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T细胞和NK细胞杀伤肿瘤功能不相同，如果把NK细胞的功能添加到T细胞上，或者CART细胞上，能不能让T杀伤癌细胞能力增强呢？3月21日，《Science Immunology》一篇标题为：DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity 的文章，研究了DNMT1（DNA甲基转移酶1）在维持T细胞特性和抑制其向自然杀伤(NK)样细胞转变中的关键作用。通过抑制DNMT1，研究人员成功将T细胞（包括CAR-T细胞）重编程为具有增强抗肿瘤活性的NK样细胞，体外体内杀伤肿瘤能力显著增强。此前研究表明，转录因子BCL11B的失活可以将T细胞重编程为诱导型T到NK细胞（ITNKs），展现出抗肿瘤活性。然而，BCL11B是如何抑制自然杀伤（NK）细胞转录程序的分子机制尚不清楚。蛋白质组学分析发现，BCL11B在T细胞中与DNMT1和UHRF1形成复合物，共同维持DNA甲基化状态。这一表观遗传机制对抑制NK细胞相关基因的表达至关重要。敲除DNMT1或UHRF1会导致T细胞中NK细胞标志物NKp30和NKp46的显著上调，表明UHRF1-DNMT1轴在维持T细胞特性方面的重要作用。使用非核苷类DNMT1选择性抑制剂GSK3484862（GSK862）处理CD4和CD8 T细胞后，这些细胞表现出NK细胞特征，包括NKp30和NKp46的表达上调。类似地，FDA批准的泛DNMT抑制剂地西他滨（DAC）也能在原代人T细胞中诱导NK细胞标志物的表达。这些结果表明，通过化学手段干预DNMT1/UHRF1轴，可以有效模拟BCL11B缺失的效应，为T细胞重编程提供了一种高效且可控的策略。敲除DNMT1或UHRF1以及使用GSK862处理的T细胞在UMAP空间中形成独特的细胞簇，这些细胞表现出NK细胞标志物（如NKp30、NKp46）的上调和T细胞特异性转录因子TCF7的下调，同时还显著增加了杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）家族成员（如KIR3DL1、KIR2DL2/L3/S2、KIR2DS1）和NKp44的表达。此外，DNMT1抑制上调了CD94和NKG2A，但未诱导NK细胞激活受体NKG2C或ADCC相关受体CD16的表达。部分NK细胞相关基因（如SIGLEC7、TYROBP、KIR家族成员）在DNMT1/UHRF1抑制组中显著上调，而在BCL11B缺失组中无明显变化，而另一些基因（如IL18R1、NCAM1、ZNF683）则更倾向于在BCL11B缺失时上调。这些数据表明，抑制维持性DNA甲基化和敲除BCL11B虽然都能诱导T细胞向NK样细胞转化，但两者调控的基因网络存在显著差异，展现了共享和独特的转录特征。抑制DNMT1生成的NK样细胞展现出比BCL11B缺失ITNKs更强的细胞毒性，可能归因于其分泌更高水平的干扰素-γ（IFN-γ）、颗粒酶A/B、颗粒溶素和穿孔素。抗体阻断实验进一步证实，NKp30和NKp46在NK样细胞对K562细胞的杀伤中起关键作用。这些NK样细胞能够通过NCRs和TCRs识别多种癌细胞系，例如有效裂解表达OKT3的NALM6细胞，而对野生型NALM6无显著作用。这表明，DNMT1抑制重编程的NK样细胞兼具天然免疫和适应性免疫的双重识别能力。NK样细胞在体内展现优异抗肿瘤活性，并可通过CAR工程化增强特异性 。在免疫缺陷NSI小鼠模型中评估了NK样细胞对HepG2和K562异种移植瘤的抗肿瘤效果。结果显示，与BCL11B缺失ITNKs相比，由DNMT1抑制或GSK862处理生成的NK样细胞在两种模型中均更显著地抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。肿瘤浸润的NK样细胞高表达活化标志物CD69，而PD1和LAG3的表达水平低于对照组。体外扩增和再刺激后，这些细胞分泌更高水平的颗粒酶B和颗粒溶素。