TLR8 x CLDN18.2 x TLR7

摘要:抗体-药物偶联物（ADC）领域经历了复兴，在过去6年中，随着大量的开发投资和随后的药物批准，取得了显著进展。2022年11月，ElahereTM 成为美国食品药品监督管理局（FDA）最新批准的ADC。迄今为止，已有超过260种ADC在临床上针对各种肿瘤学指征进行了测试。在这里，我们回顾了目前FDA批准的ADCs（11种）、尚未批准但正在进行临床试验的药剂（164种）以及临床测试后停止的候选药物（92种）。这些经过临床测试的ADCs进一步通过它们针对的肿瘤抗原、连接子、有效载荷选择以及达到的最高临床阶段进行分析，突出了与停止药物候选物相关的限制。最后，我们讨论了在临床前证明可以改善治疗指数的生物学工程修改，如果纳入这些修改，可能会增加成功过渡到监管批准的分子比例。 1.抗体-药物偶联物（ADCs）作为一类新型靶向治疗药物 一种新型的精准药物，抗体-药物偶联物（ADCs），在2000年随着美国食品药品监督管理局（FDA）批准MylotargTM用于治疗急性髓性白血病（AML）而进入肿瘤临床实践。ADC分子结合了抗体介导的肿瘤抗原靶向的精确性与强效细胞毒素，从而为恶性肿瘤创造了一种靶向输送工具。通过这种方式，ADCs提供了一种减少非肿瘤毒性的方法，即通过限制正常组织中有效载荷的暴露。虽然大多数ADC临床候选药物使用细胞毒性化疗有效载荷，但最近的ADC候选药物也纳入了靶向小分子和免疫调节剂。自MylotargTM首次注册以来的23年中，只有267种经过临床测试的ADCs中的12种获得了监管批准；其中10种发生在最近6年[图1]。对生物学工程的洞察以及使用较少效力的连接子-有效载荷（例如，EnhertuTM）的利用，已经重新激活了该领域，并引领了新一波药物批准。 图1. FDA批准时间线。迄今为止，已有12种ADC获得FDA批准（绿色框）。由于在批准后的试验中未能达到必需的终点，MylotargTM和BlenrepTM两种候选药物的批准被撤回（红色框）。MylotargTM随后以较低剂量联合化疗重新获得批准。目前有11种ADC治疗药物获得FDA批准。 图2. ADC活性的调控因素。灰色箭头表示ADC进入细胞的路径。抗体与细胞表面的靶抗原结合，抗原-ADC复合物通过内吞作用被内化，该复合物要么被循环回细胞表面，要么转移到溶酶体室。溶酶体的处理释放了细胞毒素有效载荷（红点），最终触发细胞死亡。调控这一过程的因素包括靶抗原、抗体、将有效载荷连接到生物制剂的偶联方法、连接子、有效载荷以及选定的肿瘤指征。 2.影响ADCs活性的因素 ADCs比标准化疗具有几个优势，尤其是：1）将细胞毒素有效载荷精确地输送到表达选定靶抗原的细胞；2）能够使用比系统性给药更有效的细胞毒素有效载荷；3）潜在地最小化靶向/非肿瘤毒性。成功设计的ADCs的承诺是，能够扩大治疗指数，超过系统性给药化疗。通过直接将细胞毒素有效载荷输送到肿瘤组织，最小有效剂量（MED）降低，相应地减少了靶向/非肿瘤不良事件。 有效分析经过临床测试的ADC分子需要基本了解调节它们生物活性的因素。基本的ADC细胞毒性有效载荷输送细胞过程有三个关键部分。首先，抗体与抗原阳性细胞表面的靶抗原结合。其次，抗原-ADC复合物通过受体介导的内吞作用被内化到目标细胞内。第三，抗原-ADC复合物被溶酶体酶消化，释放出触发细胞死亡的细胞毒素有效载荷。正如图2所示，并在下文讨论，这些基本的细胞过程的有效性，即ADC临床活性的基础，进一步受到因素的调节，尤其是各种靶抗原、产生的抗体的功能属性、偶联化学、连接子属性和指征。 2.1.靶抗原 为了使ADC在给定细胞内有效内化，需要存在必需的靶抗原密度以触发有效的受体介导的内吞作用。提出了大约每细胞10,000个拷贝或更多的靶抗原密度作为有效生物介导的ADC内化的最小阈值。在较低分子密度表达靶抗原的细胞表现出低效的ADC内化，随后减少了有效载荷的输送。