ALK7

近日，Arrowhead Pharmaceuticals（以下简称“Arrowhead”）在肥胖/代谢研发网络研讨会上宣布，将推进两款新一代RNAi候选药物——ARO-INHBE和ARO-ALK7进入临床试验阶段，用于治疗肥胖症和代谢性疾病。Arrowhead计划在2024年底前向监管机构提交IND申请，并于2025年初启动针对肥胖受试者的临床研究。 新闻稿指出，这两款基于RNAi（RNA干扰）技术的候选药物旨在通过调节相关基因表达或受体活性，来减轻体重和脂肪量。与目前的GLP-1类产品相比，这种新颖的作用机制具有在减重的同时保持肌肉质量的潜力。 肥胖是一种由脂肪过量沉积引起的慢性复杂疾病，可能引起高血压、高血脂、高血糖、痛风、脂肪肝、心脏病、脑血管等多种疾病。肥胖的初始治疗通常包括饮食疗法和运动等，而针对肥胖患者的首选药物则为GLP-1R激动剂，如司美格鲁肽，替尔泊肽和利拉鲁肽等。然而，GLP-1R激动剂并不完美，其耐受性差、减重过程伴随肌肉流失，以及停药后体重反弹严重等问题不容忽视。siRNA作为近年备受关注的新兴技术，基于碱基配对的原理，可催化靶向mRNA的降解，通过有效的递送手段实现长效干预。 ▲GLP-1R停药后反弹 ▲脂肪量减少，肌肉量也减少 ARO-INHBE通过靶向INHBE基因，减少其编码的抑制素亚基βE及其产物Activin E在肝脏的表达。INHBE与转化生长因子-β（TGF-β）超家族密切相关，其表达水平与人类胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。研究表明，抑制INHBE基因的表达不仅有助于减少脂肪堆积，还能显著改善代谢状况，进而降低心血管疾病和2型糖尿病的发病风险。 另一方面，ARO-ALK7则专注于降低Activin受体样激酶7（ALK7）在脂肪组织中的表达。ALK7同样属于TGF-β超家族，其过度表达与胰岛β细胞凋亡、胰岛素分泌不足及血糖水平升高密切相关。通过抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰岛功能，减少脂肪积累，从而有效对抗肥胖和糖尿病。  值得注意的是，INHBE和ALK7均为经过遗传学严格验证的靶点，它们的功能缺失变异与较低的肥胖症和代谢性疾病（如2型糖尿病）风险紧密相关。这两个靶点共同作用于调节脂肪组织内能量稳态的同一信号通路。因此，通过ARO-INHBE和ARO-ALK7对这一通路的干预，可能增加脂肪降解，减少脂肪肥大和功能障碍、内脏脂肪沉积以及胰岛素抵抗。 ▲由INHBE基因编码的肝脏Activin E调节脂肪组织中的能量稳态 Arrowhead 的发现和转化医学负责人 James Hamilton 博士表示：“在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，无论是单独使用还是与替尔泊肽联合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7均展现出显著抑制体重和脂肪量的效果。” 据悉，ARO-INHBE和ARO-ALK7是Arrowhead基于其TRiM技术平台开发设计的，该平台能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台针对每个候选药物优化4个组件，包括具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger、高亲和力靶向配体、各种接头和化学成分，以及增强药代动力学的结构。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。  目前，Arrowhead的研发管线覆盖心脏代谢、肺部、肝脏、肌肉等多个疾病领域。在合作方面，Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头携手，共同开发和商业化RNAi疗法。值得一提的是，为控制支出，Arrowhead在今年夏初放弃了两种临床阶段心血管疾病候选药物中的一种。而就在8月8日，Arrowhead与Sixth Street达成了5亿美元的战略融资协议，该协议为Arrowhead强大且多样化的RNAi疗法管线提供了大量长期、非稀释性资金支持。 参考资料： 1.Arrowhead官网 2.https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/ 3.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7 4.公开资料 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 中国高校、研究机构的出海机会来啦！千万不要错过！~ 震惊！基因泰克将关闭癌症免疫学研究部门，明星科学家将离职 最高降幅79%！美国医保最终协议价公布 点击这里，发现价值信息！

