NPRA

1 整体表现 NVS依然保持着业绩的几乎匀速的增长，然而市场似乎仍然并不是很买账，市值虽有成长但依然没离开$200b左右的中枢。 收入同比增长10%，核心营业利润同比增长20%（利润率提升了340bps），这超出了上个季度时的预期，能有这样的增长在MNC中已经是非常难得，而公司在年内第三次提高了全年的收入和利润指引。 2 已上市产品 NVS各种新花活儿整了不少，然而到目前为止给业绩增长扛大旗的依然是这几个老产品，反过来也说明公司的底蕴还是足够深厚，也有足够大的容错空间用于折腾。 肿瘤板块整体亮眼：CDK4/6抑制剂Ribociclib仍在快速成长，市场份额不断提升，在美国市场新处方量已占据48%、总处方量尚低于Abemaciclib也已达到31%，LTM累计以超过$2.7b，特别是早期乳腺癌适应症的获批又带来一波新的驱动力；核药Pluvicto看起来还是在匀速增长，但主要靠来自欧洲的一次性收入调整，而美国环比已经只有6%增速，毕竟在VISION setting（post-taxane）公司给的峰值也就$2b，目前LTM累计已经有$1.3b、距离也并不太远，公司只能把增长预期都寄托在PSMAfore（pre-taxane）获批之后了。 自免板块的基本盘也相当稳健：IL17A单抗Secukinumab在HS获批后可能带来$1b的增量，目前LTM累计已达到$5.8b，峰值确实有可能冲着$7b以上去了；CD20单抗Ofatumumab看着不声不响，凭借每月一次皮下注射的依从度优势还在持续爬坡，LTM累计已接近$3.0b；Iptacopan上市以来，在PNH的新处方量份额已超过30%，只是销售额绝对值还不多。 心血管板块的形势就比较微妙：Entresto在专利悬崖之前终于勒马，峰值可能就会定格在$7.5b左右；肩负填坑重任的Inclisiran在前三个季度的线性环比增长之后，这个季度又慢了下来，单季度还没有跨过$200m，往好了想作为一款慢性病长期用药在早期新处方总需要这个漫长的积累过程，从曾经公司总是用来挽尊的这张与Entresto对比爬坡曲线图来看，Inclisiran的爬坡速度也确实还比较在线。 其他产品更是没多少看点了，Lucentis和Zolgensma都已日薄西山，CGRP单抗 Erenumab也基本涨不动了。 3 在研管线 在前几个季度的密集进展之后，近期处在大新闻的空窗期。 肿瘤方面最大的进展，就是CDK4/6抑制剂Ribociclib凭借NATALEE三期临床的积极结果，获批早期HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗，且被NCCN指南一类推荐，此外还公布了长达4年的随访结果。 siRNA药物Inclisiran也宣布在重要的V-MONO三期临床中取得积极结果，Inclisiran单药对比Ezetimibe和安慰剂都展现出更好的降低LDL-C能力。 补体药物Iptacopan在IgAN适应症获得FDA的加速批准，基于APPLAUSE三期临床的中期结果。 接着还有一则奇闻，就在收购Morphosys刚交割还没几个月，其核心产品MET抑制剂Pelabresib就因安全性信号被评估认为需要更长的观察期，这样上市申请计划必然推迟，公司只能无奈计提了$0.8b的商誉减值损失（当初总收购价是€2.7b）。 除此以外，值得关注的进展还包括：Pluvicto的pre-taxane mCRPC适应症已提交上市申请，Asciminib获批1L Ph+ CML-CP适应症；此外，公司还主动终止了NPR1单抗XXB-750对高血压的开发。 4 并购策略 这个季度，分析师们还在继续挑战公司的战略选择问题，特别是Morphosys收购的光速翻车又给了口实，然而CEO很明显又有点生气了：“成熟投资人不应该纠结这种一次性的事件，而应该看看公司过去在Kesimpta、核药、AveXis等资产收购上做得怎么样”“再说一遍，我们不认为GLP-1/GIP还能做出差异化，而且将有大批来自中国等其他地区的公司涌入，与其慢慢跟在后面还不如专注于新资产”。 从近年来NVS的战略选择来揣摩，确实给人一种没落贵族的心态失衡之感。 作为一家原本底蕴相当深厚、很多既往产品也相当成功的大药企，在连续错失PD1+ADC+GLP1等全行业最大风口之后，就总试图在战略层面另辟蹊径来押中未来的重大方向，从早些年的CGT，再到近几年的核药、siRNA、肾病等，然而这些被寄予厚望的新贵们迟迟无法贡献与身价对等的业绩增量，最终给这些试错提供业绩兜底的恰恰还是Cosentyx、Entresto、Kisqali、Kesimpta这些“传统”的核心品种。 作为这个体量的成熟巨头，仅靠剑走偏锋真的是一种合理的战略选择吗？