为提高肿瘤识别特异性，研究将抗CD19或抗间皮素（MSLN）CAR转导入GSK862处理的NK样细胞中，结果表明这些CAR-NK样细胞在体内外均展现出优于传统CAR-T细胞的抗肿瘤活性。这些数据证明，DNMT1抑制重编程的NK样细胞不仅具备强效抗肿瘤能力，还可通过CAR工程化实现靶向治疗，进一步增强其临床应用潜力。DNMT1的非酶功能通过稳定BCL11B抑制T细胞向NK样细胞重编程 。研究发现，DNMT1与BCL11B相互作用，并通过其非酶功能维持BCL11B的蛋白稳定性，从而支持T细胞特性。DNMT1-BCL11B相互作用在抑制T细胞向NK样细胞重编程中的关键作用 。GSK862处理显著上调CD4和CD8 T细胞中NKp30和NKp46的表达，但外源性过表达BCL11B能够部分逆转这一效应。这表明，DNMT1通过与BCL11B的物理相互作用维持其稳定性，从而抑制T细胞向NK样细胞的转化。进一步发现，抑制DNMT1和EZH2可协同重编程T细胞，增强NK样细胞的生成和抗肿瘤活性。DNA甲基化和H3K27me3共同抑制NK细胞相关基因的表达，而联合使用DNMT1抑制剂（如GSK862）和EZH2抑制剂（如EPZ6438）可显著解除这种抑制，促进NK细胞特异性基因的表达和染色质开放性。这种协同作用通过激活NK细胞相关信号通路（如细胞毒性因子和免疫调控基因）实现，从而提升T细胞向NK样细胞的转化效率及其抗肿瘤功能。这些结果表明，DNA甲基化和H3K27me3是防止T细胞转变为NK样细胞的双重保障机制。最后，这项研究揭示了DNMT1在维持T细胞特性和抑制NK细胞程序中的关键分子机制，并提出了通过使用表观遗传抑制剂（特别是DNMT1抑制剂，以及与EZH2抑制剂联合使用）将T细胞转化为具有增强抗肿瘤活性的NK样细胞的新策略，为癌症免疫治疗提供了新的思路和潜在的细胞来源。参考资料：Yao Li et al. ,DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity.Sci. Immunol.10,eadm8251(2025).DOI:10.1126/sciimmunol.adm8251推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

-01-引言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生。与单特异性的单克隆抗体相比， bsAbs是一类可以介导新的作用机制的抗体。2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。值得注意的是，其中emicizumab和faricimab，已经取得了轰动性的地位，显示了这类新型疗法的前景。在接下来的关键十年，bsAb有望在血液系统恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症中获得更多的批准，使bsAbs成为治疗药物的重要组成部分。-02-一、bsAb的模式抗体由四条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链(H链)，而分子量较小的两条链称为轻链(L链)。在单抗中，两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同，而双特异性抗体的开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的L链。从10种可能的H2L2重组混合物中获得功能性双特异性抗体是双特异性抗体开发的最初挑战之一，这通常称为链相关问题。 在过去几十年里，研究者们已经开发了许多策略，以解决这一问题。由这些策略诱导的不同设计特征或功能特性可用于所产生的双特异性抗体模式的分类。                基于片段的模式（Fragment-based formats） 基于片段的双特异性抗体简单地将多个抗体片段结合在一个分子中，不含Fc区域（fragment crystallizable，可结晶片段，与抗原结合片段Fab相对），避免了链相关问题，优势是产量高、成本低；缺点是半衰期相对较短。此外，基于片段的双特异性抗体可能会出现稳定性和聚合问题。 