更新于：2024-05-01

PRMT1

蛋白质精氨酸甲基转移酶1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

ANM1、HCP1、Histone-arginine N-methyltransferase PRMT1

+ [9]

简介

Arginine methyltransferase that methylates (mono and asymmetric dimethylation) the guanidino nitrogens of arginyl residues present in proteins such as ESR1, histone H2, H3 and H4, FMR1, ILF3, HNRNPA1, HNRNPD, NFATC2IP, SUPT5H, TAF15, EWS, HABP4, SERBP1, RBM15, FOXO1, CHTOP and MAP3K5/ASK1 (PubMed:10749851, PubMed:16879614, PubMed:26876602, PubMed:22095282, PubMed:26575292, PubMed:18951090, PubMed:25284789, PubMed:30765518). Constitutes the main enzyme that mediates monomethylation and asymmetric dimethylation of histone H4 'Arg-4' (H4R3me1 and H4R3me2a, respectively), a specific tag for epigenetic transcriptional activation. May be involved in the regulation of TAF15 transcriptional activity, act as an activator of estrogen receptor (ER)-mediated transactivation, play a key role in neurite outgrowth and act as a negative regulator of megakaryocytic differentiation, by modulating p38 MAPK pathway. Methylates RBM15, promoting ubiquitination and degradation of RBM15 (PubMed:26575292). Methylates FOXO1 and retains it in the nucleus increasing its transcriptional activity (PubMed:18951090). Methylates CHTOP and this methylation is critical for its 5-hydroxymethylcytosine (5hmC)-binding activity (PubMed:25284789). Methylates MAP3K5/ASK1 at 'Arg-78' and 'Arg-80' which promotes association of MAP3K5 with thioredoxin and negatively regulates MAP3K5 association with TRAF2, inhibiting MAP3K5 stimulation and MAP3K5-induced activation of JNK (PubMed:22095282). Methylates H4R3 in genes involved in glioblastomagenesis in a CHTOP- and/or TET1-dependent manner (PubMed:25284789). Plays a role in regulating alternative splicing in the heart (By similarity).

关联

项与 PRMT1 相关的药物

WCJ-394

靶点-

作用机制

PRMT1抑制剂

在研机构

North Minzu University

原研机构

North Minzu University

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

DCPT1061

靶点-

作用机制

PRMT1抑制剂

在研机构

上海交通大学

原研机构

上海交通大学

在研适应症

肾细胞癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

SKLB-639

靶点-

作用机制

PRMT1抑制剂

在研机构

四川大学

原研机构

四川大学

在研适应症

可卡因相关疾病

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 PRMT1 相关的临床试验

NCT03666988 / Terminated临床1期

A Phase I, Open-label, Dose-escalation Study to Investigate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Activity of GSK3368715 in Participants With Solid Tumors and DLBCL

Arginine methylation mediated by protein arginine methyl-transferases (PRMTs) is an important post-translational modification of proteins involved in a diverse range of cellular processes. Misregulation and overexpression of PRMT1 (a type I PRMT) has been associated with a number of solid and hematopoietic cancers. GSK3368715 leads to inhibition of tumor cell growth across tumor types with cytotoxic response observed in lymphoma, acute myeloid leukemia (AML) and a subset of solid tumor cell lines. This study will assess the safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), food effect and preliminary clinical activity of GSK33368715 in participants with relapsed/refractory DLBCL and selected solid tumors with frequent methyl-thioadenosine phosphorylase (MTAP)-deficiency. The study will consist of two parts. In Part 1 (Dose Escalation) escalating doses of GSK3368715 will be evaluated and recommended phase 2 dose (RP2D) will be established in participants with selected solid relapsed/refractory tumors. Once a RP2D is identified, a food effect sub-study will be initiated to determine the effect of a high-fat, high calorie meal on the bioavailability of GSK3368715. In Part 2 (Dose Expansion), this RP2D will be further investigated in two expansion cohorts; participants with DLBCL (Expansion Cohort 2A) and relapsed/refractory solid tumors including pancreatic, bladder, and non-small cell lung cancer (NSCLC)(Expansion Cohort 2B). The study includes a screening period, an intervention period and follow up.

