://www.regulations.gov/comment/FDA-2024-D-1829-0011 4、PaVe-GT项目概况 https://pave-gt-ncats-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/project-overview/ 5、Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19 6、Advanced Manufacturing Technologies Designation Program | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/advanced-manufacturing-technologies-designation-program 7、Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations, Annex 3, TRS No 1039 (who.int) https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/m/item/annex-3-mRNA-vaccines-trs-no-1039 8、基于RNA的药物的转型突破框架|Nature Reviews Drug Discovery --- Frameworks for transformational breakthroughs in RNA-based medicines | Nature Reviews Drug Discovery https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41573-024-00943-2 9、202401 WCBP圆桌会议-关注FDA的先进制造和平台技术认定计划 https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/focus-on-fda's-plans-for-advanced-manufacturing-and-platform-technology-designations.pdf?sfvrsn=5177c3e0_6 10、202406 CGTP 2024峰会-圆桌会议-AAV 基因治疗领域之外的平台应用 https://www.casss.org/docs/default-source/cgtp/2024-roundtable-notes/platform-applications-outside-of-aav-gene-therapy-field.pdf?sfvrsn=384f7b7f_7 11、国家药监局药审中心关于发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》的通告（2023年第60号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/29a3f634b5ece698d65c372c28ea5fe6 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

疫苗基因疗法信使RNA核酸药物

2024-06-12

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Moderna mRNA小鼠PK/PD研究案例分享：丙酸血症(PA)mRNA-3927