低效的ADC内化还可能导致ADC在有效载荷处理和释放之前在细胞外循环，进一步降低了ADC的细胞毒性效果。除了触发有效内化的必需肿瘤抗原密度外，ADC药物开发选择的理想靶标将在正常组织上显著提高肿瘤抗原表达，以最小化潜在的靶向/非肿瘤毒性。一个显著过度表达在肿瘤组织相对于正常组织的靶标的有利例子是HER2/neu抗原，它在正常细胞的一个子集上表达较低水平，但在HER2+癌细胞上表达数十万到超过一百万份拷贝。事实上，针对HER2抗原的ADCs已经证明了强大的内化进入HER2靶向肿瘤细胞，有效载荷输送，这已经转化为临床效益，并最终获得药物批准。相比之下，针对肿瘤抗原的ADCs，如泌乳素受体，其抗原密度为每细胞数千到数万个分子，未能在测试的生物剂量下显示出临床反应，并随后终止了未来的临床开发。 2.2.抗体 特定生物制剂的目标表位选择可以极大地改变所创建的ADC的有效性。值得注意的是，针对促进快速受体介导内吞作用的表位的生物制剂显示出比针对非内吞表位的生物制剂更大的活性。除了表位选择，生物制剂的亲和力也可以改变ADC生物制剂的有效性。事实上，具有较低亲和力的生物制剂可能在较低的靶抗原密度下表现出不足的结合和/或内吞作用，而具有过高细胞亲和力的生物制剂可能导致受体占据和/或内吞作用减少。生物制剂亲和力调整也可以帮助减轻在关注的正常组织中表达的抗原的靶向/非肿瘤毒性。创建具有较低细胞亲和力的生物制剂可能有助于减轻对目标阳性正常细胞的毒性，同时保留对过度表达给定抗原的肿瘤细胞的效力。一个临床前的例子是低亲和力EGFR ADC RN765C，它在EGFR过度表达的EGFR阳性细胞系/肿瘤模型中展示了强大的杀伤作用，对EGFR阳性正常人类角质形成细胞的毒性降低。 2.3.偶联 大多数ADC使用非特异性赖氨酸或半胱氨酸残基导向的生物制剂偶联。这两种偶联方法都被发现可以产生异质性的ADC产品。相比之下，对天然或工程化的氨基酸残基的位点特异性偶联已被证明可以产生更均匀的ADC药物产品，具有改善的药代动力学（PK）特性和安全性概况。 2.4.连接子 连接子可以是可裂解的或不可裂解的。可裂解连接子旨在通过质子解离、硫醇还原、蛋白酶解或碳水化合物水解，在目标细胞内释放有效载荷。除了细胞质有效载荷释放外，可裂解连接子也被发现由于血液中或肿瘤微环境中存在的裂解剂而发生细胞外裂解。这些连接子可能与增加的不良事件（由于系统性有效载荷释放）和增加的效力（由于“旁观者效应”，即释放的有效载荷可以扩散穿过高表达肿瘤抗原细胞的质膜到邻近表达较低抗原的肿瘤细胞）相关。也可以使用非可裂解连接子创建ADC，该连接子仅在溶酶体酶的蛋白酶解后释放有效载荷。这些释放的有效载荷-加合物被修改，使它们不会扩散穿过质膜，这限制了它们的系统性不良效应，但也减少了由于旁观者扩散减少而对邻近肿瘤细胞的效力益处。这个概念的一个很好的例子是获得批准的临床ADC，KadcylaTM，它采用非可裂解连接子，限制了其系统毒性以及对表达较低靶抗原密度的旁观者细胞的效力。EnhertuTM 相反，使用可裂解连接子，并展示了旁观者杀伤和在低HER2靶标表达的肿瘤中更大的临床活性。在一项头对头的临床试验中，EnhertuTM 展示了优越的临床活性（mPFS 28.8个月，EnhertuTM 与 6.8个月，KadcylaTM）和可比的3级或更高治疗中出现的不良事件的发生率（56%，EnhertuTM 与 52%，KadcylaTM）以及严重的治疗中出现的不良事件（25%，EnhertuTM 与 22%，KadcylaTM）。除了连接子选择外，有效载荷的选择和肿瘤药物外排泵的存在也可能促成了这些临床结果。连接子也可以根据其亲水性程度而变化。事实上，更亲水的连接子已被证明可以增加ADCs的溶解度和有利的PK特性，特别是那些使用更疏水药物有效载荷的ADCs。 2.5.有效载荷 传统的化学治疗ADC有效载荷分为三类：1）微管抑制剂，2）DNA损伤剂，最近3）拓扑异构酶I抑制剂。