开始日期2018-10-22

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 PRMT1 相关的临床结果

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100 项与 PRMT1 相关的转化医学

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0 项与 PRMT1 相关的专利（医药）

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966

项与 PRMT1 相关的文献（医药）

2024-03-01·Journal of pharmacological sciences

Attenuation of protein arginine dimethylation via S-nitrosylation of protein arginine methyltransferase 1

Article

作者: Taniguchi, Rikako ; Moriya, Yuto ; Dohmae, Naoshi ; Suzuki, Takehiro ; Nakahara, Kengo ; Kubota, Sho ; Takasugi, Nobumasa ; Uehara, Takashi

Upregulation of nitric oxide (NO) production contributes to the pathogenesis of numerous diseases via S-nitrosylation, a post-translational modification of proteins. This process occurs due to the oxidative reaction between NO and a cysteine thiol group; however, the extent of this reaction remains unknown. S-Nitrosylation of PRMT1, a major asymmetric arginine methyltransferase of histones and numerous RNA metabolic proteins, was induced by NO donor treatment. We found that nitrosative stress leads to S-nitrosylation of cysteine 119, located near the active site, and attenuates the enzymatic activity of PRMT1. Interestingly, RNA sequencing analysis revealed similarities in the changes in expression elicited by NO and PRMT1 inhibitors or knockdown. A comprehensive search for PRMT1 substrates using the proximity-dependent biotin identification method highlighted many known and new substrates, including RNA-metabolizing enzymes. To validate this result, we selected the RNA helicase DDX3 and demonstrated that arginine methylation of DDX3 is induced by PRMT1 and attenuated by NO treatment. Our results suggest the existence of a novel regulatory system associated with transcription and RNA metabolism via protein S-nitrosylation.

2024-02-24·Cell death & disease

PRMT1-mediated PGK1 arginine methylation promotes colorectal cancer glycolysis and tumorigenesis.

Article

作者: Hao Liu ; Xintian Chen ; Pengfei Wang ; Miaolei Chen ; Chuyin Deng ; Xingyou Qian ; Jin Bai ; Zhongwei Li ; Xiangyang Yu

Many types of cancer cells, including colorectal cancer cells (CRC), can simultaneously enhance glycolysis and repress the mitochondrial tricarboxylic acid (TCA) cycle, which is called the Warburg effect. However, the detailed mechanisms of abnormal activation of the glycolysis pathway in colorectal cancer are largely unknown. In this study, we reveal that the protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) promotes glycolysis, proliferation, and tumorigenesis in CRC cells. Mechanistically, PRMT1-mediated arginine asymmetric dimethylation modification of phosphoglycerate kinase 1 (PGK1, the first ATP-producing enzyme in glycolysis) at R206 (meR206-PGK1) enhances the phosphorylation level of PGK1 at S203 (pS203-PGK1), which inhibits mitochondrial function and promotes glycolysis. We found that PRMT1 and meR206-PGK1 expression were positively correlated with pS203-PGK1 expression in tissues from colorectal cancer patients. Furthermore, we also confirmed that meR206-PGK1 expression is positively correlated with the poor survival of patients with colorectal cancer. Our findings show that PRMT1 and meR206-PGK1 may become promising predictive biomarkers for the prognosis of patients with CRC and that arginine methyltransferase inhibitors have great potential in colorectal cancer treatment.

2024-02-23·Cell reports

PRMT1 acts as a suppressor of MHC-I and anti-tumor immunity.

Article

作者: Tirta M Djajawi ; Lizzy Pijpers ; Akash Srivaths ; David Chisanga ; Kok Fei Chan ; Simon J Hogg ; Liam Neil ; Sarahi Mendoza Rivera ; Nenad Bartonicek ; Sarah L Ellis ; Terry C C Lim Kam Sian ; Pouya Faridi ; Yang Liao ; Bhupinder Pal ; Andreas Behren ; Wei Shi ; Stephin J Vervoort ; Ricky W Johnstone ; Conor J Kearney