导读：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA疗法有望治疗蛋白质缺乏引起的代谢性疾病，这一领域是mRNA传染病疫苗、mRNA癌症疫苗外的另一重磅应用。除新冠疫苗、RSV等传染病疫苗外，Moderna布局了多个蛋白缺乏相关代谢疾病的mRNA疗法管线，包括丙酸血症（PA）、甲基丙二酸血症（MMA）和苯丙酮尿症（PKU）。临床前药代动力学/药效学（PK/PD）是mRNA药物开发的必要步骤。2024年5月，Moderna研发人员在Nature Communication（IF:16.6）上发表了3种mRNA蛋白替代疗法的小鼠PK/PD研究方法：“Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria”，研究通过LNP-mRNA疗法的多项独立临床前研究的结果，用于开发PK/PD模型，该模型按人体比例进行异速缩放，预测在LNP-mRNA在PA、MMA和PKU人群中进行首次人体试验（FIH）的起始剂量。本系列文章，菌菌将分3个章节深度分析3个管线的临床前PK/PD模型开发方法，本期文章为针对PA的mRNA-3927，后期持续分享mRNA-3705（针对MMA）和mRNA-3210（针对PKU）。 01 丙酸血症（PA）疾病概述 PA由丙酰辅酶A（CoA）羧化酶（PCC）α和/或β亚基基因（PCCA和PCCB）的致病变异引起，该亚基基因编码线粒体酶，催化丙酰-CoA在丙酸酯代谢途径中转化为甲基丙二酰-CoA。PCC缺乏导致有毒代谢物积累，2-甲基柠檬酸（2-MC）和3-羟基丙酸（3-HP），及丙酰肉碱、乙酰肉碱（C3/C2）的比例增加。PA患者在生命的最初几年内常经历危及生命的急性代谢失代偿事件，幸存下来的人可能患有生长迟缓、慢性肾功能衰竭和神经系统并发症。目前针对丙酸血症等代谢疾病的护理标准集中在症状管理或避免加重疾病的饮食成分上，如建议PA患者摄取天然蛋白含量低的食物，以减少进入有缺陷代谢途径的前体分子，以及对PA患者的急性代谢失代偿事件的管理、或进行肝移植。除此之外，基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法在PA小鼠模型中显示出较好的前景，但该疗法可能以癌的形成和免疫反应或对病毒载体已有的免疫力形式受到遗传毒性的影响。图1：丙酸血症（PA）的代谢缺陷 02 LNP-mRNA治疗PA的作用机制 mRNA疗法的出现为治疗代谢疾病提供了一种革命性的方法，通过提供产生由于基因突变而缺乏或无功能的功能蛋白的指令，直接解决导致这些疾病的潜在缺陷。 Moderna针对丙酸血症的在研药物mRNA-3927：由LNP包封两条编码RNA，通过在肝脏表达PCCA和PCCB亚基蛋白恢复肝脏功能PCC酶活性，从而恢复丙酸代谢通路，减少毒性代谢产物的积累。mRNA-3927的给药方式的静脉注射（IV）。图2 LNP-mRNA治疗丙酸血症（PA）的机制 03 mRNA小鼠PK/PD研究方法3.1 mRNA-3927（LNP-mRNA）制备 mRNA-3927中4种LNP脂质包括可电离脂质SM-86、磷脂、胆固醇和OL-56[聚乙二醇-脂质]，将脂质混合溶解在乙醇中；水相为含有mRNA的25mM乙酸钠缓冲液（pH5）。通过微流控将水相与脂质组分与以3：1的比例混合。包封形成的LNP-mRNA制剂溶解在20mM Tris（pH7.5）、8%蔗糖和1mM二乙烯三胺五乙酸配制的溶液中。经检测，mRNA-3927粒径为70 nm，多分散指数（PDI）为0.14，包封率大于96%。 3.2 小鼠试验首先是小鼠模型的选择：Pcca-/- (A138T) 小鼠表达人PCC α亚基蛋白（PCCA）突变体（p.A138T），导致肝脏中PCC酶活性约为正常值的2%。这些小鼠表现为PCC 酶缺乏而积累的毒性代谢物的明显升高。Pcca-/- (A138T)小鼠模拟了PA患者体内潜在的致病性丙酰辅酶 A（CoA）羧化酶（PCC）酶缺乏、代谢紊乱和一些临床特征，因此是丙酸血症（PA）药动学和药效学（PK/PD）研究的可选小鼠模型。小鼠PK研究：5.5-6月龄的Pcca-/-（A138T）小鼠经尾静脉接受单次IV剂量的PBS（对照）或LNP-hPCCA+hPCCB mRNA（1：1摩尔比），即mRNA-3927，其中对照每组6只小鼠；mRNA-3927包含2个使用剂量1.0mg/kg和2.0 mg/kg，每组18只小鼠。在接受mRNA-3927的2个剂量给药后的0~48h内对血浆中目标蛋白进行定量。hPCCA和hPCCB mRNA之间的PK参数（包括从最后一次给药开始到给药后的浓度-时间曲线下的面积[AUCtlast]、最大观察浓度[Cmax]、终末消除半衰期、清除率和分布体积）大致相似。hPCCA和hPCCB mRNA的暴露随着剂量的增加而增加，与性别无关。图3：mRNA-3927给药后Pcca-/- (A138T)小鼠血浆的mRNA浓度小鼠PD研究：8-10周龄的Pcca-/-（A138T）小鼠在第0天和第28天经尾静脉接受2次静脉注射剂量的mRNA-3927 (0.5 mg/kg)处理后，与Tris-蔗糖对照小鼠相比PCC蛋白活性轻微增加，分别为7.77±4.27和2.72±2.26 ng/mg。在用mRNA-3927治疗的Pcca-/-（A138T）小鼠中，血浆2-MC、3-HP和C3/C2比率等PD反应在第一次静脉给药后降低，且持续3-4周；对照组中未观察到代谢反应。图4：mRNA-3927给药后小鼠PCC酶活性及毒性代谢物浓度3.3 转化PK/PD建模基于上述临床前数据，mRNA、蛋白质和生物标记物的时间-浓度曲线，被用于独立开发临床前 PK/PD 模型。每个临床前 PK/PD 模型根据模型参数的异计量比例外推至人体。mRNA-3927预测的首次临床试验（FIH）剂量为0.3 mg/kg，远低于未观察到不良反应的限值（3 mg/kg）。表1 基于PK/PD模型估计mRNA-3927的FIH剂量参数 04 总结临床前PK/PK研究表明，mRNA-3927静脉给药后，可在PA小鼠血浆中检测到对应的hPCCA和hPCCB mRNA，且mRNA的暴露量随着剂量的增加而增加；此外，PD分析表明通过LNP递送的mRNA可驱动目标蛋白的表达，并在相关组织区室中产生酶活性，降低疾病主要生物标志物（毒性代谢产物）的浓度。同时，基于以上数据的PK/PD模型可用于支持FIH研究的有效剂量选择，有望推动mRNA疗法为严重代谢性疾病带来治愈的希望。参考文献 [1] Baek R, Coughlan K, Jiang L, et al. Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria. Nat Commun. 2024 May 7;15(1):3804. doi: 10.1038/s41467-024-47460-9. [2] Moderna. mRNA-3927 Therapy for Propionic Acidemia: Interim Data From a Phase 1/2 Study. Presented at the American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) 26th Annual Meeting May 16-20, 2023. [3] Koeberl D, Schulze A, Sondheimer N, et al. Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature. 2024 Apr;628(8009):872-877. doi: 10.1038/s41586-024-07266-7. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA基因疗法临床1期疫苗临床2期

