MALT1

美国AI制药上市公司陆陆续续已经发布完2023年财报。对于没有商业化产品的biotech们而言，如果没有管线上的巨大进展，一般来说财务报告都是相似的亏损。不过2023年，对于整个生物医药包括AI制药公司都是闯关之年，根据财报和市值表现来看，AI制药上市公司们分化很明显。有的业绩持续增长，有的管线几经波折，有的大裁员，有的业务侧重点已经发生了变化，有的已经成功卖身上岸。本篇文章以市值为界主要梳理了几家上市AI制药公司的业绩，令人惊喜的是，去年出现了首家扭亏为盈的AI制药公司，该赛道可持续的商业化闭环来了吗？01第一梯队：市值20亿美元左右薛定谔—上市以来首次盈利目前薛定谔的市值为19.26亿美元，股价处于下行区间，此前的市值一直处于20亿美元以上。尽管薛定谔此前否认自己是一家人工智能公司，但并不妨碍人们把它归类为AI/计算+药物研发的龙头，也是唯一一家主营业务有持续现金流的公司。2023年，薛定谔实现了上市以来的首次盈利。公司也表示：“我对我们在2023年取得的进展感到非常满意，总收入增长了20%，并且在第四季度实现了软件收入最高的季度。”2023年，薛定谔全年总收入增长4.371亿美元，全年净利润为4070万美元，与之相比2022年亏损1.492亿美元，实现扭亏为盈。其收入主要由三部分组成：软件收入、药物研发收入和其他收入，这三部分均有不同程度的增长，可谓多点开花。其中全年软件收入占了大头，收入为1.591亿美元，增长17.4%，原因是因为和客户签署了多年的协议，包括和客户的合同价值也在增长。软件部分的毛利率为81%，并且年费超过50万的客户留存率超过98%，为薛定谔带来了极强的业务壁垒。2023年薛定谔的年度合同总价值(ACV)为1.542亿美元，增长9.7%。十大客户的年度合同总价值达到5100万美元，占比超过三分之一。ACV至少为500万美元的客户数量保持在4个不变。合同超过100万美元的客户数量从18个增加到27个，ACV至少为500万美元的客户数量保持在4个不变。全年药物发现收入为5750万美元，而2022年为4540万美元。增长的部分源于和BMS的合作2023年第一季度，BMS实现了2500万美元的里程碑。其他收入为2.204亿美元，主要源于武田以40亿美元收购Nimbus的TYK2药物，薛定谔获得了超过1.472亿美元的现金分配。全年运营费用为3.181亿美元，其中研发支出大约为1.82亿美元，用于技术平台和药物研发项目。财报提到，未来薛定谔将会把资源越来越多地放在专利药物发现项目上，这可能会导致随着时间的推移，合作项目的数量减少，未来想要依靠对外授权实现盈利。从公司自研管线上来看，靶向MALT1的SGR-1505和靶向CDC7的SGR-2921均处于临床I期，这两个靶点都是未经充分开发的靶点，薛定谔的计算平台是否有望突破选择性不高的阻碍有待更多的数据披露。显然，Nimbus带来的一次性收入，以及通过与跨国药企的合作收入是难以持续的，随着薛定谔对自研管线的加强，盈利的状态可能不会持续。截至2023年12月31日，薛定谔拥有的现金及现金等价物约为4.688亿美元，薛定谔主营业务有造血功能，因此不必过于担心这家公司的现金流问题。Recursion—英伟达投资的公司，业务转型明显尽管英伟达已经投资了超过10家AI制药公司，但Recursion是其唯一一家上市公司，这也给了二级市场炒作Recursion的机会。英伟达宣布以5000万美元投资Recursion后，这家公司股价立刻大涨115%，此后股价也显现出弹性，如今的市值为23.86亿美元，是当前AI制药市值最高的公司。忽略英伟达带来的热度与标签，2023年从业绩上看Recursion并不怎么出彩。2023年年度的总收入（主要包括合作协议收入）为4,460万美元，主要源于和罗氏的合作收入，这部分2022年的收入为3,980万美元。同时，年度净亏损为3.281亿美元。2023年的研发费用为2.412亿美元，而2022年的研发费用为1.557亿美元。对此公司给出的说法是由于平台成本增加，扩展和升级了平台方面的能力，包括化学技术、机器学习和转录组学平台。从公司战略的角度，Recursion似乎正在往AI biotech转向techbio的平台型公司。2023年5月8日，Recursion宣布以总计8750万美元的价格收购两家开发用于药物发现的AI生物技术初创公司Cyclica和Valence。这两家公司补充Recursion了在小分子开发的靶点发现和筛选的能力，总计有60人加入recursion。如果打算做biotech，没必要收购AI制药公司，毕竟可以license in管线。从Recursion过去一年打造的产品上来看，并且和英伟达合作紧密的情况，这家公司正在努力打造其平台。例如和Enamine合作，根据Recursion的蛋白质-配体相互作用预测的见解，生成丰富的筛选文库，还有打造生物医药的大语言模型等。管线方面，Recursion没有重大的更新，仍然集中在罕见病和肿瘤学领域，其中4款药物进入临床II期，公司还有和罗氏的总金额约120亿美元的合作，以及和默克的合作，未来收入有望增长。截至2023年12月31日，现金和现金等价物为3.916亿美元，按照一年亏掉3亿美元来计算，仅够维持1年左右。