Cancer immunotherapies have demonstrated remarkable success; however, the majority of patients do not respond or develop resistance. Here, we conduct epigenetic gene-targeted CRISPR-Cas9 screens to identify epigenomic factors that limit CD8⁺ T cell-mediated anti-tumor immunity. We identify that PRMT1 suppresses interferon gamma (Ifnγ)-induced MHC-I expression, thus dampening CD8⁺ T cell-mediated killing. Indeed, PRMT1 knockout or pharmacological targeting of type I PRMT with the clinical inhibitor GSK3368715 enhances Ifnγ-induced MHC-I expression through elevated STAT1 expression and activation, while re-introduction of PRMT1 in PRMT1-deficient cells reverses this effect. Importantly, loss of PRMT1 enhances the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy, and The Cancer Genome Atlas analysis reveals that PRMT1 expression in human melanoma is inversely correlated with expression of human leukocyte antigen molecules, infiltration of CD8⁺ T cells, and overall survival. Taken together, we identify PRMT1 as a negative regulator of anti-tumor immunity, unveiling clinical type I PRMT inhibitors as immunotherapeutic agents or as adjuncts to existing immunotherapies.

项与 PRMT1 相关的新闻（医药）

2024-04-07

·精准药物

【JMC】高效和高选择性CARM1抑制剂的设计、开发，对黑色素瘤有效

2024年4月4日，叶飞教授等人在Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Development of (2-(Benzyloxy)phenyl)methanamine Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of CARM1 for the Treatment of Melanoma”的文章。在这篇文章中，作者等人设计了一系列高效和高选择性的CARM1抑制剂；其中，化合物17e展现出非凡的药效和选择性（IC50 = 2 ± 1 nM），同时对黑色素瘤细胞系有显著的抗增殖活性。此外，化合物17e在黑色素异种移植模型中有良好的抗肿瘤活性，这意味着该化合物作为一种潜在的抗癌药物值得进一步研究。蛋白质精氨酸甲基化是由精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的一种重要的翻译后修饰。PRMTs利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体去执行这一催化过程，从而产生S-腺苷-l-高半胱氨酸（SAH或AdoHcy）和甲基化底物。PRMT有9个成员：PRMT1到9，根据其甲基化不同可分为I型，II型和III型。I型PRMTs（PRMT1、2、3、4、6和8）催化单甲基化和不对称甲基化，产生ω-NG-单甲基精氨酸（MMA）或ω-NG和Ng-不对称二甲基精氨酸（aDMA）；II型PRMTs（PRMT5和9）催化单甲基化和对称二甲基化，产生MMA或ω-NG和NG对称二甲基精氨酸（sDMA）；III型PRMT（PRMT7）是只能催化单甲基化，专门产生MMA。与大多数的PRMTs相比，PRMT4又称为共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1），表现出一个松散的作用基序，不会轻易被其他PRMTs识别，因此这是CARM1在其底物识别方面具有独特性的原因。另外，在胚胎的发育过程中，CARM1耐受性缺失意味着与靶向PRMT1或PRMT5抑制剂相比，CARM1抑制剂可能提供更广泛的治疗窗。这独特方面突出了CARM1作为治疗干预靶点的潜在优势。CARM1能够甲基化各种组蛋白和非组蛋白底物，包括H3R2、H3R17、H3R26、7RUNX1、BAF155、8PABP1、和TARPP。值得注意的是，组蛋白H3R17和H3R26的甲基化是CARM1的一个特殊的特点。因此，CARM1在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞自噬、代谢、早期发育和mRNA的预剪接。由于其重要的生物学功能，越来越多的证据表明CARM1的过表达与多种癌症有关，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病和黑色素瘤。另外，Kumar等人发现抑制CARM1可以通过对肿瘤细胞和T细胞的双重作用对耐药肿瘤进行免疫治疗。因此，CARM1是癌症治疗的一个潜在靶点，特别是对耐药肿瘤。作者提出目前大多数具有肿瘤抑制作用的CARM1抑制剂主要是针对血液肿瘤，而针对实体肿瘤的抑制剂却很少，其疗效也有限。因此，文章重点致力于更有效的CARM1抑制剂的开发，特别是提高对实体肿瘤的选择性和疗效。