2024-04-08

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Moderna丙酸血症酶替代药物mRNA-3927首次临床数据

丙酸血症（Propionic acidaemia）是一种常染色体隐性遗传儿科代谢疾病，全球每十万新生儿中患病人数为 0.29~4.24 人。这种疾病的典型特点是反复发生危及生命的代谢失代偿事件 (metabolic decompensation events, MDE)，具体表现为呕吐、脱水、体重减轻、喂养困难及急性恶化，还会伴随着进行性脑部疾病，其特征是嗜睡、癫痫发作、觉醒降低和昏迷，如果不及时治疗，可能会导致残疾或致命。此外，丙酸血症还存在多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和感染倾向。目前，并无批准的可行治疗方法，只能通过限制日常饮食蛋白摄入以减少丙酸前体或者采用肝移植来改善生化和临床症状（肝移植没有治愈效果）。丙酸血症是由位于线粒体基质的丙酰 CoA 羧化酶(Propionyl-CoA Carboxylase, PCC)活性缺陷引发的。丙酰 CoA 羧化酶是丙酸代谢途径中的首个酶，可将支链氨基酸（如异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸）、奇数链脂肪及胆固醇酯转化为甲基丙二酰 CoA。然后，在甲基丙二酰 CoA 异构酶的作用，甲基丙二酰 CoA 转变为琥珀酰 CoA，进入三羧酸循环。当丙酰 CoA 羧化酶活性缺乏时，丙酰 CoA 不能正常转化为甲基丙二酰 CoA，导致其在体内蓄积。由于丙酰 CoA 的积累，其代谢产物如 2-甲基柠檬酸 (2MC)、3-羟基丙酸 (3HP) 和丙酰肉碱 (C3）等也会在体内积聚。这些物质的积累会导致代谢性酸中毒，因为它们是酸性物质，会增加血液的酸性。此外，这些代谢产物的积累会抑制氨甲酰磷酸合成酶-1 的活性，影响尿素循环，使得血氨水平升高，引发高氨血症（hyperammonemia）。丙酰 CoA 羧化酶大小为 750kDa，由六个 α (PCCA) 和六个 β (PCCB) 亚基组成。PCCA 基因编码α亚基，PCCB 基因编码β亚基。α 亚基排列为单体，装饰中央 β-6 六聚体核心。PCC 的 α 亚基包含生物素羧化酶 (BC) 和生物素羧基载体蛋白 (BCCP) 结构域。称为 BT 结构域的结构域也位于 α 亚基上。β 亚基含有羧基转移酶 (CT) 活性。在全酶内，α 亚基催化生物素羧基载体蛋白结构域携带的生物素发生 ATP 依赖性羧化，而 β 亚基则将羧基从羧化生物素转移到丙酰辅酶 A。 Moderna 团队采用 mRNA 技术开发了一款静脉注射药物 mRNA-3927 来治疗丙酸血症，这款药物由脂质纳米颗粒递送两条 mRNA 进入肝脏细胞中，分别编码 PCCA 亚基和 PCCB 亚基，在细胞质中组装为有活性的丙酰 CoA 羧化酶十二聚体，从而恢复肝脏代谢功能。早在 2020 年，Moderna 团队就开始做 mRNA-3927 的早期工作，并且将相关成果发表于 Nature Communications。他们发现与单独转染 hPCCA mRNA 或者 hPCCB mRNA 相比，在来自丙酸血症患者的成纤维细胞中共转染 hPCCA mRNA+hPCCB mRNA 可使得丙酰 CoA 羧化酶活性高出 5~24 倍，而且，当 hPCCA mRNA 与 hPCCB mRNA 比例为 1:1 时，丙酰 CoA 羧化酶活性达到最高。在 PCCA 基因敲除小鼠中，单次静脉注射剂量为 1mg/kg 的 mRNA-3927，小鼠肝脏中 hPCCA 和 hPCCB 两种蛋白的最大含量分别为 5.4 pmol/mg 和 4.5 pmol/mg，此数值与人体内源性 hPCCA 和 hPCCB 蛋白水平类似。