对称模式（Symmetric formats） 对称模式的双特异性抗体保留了Fc区域，更接近于天然抗体，但在大小和结构上有所不同。这些差异可能对与天然抗体相关的有利特性(如稳定性和溶解度)产生负面影响，从而可能损害这些双特异性抗体的理化和/或药代动力学特性。 不对称模式（Asymmetric formats） 大多数不对称模式的双特异性抗体与天然抗体非常相似，被认为具有最低免疫原性的潜力。不过，解决链相关问题可能涉及到的复杂工程可能会抵消一些不对称模式双特异性抗体的这一优势。-03- 二、bsAb的作用机制根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。其中，T细胞接合器是临床研究中应用最广泛的形式，已被证明能诱导肿瘤特异性免疫细胞激活。结合同一抗原的两个表位人们已经开发了同时针对同一靶抗原内2个不同表位的双副表位抗体。例如，靶向癌胚抗原（CEA）或VEGF2的bsAb被开发用于治疗癌症。人们还开发了几种bsAb来中和病毒抗原，例如，针对HBV表面抗原和HIV-1包膜蛋白的bsAb显示出针对同源抗原的中和活性。细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。双功能调制剂双功能调节剂同时结合两种不同的免疫共刺激或共抑制分子，诱导靶细胞的功能改变。大多数双功能调节剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4（CD152）、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。过继细胞治疗中的bsAbs尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出疗效，但也观察到了副作用，包括CRS、神经毒性和靶向非肿瘤效应。为了将不良反应降至最低，正在进行用BsAbs体外激发T细胞的研究。与单独的BsAb和T细胞输注相比，在体外BsAb武装的T细胞治疗可诱导强烈的抗肿瘤反应，有效渗透到肿瘤部位，并减少细胞因子的释放，从而将系统不良反应降至最低。OKT3×hu3F8 BsAb武装T细胞（GD2BATs）在体外诱导特异性杀伤GD2阳性神经母细胞瘤和骨肉瘤细胞系。在GD2阳性肿瘤患者的I期试验中，GD2BATs在一些患者中显示出临床反应，且无明显副作用。-04-三、bsAb的未来展望在未来的十年里，预计还会批准更多具有改变医疗实践潜力的bsAbs。在肿瘤学中，靶向不同细胞表面受体的分化型双RTK信号抑制剂的开发仍然是一个活跃和先进的临床研究领域。例如靶向EGFR/LGR5的 petosemtamab、靶向HER2/HER3的zenocutuzumab以及靶向HER2双表位的zanidatamab，这几个正在美国进行审评中。这方面需要关注的另一个非常重要的领域是使用bsAbs产生的双特异性抗体偶联偶联物（bsADC），一些bsADC正在后期临床试验中进行研究，包括靶向HER2的zanidatamb zovodotin（ZW49）以及具有靶向c-MET双表位的REGN5093。开发用于治疗不同血液系统恶性肿瘤的TCE仍将是双抗治疗的主要研究领域，因为这类疗法已经证明了其临床益处。目前，基于不对称1 + 1 形式的odronextamab（CD20/CD3ε）80和 linvoseltamab（BCMA/CD3ε）正在接受审评，可能会在2024年获得批准、其它各种TCE正在NHL、多发性骨髓瘤和AML等适应症中进行后期临床开发。重要的是，新出现的数据也支持了TCE未来也可能在实体瘤中获得更的广泛应用。bsAb另一个主要研究领域仍然是开发双靶向免疫检查点抑制剂，例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）。这些双检查点抑制剂中的目前正在进行后期临床试验，结果将显示，与PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3的联合用药相比，它们在疗效和安全性方面是否优越。