在前期研究工作中，作者报告了ZL-28-6 (6)对CARM1表现出强效的抑制作用，但其选择性没有明显提高（图1）。因此，对化合物6进行结构修饰旨在进一步提高该化合物的选择性和抑制活性。图1 化合物6的结构及生物活性作者把化合物6的化学结构分为三个部分。首先，N, N-二甲基乙二胺的尾部基团插入入口通道，模拟底物精氨酸的侧链，与残基E257和E266形成氢键和盐桥，这对CARM1的催化活性至关重要。第二，中间的苯环与保守的疏水界面相互作用。第三，位于非保守区域的头部基团。此外，该化合物两个芳环之间的乙氧基增加了两个芳香环之间的灵活性，导致π−π与F152的相互作用；头部基团的氯原子与Q148形成卤素键，从而增加了对CARM1的抑制活性。（图2）图2 化合物6与CARM1的相互作用因此，作者以化合物6作为先导化合物，针对头部和尾部进行结构修饰得到一系列衍生物，评价了合成衍生物对CARM1和PRMT1的抑制活性。其中与先导化合物相比，化合物14g、14h、17e、17g和17h对CARM1抑制作用更好，同时对PRMT1抑制活性较弱（表1）。初步评价了这五个化合物在浓度为1 μM和10 μM下在A375和A2058黑色素瘤细胞系中的抗增殖活性，结果发现这些化合物在黑色素瘤细胞系中均表现出显著的增殖抑制作用，超过了已报道的阳性CARM1抑制剂EZM2302（表2）。随后，作者评价了这些化合物在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性，化合物17e具有较低的体外清除率（CL = 132 mL/min/kg）以及半衰期延长（T1/2 = 41.55 min），展现出较高的微粒体代谢稳定性（表3）。因此，基于酶活性、细胞活性和体外代谢稳定性的评估，作者最终选择了化合物17e进行进一步的研究。表1衍生物对CARM1和PRMT1的抑制作用表2 选定的潜在CARM1抑制剂对两种细胞系的抗增殖活性表3 化合物在小鼠肝脏微粒体中的代谢稳定性首先，评估了化合物17e对不同癌细胞和正常乳腺细胞MDA-KB2的抑制作用。结果发现该化合物对黑色素瘤细胞A375具有特异性的抗增殖作用。此外，化合物17e抑制MDA-KB2细胞生长（IC50= 6.60 μM），但比A375的抗增殖半抑制浓度值大12倍，表明其有良好的安全性。图3 化合物17e对7种细胞系的抗增殖作用接下来评价了化合物17e对不同PRMTs的选择性。结果表明该化合物对不同的PRMTs表现出良好的选择性，PRMT1超过100倍，PRMT3超过450倍，PRMT6和PRMT8的选择性均超过30倍。此外，在浓度为100 μM时，17e对PRMT5和PRMT7均无抑制作用，这些结果表明该化合物具有显著的选择性。图4 化合物17e的选择性评价随后分析了化合物17e与CARM1的结合模式，利用分子对接技术预测了CARM1/17e复合物的结构，并进行了200 ns的分子动力学（MD）模拟，结果显示化合物17e在150 ns后达到平衡（图5 A）。紧接着利用MM-PBSA方法进行MD模拟，对相对结合能进行残基分解，研究与17e结合的关键氨基酸残基。Y149、F152、Y153、Q446氨基酸与化合物17e头部的苯和噻唑环形成π−π堆叠和疏水作用；氨基酸E257、M259、E266、H414和W415与化合物17e的尾部形成氢键相互作用（图5 B-D）。值得注意的是，F152和Q446在I型PRMT中是不保守的，表明它们与化合物17e的高选择性有潜在的关键作用（图5 E）。图5 （A）蛋白质和化合物17e的RMSD运动轨迹；（B-D）化合物17e与氨基酸的相互作用模式；（E）CARM1与PRMT1、3、6和8的序列比对随后，使用细胞热位移试验（CETSA）测定化合物17e是否可以进入细胞直接与CARM1蛋白相互作用。结果表明化合物17e以浓度依赖性的方式增强了CARM1的蛋白热稳定性，说明化合物17e可以进入细胞并直接与CARM1结合（图6 A，B）。此外为了探究17e是否能抑制细胞中CARM1的甲基化活性，作者检测了与17e孵育后CARM1底物的甲基化变化。用17e处理A375细胞72 h，结果显示化合物17e以剂量依赖的方式降低不对称二甲基-PABP1和整体aDMA的水平（图6 C）。另外，在A2058细胞中，17e也呈剂量依赖性地降低了不对称二甲基-PABP1的水平（图6 D）。这些发现证实了化合物17e可以通过抑制CARM1的甲基转移酶活性来影响细胞中CARM1底物的不对称二甲基化。图6 （A-B）化合物17e与CARM1蛋白之间的相互作用；（C）化合物17e降低A375中的精氨酸甲基化水平；（D）化合物17e降低A2058中的精氨酸甲基化水平最后，作者研究了化合物17e在体内的抗肿瘤活性，通过建立A375异种移植BALB/c裸鼠，分别以10 mg/kg/d和25 mg/kg/d腹腔注射药，持续14天。结果发现，化合物17e在体内可显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为63%（25 mg/kg）和55%（10 mg/kg）（图7 A-D），并且没有明显的毒性。此外，通过蛋白印迹分析了肿瘤组织中aDMA、PABP1和PABP1me2a的水平，结果显示不对称二甲基化显著降低，这与细胞研究的结果一致（图7 E）。图7 化合物17e在A375细胞来源的异种移植物中的体内抗肿瘤活性。（A）肿瘤体积；（B）体重；（C）化合物17e处理后小鼠肿瘤重量；（D）对照组和治疗组肿瘤体积的视觉图；（E）蛋白免疫印记检测PABP1不对称二甲基化和aDMA水平在本研究中，作者采用结构辅助药物设计，对先前鉴定的I型PRMT抑制剂化合物6进行化学修饰，得到了一系列衍生物。值得注意的是，化合物17e对CARM1表现出显著的抑制活性，并对其他PRMT表现出较高的选择性。化合物17e有效抑制各种肿瘤细胞的生长，特别是黑色素瘤A375细胞，在A375异种移植模型中也显示出了抗肿瘤活性，没有引起明显的毒性。总之，化合物17e是一种高选择性和高效的CARM1抑制剂，具有良好的药理活性。这一发现为探索精氨酸甲基化调节作为一种新的癌症治疗策略铺平了道路。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c02265声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法临床申请信使RNA细胞疗法临床2期