02第二梯队：10亿美元市值RelayRelay此前一直基于计算+试验的龙头公司，通过分子动力学模拟找到临床上有需求的高选择性药物。2023年全年收入为2550万美元，同比2022年全年为140万美元。这一增长主要是由于确认了之前根据公司与基因泰克公司的合作和许可协议收到的里程碑付款。2023年全年的研发费用为3.30亿美元，而2022年全年为2.464亿美元，主要源于临床开发的投入。从管线上看，治疗胆管癌的FGFR靶向药RLY-4008数据一直表现不错。去年ESMO大会上公布的数据中，RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者，整体客观缓解率达到了63.2%，70mg/天剂量组更是达到88.2%，还有一名患者几乎完全缓解，进行了根治性手术。公司现金流充足，截至2023年12月31日，Rely的账户上还有7.5亿美元，其目前的现金、现金等价物和投资将足以为其目前的运营计划提供资金，直到2026年下半年。Exscientia作为业内的明星公司之一，Exscientia2023年的收入为2560万美元，去年同期为3470万美元，公司给出的原因是于2023年下半年与合作伙伴合作启动了多个新项目，收入确认受到这些项目的早期性质以及管道优先次序活动的限制。目前，公司通过调整管线，将内部研发缩小到了部分肿瘤学项目，有两条均处于I期临床的药物管线。GTAEXS617：靶向CDK7，该目前正在晚期实体瘤中进行1/2期ELUCIDATE试验，包括头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌。EXS-4318：一款PKC-θ抑制剂，由Exscientia与BMS合作研发，并于2023年2月宣布进入美国1期临床试验。截至2023年12月31日，现金、现金等价物和短期银行存款为4.626亿美元，公司认为其现有的现金、现金等价物和短期银行存款以及预期的里程碑将足以为其运营和资本支出需求提供资金，直到2026年。03第三梯队：市值1亿美元上下Lantern Pharma：市值1.05亿美元，从此前聚焦于AI+小分子药物转型开发ADC药物。截至2023年12月31日，公司现金为4130万美元。2023年公司对LP-184和LP-284的1期试验中对初始患者进行给药，以及扩大LP-300 Harmonic 2期临床试验。Landos Biopharma：市值为6657万美元，前不久被艾伯维以1.375亿美元收购，艾伯维将获得公司主要资产口服NLRX1激动剂，用于治疗炎症性肠病。BioXcel Therapeutics：市值9686万美元，公司已经有一款AI辅助老药重定位的上市药物IGALMI，主要用于镇静治疗。——————————————————药智网——天然产物AI研发平台，为您提供强大的AI分子对接功能，探索药物研发的无限可能！扫码领取免费试用>>>药智网-天然产物AI研发平台-扫码领取免费试用注：正文配图来自智药局来源 | 智药局（药智网获取授权转载）撰稿 | 王苏责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药公司首次披露了他们正在研发中的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，这些靶点由于多种原因难于靶向。这六款小分子的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难于靶向蛋白靶点时的多种解决方案。药明康德内容团队将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者详细介绍这些创新分子结构及其相应的临床进展。候选药物：ORIC-533研发机构：Oric Pharmaceuticals靶点：CD73疾病领域：多发性骨髓瘤▲ORIC-533的结构式（图片来源：参考资料[1]）ORIC-533是一种抑制腺苷生成过程中的关键酶CD73的口服候选药物。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，它的过度活跃与多种癌症的不良预后有关。该酶是免疫抑制途径的一部分，与多发性骨髓瘤和其他癌症的耐药性相关。开发这类药物的挑战在于，即使在高浓度的单磷酸腺苷（CD73的常规底物）竞争性地与CD73结合的情况下，开发的药物分子仍能保持药效。ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。他们发现，膦酸酯基团周围的区域对于在生化试验中阻断腺苷产生的效果影响最大，该基团在蛋白质和锌离子之间形成盐桥。此外，通过醚键连接的四唑与CD73活性位点中的三个关键氨基酸形成氢键，从而增强了候选药物的功效。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展1b期临床试验，它是三种正处于临床试验阶段的CD73小分子抑制剂之一。初步的临床试验数据显示，ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出了良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，Oric Pharmaceuticals正计划与辉瑞（Pfizer）合作开展2期临床研究。