值得注意的是，双靶向PD-1/VEGF抑制剂ivonescimab目前正在接受中国国家药品监督管理局的审评，用于治疗NSCLC。最后，鉴于bsAbs的多功能性和介导全新MOAs的潜力，bsAbs领域有望看到更多新兴的方法和候选药物进入临床，有望在未来几年提供肿瘤学和非肿瘤学适应症的关键数据，包括在感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经病学和眼科的应用。这些新概念包括包括：1）不同于TCE的效应细胞接合器，例如髓系细胞、NK或γδ-T细胞， 2）前药概念，以肿瘤或肿瘤微环境特异性原位激活的bsAbs， 3）联合膜蛋白内化和降解的PROTAC样bsAb， 4）基于抗体的细胞因子模拟物，以触发细胞因子受体，以及 5）将bsAbs递送跨越屏障（如血脑屏障）的独特解决方案，其可用于治疗神经退行性疾病和其他疾病。参考资料：1.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.2. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

-01-引言癌症是一种系统性疾病，长期炎症是癌症的主要标志之一。这种炎症是引发肿瘤发生还是支持肿瘤生长取决于环境，但最终在肿瘤进展过程中，肿瘤以外的全身免疫景观会发生显著改变。肿瘤免疫学领域主要关注肿瘤微环境（TME）中的局部免疫反应，然而免疫是跨组织协调的。如果不与外周持续沟通，局部抗肿瘤免疫反应就无法存在。此外，几乎每一个免疫细胞亚群都与癌症生物学有关。因此，对癌症免疫反应的透彻理解必须包括整个外周免疫系统以及TME内的所有免疫细胞谱系。-02-一、肿瘤负荷引起的扰动许多人类癌症和小鼠癌症模型会导致造血功能的广泛破坏。这种破坏最显著地表现为肿瘤宿主外周未成熟的中性粒细胞和单核细胞的扩增，然后这些细胞进入TME并导致局部免疫抑制。造血干细胞和祖细胞被动员到单核细胞和粒细胞系的增殖和分化中，导致未成熟免疫抑制性中性粒细胞，包括多形核骨髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）、单核细胞（M-MDSCs）和巨噬细胞的外周扩增和肿瘤内积聚。对40000多名患者进行的综合荟萃分析发现，血液中的中性粒细胞频率升高，通过中性粒细胞与淋巴细胞比率测定，与间皮瘤、胰腺癌、肾细胞癌、结直肠癌、胃食管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、胆管癌和肝细胞癌患者的不良预后相关。除了通过异常造血过度产生单核细胞和中性粒细胞外，在肿瘤负荷宿主的外周还观察到树突状细胞的扰动。这对抗肿瘤免疫反应的发展具有重要意义，因为树突状细胞在许多情况下是CD8+和CD4+T细胞启动、分化和增殖的关键协调器。与健康对照相比，癌症患者的外周血中DC细胞减少。研究最多的癌症中T细胞的扰动是外周抑制性CD4+调节性T（Treg）细胞的扩增及其向肿瘤的浸润。最近的研究表明，癌症患者血液中的Treg细胞与肿瘤内T细胞具有相同的表型和TCR谱，这表明相当一部分肿瘤内抑制性Treg细胞来源于自然产生的胸腺Treg细胞，而不是通过肿瘤诱导的幼稚CD4+T细胞分化。另一个在肿瘤进展中起作用的抑制性淋巴细胞是调节性B细胞，其特征在于产生抗炎细胞因子IL-10。与Treg细胞类似，在胃癌和肺癌患者的外周血中观察到调节性B细胞的扩增，而总B细胞的频率保持不变。此外，自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫的另一个重要组成部分。乳腺癌患者的外周NK细胞也具有改变的表型，其特征是激活受体的表达减少，包括NKp30、NKG2D、DNAM-1和CD16，在胃肠道间质瘤患者中，外周NK细胞显示激活受体NKp30的表达水平降低，NKp30交联后脱颗粒受损。-03- 二、传统治疗引起的免疫系统变化癌症的传统治疗策略，包括化疗、放疗和手术，也会扰乱了全身免疫景观。了解这些系统性免疫后果对于设计增强而不是阻碍抗肿瘤免疫反应的策略非常重要。化疗和放疗化疗和放疗旨在通过在分裂期间破坏细胞完整性来靶向癌细胞。