2024年8月14日，Arrowhead举办研发日活动（part IV），重点介绍了减重领域的布局和开发计划。 GLP-1类产品开启了强效减重药物的新时代，但也面临诸多挑战。 首先是停药后体重反弹明显，同时随治疗时间延长，停药率逐渐增加，坚持用药一年的患者一般在20-50%之间。 GLP-1类药物的减重伴随着肌肉的损失。 Arrowhead把新一代减重药物的目光放在脂肪组织的代谢这一底层逻辑上，首选的靶点是编码Activin E的INHBE基因。 INHBE靶点同时有遗传学的数据支撑，与BMI、CHD、二型糖尿病的风险相关。 INHBE siRNA可以促进脂肪降解，同时达到减重并保持肌肉的效果。 ARO-INHBE有效降低循环中的Activin E。 Arrowhead的TRiM技术平台可以实现高效的脂肪组织递送。 该技术平台对于脂肪组织递送具有高度选择性。 猴子体内试验也验证了该平台的有效性。 Arrowhead选择的第二个靶点是ALK7基因，同样的，该靶点抑制后的效果主要是减少脂肪。 ALK7 siRNA减重效果不及替尔泊肽，但是与替尔泊肽联用有协同效应，且达到减脂不减肌肉的效果。 Arrowhead披露了详细的1/2a期临床计划，临床方案均为与替尔泊肽联用。   总结   GLP-1类产品已经在减重上表现出很好的疗效，但也有停药反弹、肌肉损失等问题，众多药企和Biotech纷纷布局新机制药物，寻求减脂不减肌、不反弹的减重药物。Arrowhead将目光放在脂肪组织的脂代谢这一底层逻辑上，同时结合脂肪递送的TRiM技术平台实现脂肪递送，临床方案上则选择与替尔泊肽联用。   近期活动推荐   ▼ 【现场参会】 报名通道；审核制 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？ ▼

▎药明康德内容团队编辑 减脂不减肌，两款RNAi疗法进入临床开发 Arrowhead Pharmaceuticals公司日前宣布，将推进两款新一代RNAi候选药物ARO-INHBE和ARO-ALK7进入临床开发，用于治疗肥胖症和代谢性疾病。目前的临床前研究表明，这些候选药物基于一种新颖的作用机制，具有在减少体重和脂肪质量的同时，保持肌肉质量。Arrowhead计划在2024年底前向监管机构提交这两个项目的IND申请，目标是在2025年初开始对肥胖症志愿者进行临床研究。 ARO-INHBE旨在减少肝脏中INHBE基因及其基因产物激活素（activin）E的表达。ARO-ALK7旨在减少脂肪组织中激活素受体样激酶7（ALK7）的表达。INHBE和ALK7均为经过遗传学验证的靶点，它们的功能缺失变异与较低的肥胖症和代谢性疾病（如2型糖尿病）风险相关。这两个靶点都属于调节脂肪组织内能量稳态的同一信号通路。通过ARO-INHBE和ARO-ALK7干预这一通路，可能增加脂肪降解，减少脂肪肥大和功能障碍、内脏脂肪沉积以及胰岛素抵抗。 在小鼠肥胖模型的临床前研究中，靶向INHBE和ALK7的RNAi疗法均在显著降低动物脂肪水平和体重的同时，保存了动物的肌肉质量。 ▲靶向INHBE的RNAi疗法在小鼠模型中降低脂肪水平，同时保存肌肉质量（图片来源：Arrowhead公司官网） ▲靶向ALK7的RNAi疗法在小鼠模型中降低脂肪水平，同时保存肌肉质量（图片来源：Arrowhead公司官网） 潜在首款，小分子药物上市申请获欧洲药品管理局接受 KalVista Pharmaceuticals公司今天宣布，欧洲药品管理局（EMA）已接受其为sebetralstat递交的上市授权申请（MAA）。Sebetralstat一种新型在研口服血浆激肽释放酶抑制剂，用于按需治疗遗传性血管性水肿（HAE）。新闻稿指出，如果获得批准，它将成为欧盟首个按需治疗HAE的口服药物。 MAA的提交得到了此前公布的临床试验结果支持，包括来自3期临床试验KONFIDENT和正在进行的KONFIDENT-S开放标签扩展试验的数据。Sebetralstat在3期临床试验中达到了主要终点，300 mg和600 mg剂量组患者的症状开始缓解时间均显著快于安慰剂组（300 mg组p<0.0001，600 mg组p=0.0013）。300 mg sebetralstat组患者接受治疗1.61小时后出现症状缓解（CI：1.28，2.27），600 mg为1.79小时（CI：1.33，2.27），安慰剂为6.72小时（CI：2.33，>12）。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] KalVista Announces Validation of Marketing Authorization Application by the European Medicines Agency for Sebetralstat for Hereditary Angioedema. Retrieved August 15, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240815998817/en [2] Arrowhead Pharmaceuticals to Advance Two New RNAi-Based Obesity Candidates, ARO-INHBE and ARO-ALK7, Into Clinical Studies. Retrieved August 15, 2024, from https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/ [3] 2024 Summer Series of R&D Webinars Part IV – Obesity Programs. Retrieved August 15, 2024, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新