候选药物：NX-1607研发机构：Nurix Therapeutics靶点：CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）疾病领域：癌症▲NX-1607的结构式（图片来源：参考资料[1]）Nurix Therapeutics开发的NX-1607是一种靶向CBL-B的创新免疫疗法。CBL-B作为一种E3泛素连接酶，在多种免疫细胞中发挥作用，通过促进关键下游信号蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，对免疫功能进行负向调节。在CBLB基因敲除的小鼠模型中，观察到了对移植肿瘤的抵抗性，展示了CBL-B作为一种新型细胞内免疫检查点的潜力。然而，由于CBL-B缺乏明确的小分子对接位点，使其成为一个具有挑战性的药物靶点。NX-1607的独特之处在于其作为一种分子胶，能够与CBL-B结合并促使其与不同亚基结合，从而将CBL-B锁定在非活性构象中，阻止其向活性状态转换。这种机制有效地抑制了CBL-B的功能。通过高通量筛选技术，研究团队发现，将N-甲基三唑结构引入至候选分子中，能够有效地填补蛋白质的结合口袋，其中三唑的硝基通过氢键与蛋白质形成稳定结合，延长了分子与蛋白的结合时间。环丁烷基团作为间隔结构（spacer），有助于确保三唑以正确的角度进入结合口袋，而一个苄胺基团则插入到蛋白的另一个关键疏水口袋结构中。在临床前研究中，NX-1607显著提升了T细胞的活性，并在单药治疗以及与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时展现出抗肿瘤效果。得益于其良好的溶解性和高渗透性，NX-1607的生产过程相对简便。目前，针对晚期实体瘤患者的NX-1607单药以及与紫杉醇联合使用的1期临床试验正在进行中。候选药物：SGR-1505研发机构：Schrödinger靶点：MALT1疾病领域：B细胞淋巴瘤▲SGR-1505的结构式（图片来源：参考资料[1]）SGR-1505是Schrödinger公司利用其专有基于物理原理的计算平台发现的一种MALT1蛋白靶向疗法。该疗法的设计理念是通过与MALT1蛋白的一个变构位点结合，从而使癌细胞中的MALT1蛋白失活。MALT1是一种位于布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）下游信号的蛋白酶，是多种非霍奇金B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。对于那些对现有BTK抑制剂产生抗药性的癌症病患，MALT1提供了一个有希望的备选靶点。利用高级计算模型预测蛋白质与小分子之间的相互作用，Schrödinger公司能够从数千个候选结构中筛选出最具潜力的候选物，并将其送入实验室进行制造和测试。这一药物开发过程耗时约10个月，经过对超过80亿个化合物的计算评估，最终选出了129种分子进行合成。目前，SGR-1505正在晚期B细胞淋巴瘤患者中进行1期临床试验。Schrödinger的研究团队预计，初步数据将于2024年底或2025年公布，届时将为B细胞淋巴瘤的治疗提供新的见解。候选药物：DCC-3116研发机构：Deciphera Pharmaceuticals靶点：ULK1/2疾病领域：与RAS/RAF基因突变有关的癌症▲DCC-3116的结构式（图片来源：参考资料[1]）在许多癌症类型中，受体酪氨酸激酶（RTK）通路的突变非常普遍，因此，针对RTK蛋白的治疗手段不断涌现。但癌细胞能通过启动自噬来抵御这些治疗手段，自噬通过回收和再利用损坏的蛋白质帮助癌细胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬过程的关键组分，Deciphera公司的研究团队正致力于开发一种抑制这两种蛋白的药物，旨在阻断癌细胞的自噬过程。DCC-3116是Deciphera公司开发的一款选择性的小分子ULK1/2激酶抑制剂，旨在通过抑制负责启动自噬的ULK1/2激酶来抑制癌症自噬，从而影响肿瘤细胞的存活。它拥有一个中央嘧啶基团，并携带两个仲胺基团形成的双臂结构，这使得它能与目标蛋白结合并将其锁定在非活性构象中。DCC-3116与其他具有相似结构的候选药物相比，具有更高的药效和更缓慢的解离速度。这一特性归因于其分子结构中的两臂与蛋白质之间的优化相互作用：甲基哌嗪与蛋白中的关键天冬氨酸残基发生相互作用，同时，内酰胺环恰好适配于酶的P环形成的口袋结构。在动物模型中，DCC-3116展现了有效的自噬抑制和抗肿瘤活性。基于这些前期成果，Deciphera公司目前正在进行DCC-3116的单药治疗以及与RTK抑制剂联合使用的1期临床试验。Deciphera公司希望在今年晚些时候能够确定用于2期临床试验的给药剂量。候选药物：TNG348研发机构：Tango Therapeutics靶点：USP1疾病领域：BRCA1/2突变癌症和其他同源重组缺陷（HRD+）癌症▲TNG348的结构式（图片来源：参考资料[1]）TNG348是一种针对USP1的可逆变构抑制剂，被认为是治疗HRD+癌症的潜在药物。