FOXO4

▎药明康德内容团队编辑 药明康德内容团队盘点了2024年11月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是在减少热量摄入的同时还能增加能量消耗的新型肥胖症靶点，有的为包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病提供了新的治疗思路，有的解析了酒精在大脑中作用的分子机制，为酒精使用障碍提供了新靶点。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、癌症、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。  在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年11月潜在可转化创新靶点》分析报告 靶点：NK2R 应用：降低食物摄入并增加能量消耗的肥胖症靶点 期刊 / PMID：《自然》/ 39537932 发现：体重受热量摄入与消耗之间平衡的影响。摄入热量超过消耗会导致体重增加；反之则会导致减重。因此，同时结合减少食物摄入与增加能量消耗是对抗肥胖症、2型糖尿病等代谢疾病的有效策略。但目前的药物干预措施需要使用多种受体的激动剂才能实现上述两种效果，并且已上市的减肥药物如GLP-1受体激动剂只涉及减少食物摄入，尚无安全的促进能量消耗的药物进入临床。在这项研究中，研究人员发现激活神经激肽2受体（NK2R）就足以在抑制食欲的同时增加能量消耗。然而，NK2R的内源性配体neurokinin A半衰期短且缺乏受体特异性，给利用NK2R信号通路开发疗法带来挑战。因此，研究人员尝试开发了长效的选择性NK2R激动剂。在小鼠中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性的食欲抑制引发体重下降。灵长类动物模型中的后续研究发现在肥胖的糖尿病猕猴中，激活NK2R显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，改善胰岛素抵抗。这些数据确定了一个能同时调节能量消耗和抑制食欲的受体靶点，有潜力为肥胖症以及其它代谢疾病带来全新的治疗方案。 ▲NK2R激动剂可安全地改善患有糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[1]） 靶点：USP39 应用：剪接体相关疾病的潜在靶点 期刊 / PMID：《科学》/ 39541449 发现：RNA剪接使细胞能够根据环境变化实现功能适应，但突变或调控因子失衡导致的剪接失调可能引发包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病。然而，隐蔽剪接如何在何种机制和条件下导致细胞病变仍然未知。本研究中，作者发现在人类细胞系、斑马鱼和小鼠中，一种泛素特异性蛋白酶USP39的缺失会导致剪接体组装受损，并引发一种以使用隐蔽5′剪接位点为特征的细胞毒性剪接模式。具有破坏性的隐蔽剪接变异能够逃避mRNA监视途径，翻译出错误折叠的蛋白质，后者能引起毒性蛋白聚集、ER应激，最终导致细胞死亡。通过上调泛素-蛋白酶体系统和选择性自噬，可缓解由剪接诱导的毒性蛋白带来的有害后果。这项研究为剪接体相关疾病的分子病理机制提供了新见解，同时显示调控蛋白质降解途径或许能成为治疗包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病的可行策略。 靶点：TMEM132B 应用：酒精使用障碍的潜在靶点 期刊 / PMID：《细胞》/ 39357522 发现：酒精是全球消费和滥用最多的精神活性药物，据估计，全球约1.4%的人患有酒精使用障碍（AUD），表现为尽管知道存在负面后果仍无法控制饮酒的病理状态。尽管AUD造成了巨大的社会经济负担，酒精作用及其抗焦虑和镇静/催眠效应的分子机制仍未完全明了。因此，鉴定、分析在酒精精神活性功能中起关键作用的分子或分子复合物，对理解酒精在大脑中的药理作用，以及开发治疗AUD的有效策略至关重要。在本研究中，研究人员发现了一种跨膜蛋白，GABAA受体（GABAAR）的辅助亚单位TMEM132B。它能促进了GABAAR在细胞表面的表达，减缓受体失活速度，并增强酒精对受体的变构效应。在TMEM132B敲除小鼠或TMEM132B I499A敲入小鼠中，TMEM132B-GABAAR相互作用被特异性破坏，海马体神经元中酒精诱导的GABAAR介导的电流增强出现显著减弱。在行为层面，这导致酒精的抗焦虑及镇静/催眠效应显著降低，而强迫性和暴饮式的酒精消费显著增加。综上，本研究发现了一个GABAAR的辅助亚单位，明确了TMEM132B-GABAAR复合体是酒精在大脑中的主要作用靶点，为酒精相关行提供了机制性见解，也为开发治疗酒精使用障碍的疗法提供了新思路。 ▲TMEM132B是GABAA受体的辅助亚单位（图片来源：参考资料[3]） 靶点：NIT2 应用：增强胃癌化疗敏感性的靶点 期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 39565874 发现：晚期胃癌患者进行肿瘤切除前常会用5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗来缩小肿瘤。然而，5-FU耐药显著降低了胃癌的治疗效果和预后，而目前针对这种化疗耐药仍缺乏有效的应对策略。在本研究中，作者通过CRISPR-Cas9系统发现硝化酶家族成员2（NIT2）能逆转化疗耐药性，并且该作用独立于NIT2的代谢作用。研究人员发现在胃癌细胞系、患者来源的类器官和异种移植肿瘤中，NIT2的缺失或低表达都能导致5-FU耐药。