2024-02-26

·今日头条

组合生物标志物！南开大学等团队揭示结直肠癌细胞糖酵解和肿瘤发生机制

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：结直肠癌（CRC）发病率和死亡率不断上升。 2月24日，南开大学和徐州医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“PRMT1-mediated PGK1 arginine methylation promotes colorectal cancer glycolysis and tumorigenesis”的研究论文，研究人员提出了PRMT1通过介导R206位点的PGK1精氨酸二甲基化修饰促进结直肠癌糖酵解和肿瘤发生的潜在机制，从而促进ERK介导的PGK1在S203位点的磷酸化，PRMT1、meR206-PGK1和pS203-PGK1可能是结直肠癌预后的可靠组合生物标志物。这些生物标志物作为蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中具有很大的应用前景。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06544-6 研究背景 01 结直肠癌（CRC）发病率和死亡率不断上升。早期诊断和治疗是降低结直肠癌死亡率的有效方法，全面分析结直肠癌发生和发展的分子机制对于早期诊断和治疗具有重要意义。糖酵解增强可显著促进肿瘤进展。靶向糖酵解在肿瘤治疗中具有重要的应用前景。目前，针对糖酵解过程中的葡萄糖转运体、己糖激酶和乳酸脱氢酶的多种药物已进入临床试验。有几篇文章报道了结直肠癌中异常糖酵解增强，但尚未明确异常糖酵解的详细机制，而靶向糖酵解过程是治疗结直肠癌的潜在方案。蛋白质甲基转移酶在肿瘤进展中起着关键作用，而精氨酸甲基转移酶（PRMTs）和赖氨酸甲基转移酶主要催化蛋白质甲基化。PRMT1是PRMT家族中最活跃的精氨酸甲基转移酶，也是哺乳动物细胞中最主要的I型PRMT。异常的糖酵解活化常常在结直肠癌中被发现，但尚未确定PRMT1是否参与了结直肠癌中异常的糖酵解过程。研究发现 02 研究人员报道了PRMT1促进结直肠癌细胞糖酵解和肿瘤发生。在机制上，PRMT1与PGK1结合并在R206位点甲基化(meR206-PGK1)，导致ERK介导的PGK1在S203位点磷酸化增加，从而磷酸化丙酮酸激酶并抑制线粒体中PDH复合物依赖的丙酮酸利用，导致糖酵解活性增加和肿瘤进展。研究人员还发现PRMT1表达与meR206K-PGK1表达呈正相关，meR206-PGK1的表达也与pS203-PGK1的表达呈正相关，meR206-PGK1的高表达与结直肠癌患者预后不良呈正相关。研究提供了PRMT1介导的异常糖酵解的新机制，并显示了甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中的潜在价值。研究结果 03 综上所述，研究人员提出了PRMT1通过介导R206位点的PGK1精氨酸二甲基化修饰促进结直肠癌糖酵解和肿瘤发生的潜在机制，从而促进ERK介导的PGK1在S203位点的磷酸化，PRMT1、meR206-PGK1和pS203-PGK1可能是结直肠癌预后的可靠组合生物标志物。这些生物标志物作为蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中具有很大的应用前景。参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06544-6 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情