在HRD+癌症中，DNA修复机制遭到破坏，Tango公司的研究团队提出，抑制DNA修复酶USP1是消灭这类癌细胞的一种有效策略。USP1是一种去泛素化酶，对于BRCA1/2突变和其他HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，而BRCA1/2突变细胞则依赖于转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，从而阻碍DNA复制，导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。根据既往有关USP1抑制剂的文献报道，Tango公司的研发团队确定胍衍生物是一条很有前景的候选路径。通过筛选多种苄基连接子和芳香基团上的官能团，研究团队进一步优化了分子结构。为了降低分子核心的碱性并减少对心脏钾通道的潜在不良作用，他们在候选分子上引入了氟化基团。当TNG348与USP1的变构位点结合时，会破坏酶内的氢键网络，从而抑制其活性。临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。目前，TNG348针对HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的1期临床试验已正式启动，去年年底已对首位受试者进行了给药。候选药物：BLU-222研发机构：Blueprint Medicines靶点：细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）疾病领域：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1变异癌症▲BLU-222的结构式（图片来源：参考资料[1]）CDK是细胞分裂周期的关键调节因素。其中，CDK2是一种非常有前景的药物靶点，尤其是在那些Cyclin E1蛋白过度表达的癌症中，包括对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司的研发团队专注于开发针对CDK2的特异性抑制剂，这一过程颇具挑战性，因为CDK2的活性位点与CDK1极为相似。BLU-222是Blueprint公司开发的CDK2特异性抑制剂。Blueprint公司的科研人员充分筛选了公司的化合物库，这个库详细记录了每种化合物与所有人类激酶的相互作用情况，以筛选出特异性的CDK2先导化合物。结果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的选择性和活性组合。带有二氟甲氧基基团的吡唑环能与“门控开关（gatekeeper）”苯基丙氨酸残基中的π电子产生关键的相互作用，从而进一步提高了其对其他激酶的选择性。这些努力最终促成了BLU-222分子的诞生，该分子对CDK2的选择性比对CDK1高出90倍。目前，BLU-222正在进行1期临床试验，不仅作为单药治疗方案，也在与CDK4/6抑制剂的联合用药方案中进行测试。随着2024年美国化学学会春季大会的成功闭幕，一批候选抗癌药物的亮相标志着产业界在抗癌领域取得了更进一步的进展。期待与这些候选新药能够获得深入研究和进一步验证，在不远的将来为癌症患者提供更为优化和有效的治疗选择。参考资料：[1] Structures of new cancer drug candidates revealed，Retrieved March 25, 2024, from https://cen-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/acs-news/acs-meeting-news/Structures-new-cancer-drug-candidates/102/web/2024/03本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药公司首次披露了他们正在研发中的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，这些靶点由于多种原因难于靶向。这六款小分子的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难于靶向蛋白靶点时的多种解决方案。药明康德内容团队将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者详细介绍这些创新分子结构及其相应的临床进展。候选药物：ORIC-533研发机构：Oric Pharmaceuticals靶点：CD73疾病领域：多发性骨髓瘤▲ORIC-533的结构式（图片来源：参考资料[1]）ORIC-533是一种抑制腺苷生成过程中的关键酶CD73的口服候选药物。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，它的过度活跃与多种癌症的不良预后有关。该酶是免疫抑制途径的一部分，与多发性骨髓瘤和其他癌症的耐药性相关。