*仅供医学专业人士阅读参考 新药来了！心力衰竭的治疗方式变革在即。 美国学者Michael E. Dunn等人[1]开发出一种靶向利钠肽受体（NPR1）的新型激动剂单克隆抗体REGN5381，能够有效降低静脉压力，并持久改善心力衰竭患者和动物模型的血液动力学状态。首次临床试验显示，单次注射100mg剂量的REGN5381可使健康成年人的收缩压降低6-9 mmHg，效果持续3天，耐受性良好。 REGN5381能够避免现有的利钠肽类药物频繁输注的限制，并且未引发显著的利尿等副作用，或将成为心力衰竭长期管理的有效解决方案。 不只是心力衰竭。 妙佑医疗国际的John C. Burnett Jr研究员点评道[2]，虽然该研究的主要临床目标是心力衰竭，但由于NPR1信号通路具有广泛的生理效应，因此这种能够在NPR1上产生持续效应的抗体，未来还可能拓展用于治疗其他疾病，如高血压、肥胖症。 论文于近日发表在《自然》上。 论文首页截图 心力衰竭是一种全球范围内严重的健康问题，主要表现为心脏无法有效泵血导致静脉充血，出现肺水肿、胸腔积液、腹水等症状。在心力衰竭的情况下，人体的心肌细胞受到牵拉，会释放心房利钠肽 (ANP)、脑利钠肽 (BNP) ，作用于利钠肽受体（NPR1）后触发血管舒张来进行自我保护。 增强ANP和BNP介导的信号通路已成为治疗心力衰竭的潜在有效方法。目前主要有两种药物策略： 一种是静脉输注给药人重组利钠肽，比如人重组ANP药物卡培立肽，能够短暂缓解静脉压力，但因ANP和BNP的半衰期较短，患者必须住院完成持续输注治疗； 另一种方法是想方设法减少内源性ANP和BNP在体内的降解，抑制相应降解酶的活性，再与阻断血管收缩的药物联合使用，比如沙库巴曲缬沙坦钠，可以通过口服给药方式治疗慢性心力衰竭，但这种疗法可能受限于患者自身的ANP、BNP表达情况。 此次，围绕ANP和BNP，研究者们为心力衰竭的长效药物治疗给出了新的解法。 尽管通过抗体激活受体的疗法在癌症等疾病的治疗中已被广泛应用，但这类药物在心血管疾病中的使用仍处于早期阶段。 在这项研究中，为确认NPR1作为心力衰竭治疗靶点的合理性，研究者们对6个队列和5个不同种族群体的718386人进行了遗传学分析。结果显示，NPR1功能丧失变异（LOF）与血压升高、心力衰竭生物标志物（NT-proBNP）水平增加和心力衰竭风险增高，而功能增强变异（GOF）反之。 NPR1基因变异与血压、心力衰竭的关联 这些结果确立了NPR1作为治疗靶点的可行性，说明长期激活NPR1对心力衰竭患者有益。 接下来，研究者们使用高通量筛选技术，找到了能够有效激活NPR1的最佳单克隆抗体——REGN5381。 与刚才提到的两种治疗策略相比，REGN5381的独特之处在于，它能够在没有ANP或BNP这些天然配体的情况下，自身直接结合并激活NPR1，使NPR1处于类活性状态，进而激活下游的鸟苷酸环化酶（cGMP）信号通路，经过级联反应诱导血管舒张等缓解心力衰竭；当有ANP或BNP存在时，效果增强。 REGN5381在ANP存在下增强NPR1二聚体的激活；即使没有ANP，REGN5381也能诱导NPR1二聚体构象改变[2] 体外实验和小鼠、比格犬、食蟹猴实验结果显示，皮下注射REGN5381能够对血管产生扩张作用，且这种作用在静脉中比在动脉中更为显著。REGN5381治疗显著增加了cGMP的产生，并且在最高剂量下对小鼠的降压效果可持续28天。当REGN5381与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂联合使用时，显示出协同作用。 虽然ANP和BNP的典型作用包括利尿和排纳，但动物实验结果指出，REGN5381不会有利尿这种副作用。 于是，研究者们展开了REGN5381的首次临床试验。 他们招募了48名健康成年人，随机分为不同剂量组，接受单次静脉注射REGN5381或安慰剂。在最高剂量（100mg）下，REGN5381治疗组的收缩压下降了6-9mmHg，且这一效果持续72小时。此外，试验结果还表明，REGN5381与心率适度增加、脉压缩小和每搏输出量减少相关，同时伴有尿液中cGMP水平的升高，但不会增加参与者的排尿量。 试验中未发现严重的不良反应，REGN5381总体耐受性良好，常见的不良反应为体位性眩晕、直立性低血压等，但这些反应与剂量无关。 REGN5381可降低健康成年人的收缩压和每搏输出量，并增加脉搏频率 REGN5381作为一种长效NPR1激动剂，在动物和首次临床试验中均展示了其强大的治疗潜力。REGN5381能够持久降低静脉压力，可以避免频繁输注的困扰，并且不产生显著的副作用。 对此，John C. Burnett Jr提出[2]，未来的关键研究方向应该是评估REGN5381在不同ANP和BNP水平的心力衰竭患者中的疗效，从而确定最适合该疗法的患者群体。此外，REGN5381对动脉、静脉的扩张效果还需要在人类临床试验中更多验证。 让我们拭目以待，REGN5381在心力衰竭临床试验中的进一步成果。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考文献： [1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07903-1 [2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-02660-7 本文作者丨张艾迪