机制上NIT2与BRD1的相互作用抑制了HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）以及RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，Src激酶磷酸化NIT2的Y49位点，促进后者与BRD1解离，导致NIT2的自噬性降解。NIT2蛋白减少则导致BRD1出现相分离（phase separation）并结合到组蛋白H3上，同时增强RELA稳定性。胃癌患者中NIT2表达水平与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与患者的化疗应答和预后呈正相关。这些结果揭示了NIT2在化疗耐药中的新功能，显示通过阻断OXPHOS有望改善5-FU化疗效果，为应对胃癌化疗耐药提供了新策略。 图片来源：123RF 靶点：STK40 应用：影响辅助T细胞分化的自身免疫疾病靶点 期刊 / PMID：Science Advances / 39565845 发现：CD4辅助T细胞（TH）的分化异常会导致炎症和自身免疫性疾病的进展，其中产生干扰素-γ（IFN-γ）的TH1细胞和产生白介素-17A（IL-17A）的TH17细胞尤为重要。这两类细胞的分化受到多种调控因子的精确调节，比如FOXO转录因子家族。但控制TH细胞分化转录因子的稳定性和活性的调控机制尚不清楚。这篇论文中，作者阐述了假激酶丝氨酸苏氨酸激酶40（STK40）在病理条件下如何促进TH1/TH17细胞的分化。STK40在T细胞中对于静息小鼠的免疫稳态并不重要。然而，特异性敲除T细胞的STK40后，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和结肠炎小鼠模型症状减轻，同时伴有TH1和TH17细胞分化的减少。机制上，STK40通过促进FOXO1/4与E3泛素连接酶COP1的相互作用，促进FOXO1/4的降解。分别抑制FOXO4或FOXO1可恢复STK40缺失的TH1/TH17细胞的分化潜能。这些结果表明STK40在TH1和TH17细胞分化中具有关键作用，也为治疗自身免疫性疾病提供了潜在新靶点。 ▲T细胞中的STK40缺乏可改善EAE（图片来源：参考资料[5]） 潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年11月潜在可转化创新靶点》分析报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Sass F, Ma T, Ekberg JH, Kirigiti M, Ureña MG, Dollet L, Brown JM, Basse AL, Yacawych WT, Burm HB, Andersen MK, Nielsen TS, Tomlinson AJ, Dmytiyeva O, Christensen DP, Bader L, Vo CT, Wang Y, Rausch DM, Kristensen CK, Gestal-Mato M, In Het Panhuis W, Sjøberg KA, Kernodle S, Petersen JE, Pavlovskyi A, Sandhu M, Moltke I, Jørgensen ME, Albrechtsen A, Grarup N, Babu MM, Rensen PCN, Kooijman S, Seeley RJ, Worthmann A, Heeren J, Pers TH, Hansen T, Gustafsson MBF, Tang-Christensen M, Kilpeläinen TO, Myers MG Jr, Kievit P, Schwartz TW, Hansen JB, Gerhart-Hines Z. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature. 2024 Nov;635(8040):987-1000. doi: 10.1038/s41586-024-08207-0. Epub 2024 Nov 13. PMID: 39537932; PMCID: PMC11602716. [2] Prieto-Garcia C, Matkovic V, Mosler T, Li C, Liang J, Oo JA, Haidle F, Mačinković I, Cabrera-Orefice A, Berkane R, Giuliani G, Xu F, Jacomin AC, Tomaskovic I, Basoglu M, Hoffmann ME, Rathore R, Cetin R, Boutguetait D, Bozkurt S, Hernández Cañás MC, Keller M, Busam J, Shah VJ, Wittig I, Kaulich M, Beli P, Galej WP, Ebersberger I, Wang L, Münch C, Stolz A, Brandes RP, Tse WKF, Eimer S, Stainier DYR, Legewie S, Zarnack K, Müller-McNicoll M, Dikic I. Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy. Science. 2024 Nov 15;386(6723):768-776. doi: 10.1126/science.adi5295. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39541449. [3] Wang G, Peng S, Reyes Mendez M, Keramidas A, Castellano D, Wu K, Han W, Tian Q, Dong L, Li Y, Lu W. The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6649-6668.e35. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.006. Epub 2024 Oct 1. PMID: 39357522. [4] Wang Z, Di Y, Wen X, Liu Y, Ye L, Zhang X, Qin J, Wang Y, Chu H, Li G, Zhang W, Wang X, He W. NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer. Sci Transl Med. 2024 Nov 20;16(774):eado8333. doi: 10.1126/scitranslmed.ado8333. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565874. [5] Tao Y, Jiang Z, Wang H, Li J, Li X, Ni J, Liu J, Xiang H, Guan C, Cao W, Li D, He K, Wang L, Hu J, Jin Y, Liao B, Zhang T, Wu X. Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors. Sci Adv. 2024 Nov 22;10(47):eadp2919. doi: 10.1126/sciadv.adp2919. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565845; PMCID: PMC11578171. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

中国科学院和和解放军空军医学中心的研究人员最近报道，间充质干细胞在体内外都有很明显的抗衰老功能。衰老是一种自然的、多因素的现象，与多种人类疾病有关。间充质干细胞在组织修复、心血管疾病和脑缺血损伤等临床医学领域具有巨大的前景。本研究的目的是探讨骨髓间充质干细胞在改善衰老细胞状况、修复衰老组织和器官以及延长老年小鼠寿命方面的作用。50多年前，Leonard Hayflick和Paul Moorhead报道了正常人类成纤维细胞的有限增殖能力，他们将这种现象定义为“细胞衰老”，并推测这可能是衰老的根本原因。几十年来，了解衰老以及衰老过程中限制寿命的机制一直是生物学家面临的挑战。所提出的有助于衰老过程和年龄相关疾病发展的机制包括DNA损伤、基因和非编码RNA表达的改变、氧化应激、遗传毒性和端粒缩短的发生率。间充质干细胞最初被称为成骨前体细胞，由Friedenstein等人于1976年首次报道。后来Caplan发现MSCs具有分化多种细胞的潜力，并将其命名为间充质干细胞（MSCs）。间充质干细胞主要分布在结缔组织和器官间质中，尤其是在骨髓中。它们具有免疫调节能力。此外，MSCs易于分离培养，无或低水平的免疫排斥反应，在组织损伤修复方面具有优势，包括肺纤维化、脊髓损伤和视神经损伤，也被用于抗衰老。但尚未对骨髓间充质干细胞在治疗衰老和衰老相关疾病中的作用进行系统研究。这项研究是在体外和体内进行的。使用间充质干细胞干预由D-半乳糖诱导的IMR-90衰老细胞，缓解各种器官的衰老和延长衰老小鼠的寿命。 D-半乳糖诱导细胞衰老，伴随炎症因子白细胞介素6（IL6）的表达上调，以及转化生长因子（TGFβ1）和生长分化因子（GDF11）等几种生长因子的表达下调。将老化细胞与间充质干细胞共培养48小时后，D-半乳糖诱导以上衰老现象得到逆转。此外，与老化细胞相比，MSC处理增加了线粒体的数量和端粒长度。同样，在老年小鼠中，MSC治疗后与衰老相关的症状得到改善：小鼠毛发变得有光泽和浓密，膀胱过度活动的症状得到缓解。苏木精-伊红（H&E）和Masson三色染色显示，皮肤、膀胱、肝脏和肺部的组织病理学变化明显改善。为了研究骨髓间充质干细胞对衰老细胞的影响，通过D-gal诱导建立了IMR-90细胞衰老模型，并分离和制备了BMSC、棕色脂肪间充质造血干细胞（BAMSCs）和白色脂肪间充充质造血细胞（WAMSCs）干细胞。如图1所示，与对照细胞相比，D-gal诱导的SA-β-gal阳性细胞数量显著增加（图1A、1B）。细胞倍增实验的结果显示，衰老细胞的增殖率显著低于对照细胞（图1C）。这些结果表明，衰老细胞模型已经成功建立。图1 D-半乳糖诱导IMR-90细胞衰老1接下来，研究并比较了来源于不同组织的间充质干细胞对衰老的IMR-90细胞（一种经典的衰老细胞模型）的影响。首先，在将D-半乳糖诱导的衰老细胞与MSCs共培养48小时后，检测衰老相关因子的表达。如图2A和图S2A所示，炎症因子白细胞介素-6（IL-6）在D-半乳糖诱导的衰老细胞中的表达显著高于对照组，并且所有三种类型的MSC都显著降低了IL-6表达水平的增加。与对照组相比，D-半乳糖诱导的老化细胞中TGFβ2和GDF111的表达降低。TGFβ1和GDF11表达的降低通过BAMSC和BMSC处理显著逆转；WAMSC处理仅增加TGFβ1的表达，但不增加GDF11的表达（图2B、2C和图S2B、S2C）。图2: 间充质干细胞改善D-半乳糖诱导的衰老细胞的变化众所周知，p21是衰老细胞的标志物。如图2D和图S2D所示，在D-半乳糖诱导的衰老细胞中，p21的表达水平显著上调。上调的p21水平被所有3种类型的MSCs有效抑制，表明MSCs在D-半乳糖诱导的衰老细胞中具有抗衰老功能。CBX4在维持核仁稳态以缓解衰老方面发挥着重要作用。