开发这类药物的挑战在于，即使在高浓度的单磷酸腺苷（CD73的常规底物）竞争性地与CD73结合的情况下，开发的药物分子仍能保持药效。ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。他们发现，膦酸酯基团周围的区域对于在生化试验中阻断腺苷产生的效果影响最大，该基团在蛋白质和锌离子之间形成盐桥。此外，通过醚键连接的四唑与CD73活性位点中的三个关键氨基酸形成氢键，从而增强了候选药物的功效。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展1b期临床试验，它是三种正处于临床试验阶段的CD73小分子抑制剂之一。初步的临床试验数据显示，ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出了良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，Oric Pharmaceuticals正计划与辉瑞（Pfizer）合作开展2期临床研究。候选药物：NX-1607研发机构：Nurix Therapeutics靶点：CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）疾病领域：癌症▲NX-1607的结构式（图片来源：参考资料[1]）Nurix Therapeutics开发的NX-1607是一种靶向CBL-B的创新免疫疗法。CBL-B作为一种E3泛素连接酶，在多种免疫细胞中发挥作用，通过促进关键下游信号蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，对免疫功能进行负向调节。在CBLB基因敲除的小鼠模型中，观察到了对移植肿瘤的抵抗性，展示了CBL-B作为一种新型细胞内免疫检查点的潜力。然而，由于CBL-B缺乏明确的小分子对接位点，使其成为一个具有挑战性的药物靶点。NX-1607的独特之处在于其作为一种分子胶，能够与CBL-B结合并促使其与不同亚基结合，从而将CBL-B锁定在非活性构象中，阻止其向活性状态转换。这种机制有效地抑制了CBL-B的功能。通过高通量筛选技术，研究团队发现，将N-甲基三唑结构引入至候选分子中，能够有效地填补蛋白质的结合口袋，其中三唑的硝基通过氢键与蛋白质形成稳定结合，延长了分子与蛋白的结合时间。环丁烷基团作为间隔结构（spacer），有助于确保三唑以正确的角度进入结合口袋，而一个苄胺基团则插入到蛋白的另一个关键疏水口袋结构中。在临床前研究中，NX-1607显著提升了T细胞的活性，并在单药治疗以及与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时展现出抗肿瘤效果。得益于其良好的溶解性和高渗透性，NX-1607的生产过程相对简便。目前，针对晚期实体瘤患者的NX-1607单药以及与紫杉醇联合使用的1期临床试验正在进行中。候选药物：SGR-1505研发机构：Schrödinger靶点：MALT1疾病领域：B细胞淋巴瘤▲SGR-1505的结构式（图片来源：参考资料[1]）SGR-1505是Schrödinger公司利用其专有基于物理原理的计算平台发现的一种MALT1蛋白靶向疗法。该疗法的设计理念是通过与MALT1蛋白的一个变构位点结合，从而使癌细胞中的MALT1蛋白失活。MALT1是一种位于布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）下游信号的蛋白酶，是多种非霍奇金B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。对于那些对现有BTK抑制剂产生抗药性的癌症病患，MALT1提供了一个有希望的备选靶点。利用高级计算模型预测蛋白质与小分子之间的相互作用，Schrödinger公司能够从数千个候选结构中筛选出最具潜力的候选物，并将其送入实验室进行制造和测试。这一药物开发过程耗时约10个月，经过对超过80亿个化合物的计算评估，最终选出了129种分子进行合成。目前，SGR-1505正在晚期B细胞淋巴瘤患者中进行1期临床试验。Schrödinger的研究团队预计，初步数据将于2024年底或2025年公布，届时将为B细胞淋巴瘤的治疗提供新的见解。候选药物：DCC-3116研发机构：Deciphera Pharmaceuticals靶点：ULK1/2疾病领域：与RAS/RAF基因突变有关的癌症▲DCC-3116的结构式（图片来源：参考资料[1]）在许多癌症类型中，受体酪氨酸激酶（RTK）通路的突变非常普遍，因此，针对RTK蛋白的治疗手段不断涌现。但癌细胞能通过启动自噬来抵御这些治疗手段，自噬通过回收和再利用损坏的蛋白质帮助癌细胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬过程的关键组分，Deciphera公司的研究团队正致力于开发一种抑制这两种蛋白的药物，旨在阻断癌细胞的自噬过程。DCC-3116是Deciphera公司开发的一款选择性的小分子ULK1/2激酶抑制剂，旨在通过抑制负责启动自噬的ULK1/2激酶来抑制癌症自噬，从而影响肿瘤细胞的存活。