临床1期临床申请临床结果

2024-02-05

·今日头条

新型调控信号轴！浙大医学院揭示胶质母细胞瘤进展机制和治疗策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读： TRIM25是TRIM蛋白家族的成员之一，通过底物泛素化参与肿瘤发生。 2月2日，浙江大学医学院研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“TRIM25 promotes glioblastoma cell growth and invasion via regulation of the PRMT1/c-MYC pathway by targeting the splicing factor NONO”的研究论文，在这项研究中，研究人员揭示了一条支持GBM进展的新型调控信号轴。TRIM25促进NONO的K63链式泛素化，增强剪接效率。TRIM25敲除导致PRMT1的前mRNA中第二个内含子的保留，阻碍成熟PRMT1 mRNA的产生，进而抑制GBM细胞中c-MYC通路的激活。靶向TRIM25的E3连接酶活性并破坏TRIM25与NONO的相互作用是治疗GBM的一种有希望的策略。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02964-6 研究背景 01 胶质母细胞瘤(GBM)是成年人最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管在手术、放疗和化疗方面取得了实质性的进展，但GBM的侵袭性生长和易复发仍然是其最突出的特征，导致患者的中位生存期为14至20个月。肿瘤细胞对正常组织的浸润是导致GBM预后不良的重要原因。过去几年中，许多研究人员探索了GBM发病的生物学变化，但仍需要进一步努力以确定GBM的有效治疗靶点。在人类细胞的各种调节途径中，泛素化是涉及到许多疾病（包括癌症）调控最普遍（也可能是最重要）的一种翻译后修饰类型。泛素化通常会在目标蛋白的赖氨酸残基上形成一个或多个泛素分子的键。根据多泛素链类型的不同，泛素化可以具有独特的功能：K48链式泛素化促进由26S泛素蛋白酶体的蛋白质降解，而K63链式泛素化则调控多种细胞过程（例如DNA修复、信号传导、激酶活性和内吞作用）。泛素化涉及三种酶，其中E3泛素连接酶在此过程中发挥重要作用。因此，它们被认为与许多疾病的发病机制相关，成为潜在的治疗靶点。研究发现 02 研究人员观察到TRIM25在GBM中上调，与增强胶质母细胞瘤细胞的生长和浸润有关，无论是在体外还是体内。随后，研究人员筛选了一系列与TRIM25相互作用的蛋白质；质谱分析和共免疫沉淀显示NONO是TRIM25的潜在底物。TRIM25敲低减少了NONO的K63-连接泛素化，从而抑制了NONO的剪接功能。功能失调的NONO导致PRMT1的前mRNA第二内含子的保留，抑制了PRMT1 / c-MYC通路的激活。研究结果 03 综上所述，在这项研究中，研究人员揭示了一条支持GBM进展的新型调控信号轴。TRIM25促进NONO的K63链式泛素化，增强剪接效率。TRIM25敲除导致PRMT1的前mRNA中第二个内含子的保留，阻碍成熟PRMT1 mRNA的产生，进而抑制GBM细胞中c-MYC通路的激活。靶向TRIM25的E3连接酶活性并破坏TRIM25与NONO的相互作用是治疗GBM的一种有希望的策略。参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02964-6 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情

临床1期信使RNA临床结果临床终止AACR会议