D-半乳糖诱导的老化细胞中CBX4显著减少，而BMSCs共培养增加CBX4；然而，BAMSCs和WAMSCs处理未能逆转老化细胞中CBX4表达的降低（图2E，图S2E）。线粒体在衰老细胞中其中重要作用。ND1是一种位于线粒体中并代表线粒体数的基因。如图2F和图S2F所示，在IMR-90老化细胞中，ND1表达显著降低，MSCs处理逆转了ND1表达的降低。FOXO家族成员1、3和4与衰老有关，并参与蛋白酶体系统对短命和调节性胞质蛋白的降解。在D-gal诱导的老化细胞中，FOXO1的表达显著降低，FOXO3和FOXO4的表达增加。间充质干细胞处理能够改变D-半乳糖诱导的衰老细胞中FOXO家族成员表达水平的变化；BAMSC和WAMSC逆转了FOXO1表达的下调，BAMSC和BMSC处理降低了FOXO3和FOXO4的上调表达（图2G-2I，图S2G-S2I）。为了进一步研究和证实体内抗衰老作用，研究者在年轻和老年小鼠身上进行了实验。他们分别用MSCs和PBS治疗20个月大的小鼠（定义为老年小鼠）和6个月大（定义为年轻小鼠）。小鼠每月通过尾静脉注射两次，注射时间长达4个月。如图3A所示，与年轻小鼠相比，所有老年小鼠都表现出与年龄相关的稀疏、暗淡和灰色毛发迹象。用骨髓基质干细胞治疗4个月后，暗淡、稀疏和灰色的毛发恢复到正常状态。BMSCs治疗对老年小鼠存活率的观察表明，用BMSCs处理的老年小鼠的死亡率显著低于PBS组。在实验结束时，BMSCs治疗组小鼠的存活率为66.67%，但PBS组仅为40%（图3B）。图3C，3D显示了本研究中观察到的另一个与衰老相关的特征，膀胱过度活动。众所周知，膀胱过度活动的发生率随着年龄的增长而增加。膀胱过度活动的一个重要迹象是排尿频率显著增加。实验结果表明，老年小鼠的尿斑数（排尿频率）显著增加，但每次排尿的尿量显著减少。老年小鼠的这种现象可以通过骨髓基质干细胞治疗来逆转。图3 骨髓基质干细胞对衰老小鼠的影响。（A） 对照、衰老和骨髓基质干细胞治疗衰老小鼠的图像。（B） 使用和不使用骨髓基质干细胞治疗的老年小鼠的存活率。BMSC在20个月大时给药，观察时间长达4个月（n=15）。（C） 三组小鼠在3小时内的尿液斑点试验。（D） 三组小鼠（n=4-6）尿斑数量的统计分析。为了证实我们的上述发现，他们采集并分析了年轻和老年小鼠的不同组织，用于H&E和Masson三色染色分析。皮肤图像显示，老年小鼠的毛囊肿胀、失活、数量减少，皮下纤维也减少。在用骨髓基质干细胞治疗后，在老年小鼠的皮肤图像中观察到的所有异常现象都得到了极大的改善（图4A）。图4 骨髓基质干细胞可改善衰老小鼠的组织学变化。（A-D）对照、衰老和BMSC治疗的衰老小鼠的皮肤（A）、膀胱（B）、肝脏（C）和肺（D）的H&E和Masson三色染色图像。（E） 对照组、老龄组和老龄化BMSCs治疗组膀胱、肝脏、皮肤、心脏、脾脏、肺、肾脏和胰腺中MDA含量的测定。膀胱组织染色结果显示，与对照组相比，老年小鼠的炎症细胞浸润明显，肌肉纤维损失显著，胶原纤维等细胞外基质过剩。BMSCs治疗显著逆转了衰老小鼠膀胱的这种变化（图4B）。衰老小鼠的肝脏中有明显的炎症浸润和纤维沉积，BMSCs治疗后这些情况得到了缓解（图4C）。肺H&E染色表明，BMSCs治疗显著缓解了老年小鼠蛋白质渗出的增加，Masson三色染色显示，3组小鼠的肺中没有观察到明显的纤维沉积（图4D）。众所周知，氧化应激也与衰老密切相关。为了了解氧化应激的程度，他们检测了不同器官中脂肪酸β氧化的最终产物MDA的含量。如图4E所示，老年小鼠膀胱、皮肤、心脏、脾脏和肺部的MDA显著高于年轻小鼠。除心脏和脾脏外，BMSCs治疗显著降低了上述组织中MDA的含量。总结该研究表明，MSCs通过抑制SASP成分IL-6、改善线粒体稳态和下调p21的表达来缓解细胞衰老。此外MSCs抗衰老作用的潜在机制是维持线粒体的稳态和功能，因为MSCs增加了衰老细胞中ND1的水平，ND1代表线粒体的数量。端粒缩短被认为与衰老呈正相关。MSCs治疗的机制包括但不限于受损组织再生、免疫调节和旁分泌介质的分泌。旁分泌效应物包括可溶性细胞因子、生长因子、激素和微小RNA（miRNA）。它们通过摄取生物负载的细胞外载体（EV）和免疫介导的吞噬作用转移到靶细胞。总之，MSCs治疗在体外和体内都能有效改善衰老相关表型。其潜在机制似乎与线粒体稳态的维持、端粒长度的延长和氧化应激的减少有关。间充质干细胞移植可能是治疗衰老和衰老相关疾病的一种潜在方法，相信间充质细胞在临床治疗衰老相关疾病方面也有很大的前景。参考文献Liu Q, Song S, Song L, Bi Y, Zhu K, Qiao X, Wang H, Gao C, Cai H, Ji G. Mesenchymal stem cells alleviate aging in vitro and in vivo. Ann Transl Med. 2022 Oct;10(20):1092. doi: 10.21037/atm-22-1206. PMID: 36388801; PMCID: PMC9652517.近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥

UTRECHT, The Netherlands--(BUSINESS WIRE)-- CLEARA Biotech B.V. (“Cleara” or the “Company”), a preclinical-stage biotechnology company focused on developing innovative, proprietary therapies for treating different pathologies of “scarred” cellular senescence, including late-stage cancer and chronic diseases, today announced that immunotherapy and oncology expert Dr. Nicholas J. Sarlis has been appointed as the company’s Chief Medical Officer (CMO) and Head of Clinical Development. Dr. Sarlis brings more than 25 years of clinical and pharmaceutical/biotechnology experience to his position at CLEARA, including leading multidisciplinary teams to advance early to late-stage clinical development programs in the biotechnology industry as well as approved drugs. This press release features multimedia. View the full release here: Nicholas J. Sarlis (Photo: Business Wire) Dr. Sarlis has (co-)managed the medical strategy supporting the launch of 6 globally marketed products, investigated 20 pipeline agents – progressing 11 of them along their clinical development path and lifecycle – and has participated as a site investigator in 38 studies and 2 registries. He is an experienced clinician, senior medical researcher and recognized pharmaceutical and biotech industry leader. Until recently, Dr. Sarlis led the Medical Content function within Amplity Health. Prior to that, and in reverse succession, Dr. Sarlis served as CMO of The Lynx Group and CMO of Sellas Life Sciences Group, Inc., where he led the clinical development of two peptide-based cancer vaccines. Before that, Dr. Sarlis served as Head of Medical Affairs at Incyte Corp. and held positions of increasing seniority at Sanofi, both in the US and France. Prior to his industry positions, he was a clinical faculty member at the MD Anderson Cancer Center and the US National Institutes of Health. Dr. Sarlis obtained his Doctor of Medicine and DrMedSci degrees from the University of Athens, Greece, and a PhD from Imperial College, University of London. Dr. Sarlis is certified by the American Board of Internal Medicine and the National Board of Physicians and Surgeons (US) and is an elected Fellow of the American College of Physicians and the Royal Society of Medicine (UK). Dr. Sarlis has published 135 articles and textbook chapters. Dr. Peter de Keizer, Managing Director and Founder of CLEARA, commented: "Dr. Sarlis is an internationally recognized physician-scientist with a proven ability in conducting clinical and translational research. He has broad connections throughout academic centers of excellence in oncology, and solid understanding of the regulatory environment, both in the EU and US.” He added: “CLEARA is in an advanced stage with its development candidate CL04183 for metastatic cancer. Dr. Sarlis adds exceptional strategic