在肝脏中，丙酰 CoA 羧化酶活性在给药 6h 时出现明显增加，在第 2 天时达到峰值。这些数据说明，mRNA-3927 在出现危及生命的急性代谢失代偿期间，可快速恢复肝脏正常生理功能。 Carbaglu®是一款欧盟批准用于治疗丙酸血症引起的高氨血症的药物，属于尿素生成激活剂。在向丙酸血症小鼠体内注射 mRNA-3927（单次静脉注射剂量，1 mg/kg）和 Carbaglu（每天口服两次，1200 mg/kg/天）七天后，患病小鼠血清氨浓度恢复正常水平。而且，与注射 Carbaglu 相比，注射 mRNA-3927 小鼠血清和肝脏中的有害代谢产物 2-甲基柠檬酸 (2MC)出现显著降低。这说明，与 Carbaglu 不同，mRNA-3927 可使患病小鼠体内的丙酸的代谢通路恢复正常。由于 mRNA 是瞬时表达的，因此，在基于 mRNA 技术的蛋白酶替代疗法有一个非常重要的考察因素：是否能够安全有效地进行长期给药？在为期三个月的治疗期间，每 3 周分别静脉注射 0.5 和 2 mg/kg mRNA-3927，可观察到血浆中有害代谢产物的降低与 mRNA-3927 呈现剂量依赖性，并且具有长久的可持续性。此外，长期给药的整个过程中，血清 ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、血清 BUN(尿素氮)均显示正常水平，表明小鼠对于 mRNA-3927 的长期重复给药具有良好的耐受性。 2019 年，Moderna 启动 mRNA-3927 的剂量优化试验，这是一项开发标签的首次临床 1/2 期试验，旨在评估丙酸血症参与者的安全性、耐受性和药理活性（通过生物标志物测量评估），并确定 mRNA-3927 的最佳剂量。参与者将每 2 周 (Q2W) 或每 3 周 (Q3W) 或每 4 周 (Q4W) 通过静脉注射单剂量 mRNA-3927，最多 10 剂。截至 2023 年 5 月 31 日，共有 16 名参与者纳入 5 个剂量组。近日，其临床数据已发表于Nature杂志。从安全性上来说，注射 mRNA-3927 患者在给药剂量下具有良好的耐受性，未发现剂量限制性毒性。93.8%的丙酸血症参与者（15/16）发生了治疗不良反应（TEAEs），而 56.3%的丙酸血症参与者（9/16）出现了 mRNA-3927 相关的 TEAEs。最常见的 TEAEs 包括发热（11/16；68.8%）、腹泻（8/16；50.0%）和呕吐（8/16；50.0%）。由于 PCC 亚基在细胞内表达并运输到线粒体，因此不太可能诱导针对 mRNA 编码蛋白质的抗体反应。此外，即便出现抗 PCCA 或抗 PCCB 抗体，它们不太可能中和细胞内线粒体酶复合物，因此不会影响酶活性。在这次临床试验中国，研究人员发现第 3 剂（首次给药后 52 天）的给药前样本中的抗体滴度增加了至少四倍，然后逐渐下降并在第 12 个月时恢复到基线水平。初步分析表明，mRNA-3927 随着注射剂量的提升，在血清中的浓度也会随之提升。在给药第三剂时，观察到疾病标志物（包括 3-HP、2-MC 等）较基线有所降低。相比给药前 12 个月内，患者发生代谢代偿事件的风险会降低 70%。这是首次基于 mRNA 技术的蛋白替代疗法在人体内的临床试验数据，初步表明多次重复注射 mRNA-3927 具有良好的耐受性，可持续降低体内的丙酸血症相关的有害代谢物，从而明显抑制改善代谢代偿事件发生概率，证实 mRNA-3927 是一款极具潜力的治愈丙酸血症的候选药物，可有效恢复丙酸代谢通路。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。