它拥有一个中央嘧啶基团，并携带两个仲胺基团形成的双臂结构，这使得它能与目标蛋白结合并将其锁定在非活性构象中。DCC-3116与其他具有相似结构的候选药物相比，具有更高的药效和更缓慢的解离速度。这一特性归因于其分子结构中的两臂与蛋白质之间的优化相互作用：甲基哌嗪与蛋白中的关键天冬氨酸残基发生相互作用，同时，内酰胺环恰好适配于酶的P环形成的口袋结构。在动物模型中，DCC-3116展现了有效的自噬抑制和抗肿瘤活性。基于这些前期成果，Deciphera公司目前正在进行DCC-3116的单药治疗以及与RTK抑制剂联合使用的1期临床试验。Deciphera公司希望在今年晚些时候能够确定用于2期临床试验的给药剂量。候选药物：TNG348研发机构：Tango Therapeutics靶点：USP1疾病领域：BRCA1/2突变癌症和其他同源重组缺陷（HRD+）癌症▲TNG348的结构式（图片来源：参考资料[1]）TNG348是一种针对USP1的可逆变构抑制剂，被认为是治疗HRD+癌症的潜在药物。在HRD+癌症中，DNA修复机制遭到破坏，Tango公司的研究团队提出，抑制DNA修复酶USP1是消灭这类癌细胞的一种有效策略。USP1是一种去泛素化酶，对于BRCA1/2突变和其他HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，而BRCA1/2突变细胞则依赖于转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，从而阻碍DNA复制，导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。根据既往有关USP1抑制剂的文献报道，Tango公司的研发团队确定胍衍生物是一条很有前景的候选路径。通过筛选多种苄基连接子和芳香基团上的官能团，研究团队进一步优化了分子结构。为了降低分子核心的碱性并减少对心脏钾通道的潜在不良作用，他们在候选分子上引入了氟化基团。当TNG348与USP1的变构位点结合时，会破坏酶内的氢键网络，从而抑制其活性。临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。目前，TNG348针对HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的1期临床试验已正式启动，去年年底已对首位受试者进行了给药。候选药物：BLU-222研发机构：Blueprint Medicines靶点：细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）疾病领域：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1变异癌症▲BLU-222的结构式（图片来源：参考资料[1]）CDK是细胞分裂周期的关键调节因素。其中，CDK2是一种非常有前景的药物靶点，尤其是在那些Cyclin E1蛋白过度表达的癌症中，包括对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司的研发团队专注于开发针对CDK2的特异性抑制剂，这一过程颇具挑战性，因为CDK2的活性位点与CDK1极为相似。BLU-222是Blueprint公司开发的CDK2特异性抑制剂。Blueprint公司的科研人员充分筛选了公司的化合物库，这个库详细记录了每种化合物与所有人类激酶的相互作用情况，以筛选出特异性的CDK2先导化合物。结果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的选择性和活性组合。带有二氟甲氧基基团的吡唑环能与“门控开关（gatekeeper）”苯基丙氨酸残基中的π电子产生关键的相互作用，从而进一步提高了其对其他激酶的选择性。这些努力最终促成了BLU-222分子的诞生，该分子对CDK2的选择性比对CDK1高出90倍。目前，BLU-222正在进行1期临床试验，不仅作为单药治疗方案，也在与CDK4/6抑制剂的联合用药方案中进行测试。随着2024年美国化学学会春季大会的成功闭幕，一批候选抗癌药物的亮相标志着产业界在抗癌领域取得了更进一步的进展。期待与这些候选新药能够获得深入研究和进一步验证，在不远的将来为癌症患者提供更为优化和有效的治疗选择。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Structures of new cancer drug candidates revealed，Retrieved March 25, 2024, from https://cen-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/acs-news/acs-meeting-news/Structures-new-cancer-drug-candidates/102/web/2024/03免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新