然而，这些药物也可以诱导免疫重塑，从而阻碍或增强整体治疗效果。化疗和放疗对免疫系统的影响在很大程度上取决于环境。在非小细胞肺癌中，标准的长时间低剂量放疗会导致髓系细胞扩增、抗原递呈细胞功能降低和T细胞反应受损。宫颈癌患者在联合化疗和放疗后也观察到类似的免疫影响。化疗可以增强全身抗肿瘤免疫，同时破坏癌细胞分裂。最近的研究表明，对三阴性乳腺癌（TNBC）术前新辅助化疗的有效反应诱导新的T细胞克隆招募到TME，而非原有细胞的扩增。此外，不同的乳腺癌亚型对化疗表现出不同的免疫反应，反映在外周CD8+T细胞的功能上。雌激素受体阳性（ER+）乳腺肿瘤患者循环中PD1+CD8+T细胞的功能下降，ER+HER2+乳腺肿瘤患者在该亚组中则完全丧失功能。相反，TNBC患者表现出高功能的PD1+CD8+T细胞升高，产生效应细胞因子，包括IFN-γ、TNF和颗粒酶B，并有克隆扩增的证据。肿瘤切除最近的几项研究表明，系统性创伤愈合诱导髓系免疫细胞重塑。切除或不依赖于原发肿瘤切除的创伤可触发愈合，提高循环IL-6、G-CSF和CCL2，并最终将髓系亚群推向免疫抑制状态。然而，有证据表明，原发性肿瘤可能是系统免疫重塑的主要驱动因素。在乳腺癌和结肠癌小鼠模型中成功切除原发性瘤足以在很大程度上恢复正常的系统免疫组织，使免疫细胞与健康对照小鼠的相当。因此，手术可能对系统免疫系统产生有害和有益的影响。术后早期伤口愈合触发的免疫抑制机制可能为癌细胞的生长提供了一个机会窗口。然而，原发性肿瘤负担的减少最终可以恢复系统免疫能力，从而产生强烈的适应性反应。发现癌症类型，尤其是疾病阶段如何影响手术后的免疫重建以及由此产生的转移潜能，将是非常重要的。-04-三、免疫治疗中的系统反应癌症免疫治疗有效性的主流观点围绕着在TME内重振细胞毒性效应器的概念，但该领域对有效抗肿瘤免疫的基本系统性的认识正在增长。最近的研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）依赖系统免疫机制实现有效的抗肿瘤反应。此外，微生物组正在成为免疫系统的有效调节剂。完整的外周免疫对免疫治疗效果至关重要完整的外周免疫功能、通讯和转运是ICI产生疗效所必需的。全身化疗可能会破坏外周免疫完整性，从而阻碍PD-1阻断的治疗效果，导致全身淋巴耗竭并消除长期免疫记忆。相比之下，局部化疗可以避免损害外周免疫，与PD-1阻断协同诱导树突状细胞浸润到肿瘤中并克隆扩增抗原特异性效应T细胞。CD103+树突状细胞通过CCR7依赖性机制从肿瘤迁移到dLN将肿瘤抗原转运到外周免疫系统，然后这些树突状细胞也可以激发肿瘤特异性T细胞。新启动的肿瘤特异性T细胞随后从淋巴结流向肿瘤，而这一循环是自然和治疗诱导抗肿瘤免疫中的一个重要过程。有效的免疫疗法驱动新的免疫反应抗肿瘤反应最终需要TME内的功能性效应淋巴细胞介导癌细胞杀伤。然而，随着时间的推移，肿瘤内T细胞可能产生耗竭，使其无法发挥关键效应器功能。为了克服局部免疫功能失调，有效的免疫疗法会驱动新的外周免疫反应，最终导致新的效应T细胞浸润。一些报告现已表明，PD-1和PD-L1阻断可将新的T细胞克隆驱动到TME中，这些克隆在治疗之前并不存在。此外，抗CTLA-4也被证明能显著增加黑色素瘤患者的外周T细胞反应性，表明新的T细胞启动是一种作用机制。总之，这些结果支持这样的观点，即不仅外周免疫参与了新的抗肿瘤反应，而且具有新抗原特异性的额外幼稚T细胞的从头启动也有助于有效的免疫治疗。-05-结语除了癌症中免疫系统的重组外，越来越多的证据表明，肿瘤负荷的免疫状态与未受干扰的免疫系统的功能不同。从外周协调的从头抗肿瘤免疫反应的发展对于免疫治疗效果至关重要。肿瘤免疫系统中的任何功能异常都可能导致免疫治疗效果不佳。因此，对于我们有必要对癌症中系统免疫全局进行更加深入的研究，这将有助于我们对肿瘤免疫药物的开发和新靶点的发现。参考资料：1.Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer.2021; 21(6): 345–359.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。