Idorsia plans to launch the hypertension therapy Tryvio in the US in H2 2024. Image Credit: JHVEPhoto / Shutterstock. Switzerland-based Idorsia has received approval from the US Food and Drug Administration (FDA) for the use of Tryvio (aprocitentan) as a combination treatment for hypertension in patients whose blood pressure is inadequately controlled with other antihypertensive drugs. The news comes a few months after the company signed a deal with Johnson & Johnson to reacquire global rights for Tryvio . Idorsia agreed to pay up to Sfr306m ($343.5m) contingent on the EU and US approvals of the drug. Tryvio is an endothelin receptor antagonist, which inhibits the binding of endothelin, a vasoconstrictive peptide, to its receptors on smooth muscle cells which results in vasodilation, ultimately, leading to a reduction in blood pressure. Idorsia plans to launch Tryvio in the US in H2 2024. The approval was based on the Phase II and Phase III trial data. Tryvio showed a reduction in blood pressure for up to 48 weeks in the Phase III PRECISION trial (NCT03541174). One of the main side effects of the drug was fluid retention, which can cause rapid weight gain and stiffness of joints. The global market for resistant hypertension is expected to be worth $895m by 2030, according to a GlobalData market analysis . The main competitor for Tryvio for this indication is expected to be AstraZeneca ’s baxdrostat. While Tryvio will have the first-to-market advantage, baxdrostat is expected to generate $506m in sales in 2030, compared to $141m estimated for Tryvio during the same period. See Also: Donanemab: FDA AdCom will put spotlight on tau enrolment and ARIA concerns GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology . AstraZeneca added baxdrostat to its portfolio as part of the $1.8bn acquisition of CinCor Pharma in January 2023. Baxdrostat is a selective aldosterone synthase inhibitor. The drug is being evaluated in a Phase III BaxHTN trial (NCT06034743). The study is expected to enrol up to 720 participants with resistant hypertension taking two or more hypertensives to control their blood pressure. Another drug in development for treating resistant hypertension is Novartis ’ XXB750, a natriuretic peptide receptor 1 (NPR1) agonist. The drug is being evaluated in a Phase II trial (NCT06034743). The study is expected to enrol up to 170 participants and will be completed in September 2024.