and practical leadership and guarantees our near future and long-term focus on progressing CL04183 and other compounds in our senescence pipeline to the clinic. I am honored and excited to welcome Dr. Sarlis both personally, as well as on behalf of our board and management team.” Dr. Sarlis remarked: “The study of the functional interaction between FOXO4 and p53 has a historical arc of almost 15 years and has led to the discovery of highly innovative synthetic peptides at CLEARA. Previous work has fundamentally fostered our understanding of the proapoptotic effects of such agents on ‘scarred’ cancer cells that remain viable and proliferating, even after exposure to chemotherapeutic and targeted agents, thus ushering a breakthrough technology with broad applicability. I am delighted to join CLEARA with the remit to spearhead the clinical program studying the effects of FOXO4-interacting peptides in a biomarker-selected patient population with chemo-resistant metastatic malignancies. I look forward to partnering with the company’s energetic and talented team to build our clinical development organization and advance this new therapeutic option for patients in need.” About CLEARA Biotech B.V. Cleara is a biopharmaceutical preclinical-stage company, spun out from University Medical Center Utrecht (UMCU), focused on developing therapies for treating different types of “senescent” cells. Cleara’s expertise lies in understanding the molecular and biological pathways that underlie these pathological phenotypes to exploit their weak spots for safe and selective clearance. Cleara’s lead program is focused on eliminating “scarred” cells, i.e., irreparably damaged cells hallmarked by the binding of the guardian proteins FOXO4 and p53, the latter of which is in a specifically modified form different from healthy cells. This subtype of senescence is particularly deleterious as it is metabolically active and disrupts neighboring cells. Using the native FOXO4 3D structure, Cleara optimized CL04183 specifically around binding modified p53. In doing so, CL04183 potently and selectively eliminates scarred cells with striking efficacy against metastases. Having both favorable tissue distribution and long-term safety profile, Cleara is gearing up for clinical translation of scarred metastatic cancer. Cleara is a platform-based company that utilizes knowledge against senescence subtypes and develops compounds to eliminate these in respective diseases. For more information, please visit