这些有效载荷类的效力决定了ADC的效力和毒性。早期使用系统性给药化疗的低效力有效载荷（例如，多柔比星，IC50 ~ 10–7 M）的ADC候选药物最终因在给定的药物暴露下临床活性不足而被放弃。因此，ADC领域转向使用越来越有效的细胞毒素有效载荷，如DNA损伤剂卡利奇霉素（IC50 ~ 10−10 M）和吡咯并苯并二氮杂（PBDs）（IC50 ~ 10−12 M）以及微管抑制剂如单甲基奥瑞他汀E，MMAE（IC50 ~ 10−10 M）用于后续药物开发。然而，使用非常有效的有效载荷限制了可以给药的生物制剂剂量，通常导致在表达较低靶抗原密度的肿瘤中有效载荷输送不足。除了有效载荷选择外，有效载荷ADC效力还受到1）每个ADC的有效载荷分子数量（药物-抗体比率，DAR），2）肿瘤中存在的多药耐药（MDR）外排泵可以排出选定的有效载荷，3）释放后有效载荷的潜在旁观者功能，以及4）有效载荷清除的影响。旁观者功能取决于释放后自由有效载荷是否可以扩散穿过细胞膜以触发细胞毒性效应。释放的有效载荷的净电荷被发现影响这一功能。例如，释放的中性亲脂性MMAE有效载荷可以扩散穿过细胞膜产生旁观者效应，而带电的MMAF（单甲基奥瑞他汀F）分子则不能。有效载荷的疏水性被发现调节有效载荷的清除。更疏水的有效载荷倾向于表现出更快的清除，改变给定ADCs的靶向效力和非靶向毒性。体内有效载荷代谢也可以调节ADC的安全性和效力。例如，SN-38有效载荷在肝脏中通过打开内酯环而失活，减弱其细胞毒性功能。最后，ADC的临床成功取决于将有效载荷类别适当匹配到所需指征，如下所述。 2.6.指征 ADCs的临床效力还取决于所针对肿瘤的性质。通常，具有异质性和/或低靶抗原水平的肿瘤是ADCs的难题。通过赋予ADCs旁观者活性来部分克服这一挑战，正如EnhertuTM最近在HER2低表达乳腺癌中获得批准所证明的那样。强烈表达多药外排泵的肿瘤，这些泵将有效载荷从肿瘤中排出，也对某些类别的ADC有效载荷提出了挑战。事实上，这些高外排肿瘤中的ADC抗性可以通过使用不同的有效载荷来规避。总之，为给定的癌症指征将适当的肿瘤抗原与选定的ADC连接子-有效载荷匹配对于开发成功的ADC治疗至关重要。 3.对进入临床试验的肿瘤学ADC的分析 在这里，我们回顾了截至2023年1月1日，至少注册了一个人类临床试验的肿瘤学指征的ADCs，这些试验包括在Beacon Targeted Therapies Clinical Trials and Pipeline Database（beacon-intelligence.com）中。我们包括了具有以下两个要素的ADCs：1）由抗体、抗体融合或抗体片段组成的靶向部分，以及2）来自传统化疗类别或靶向小分子和/或免疫调节剂的有效载荷。放射性同位素ADCs被排除在这次分析之外。自1997年第一个ADCs临床试验以来的26年中，又有266个ADCs在超过1200个临床试验中进行了测试。在此期间，已有54个ADC项目正式停止，38个ADCs已从公司的产品线中移除。本次审查中涵盖的ADCs被分类为1）已批准（FDA），2）活跃（尚未获得FDA批准但目前正在进行≥1个临床试验），以及3）已停止（不再列在公司的临床产品线中，无论是否宣布停止）[图3]。值得注意的是，所有已批准的ADCs目前也在多个临床试验中活跃，尽管它们在本次审查中没有被包括在“活跃”类别中（为避免重复计数）。此外，所有FDA批准的ADCs除了在美国外，还在其他国家获得了批准。 图3. 临床测试的ADCs。此条形图汇总了267个已经过临床测试的ADC，其中：11个已获得FDA批准（绿色部分），164个正在进行活跃的临床测试（蓝色部分），92个已停止（红色部分）。此外，对于活跃的ADCs，它们已被细分以突出它们最高的开发阶段（第1阶段至第4阶段，P1-P4）。在这个类别中唯一被列为第4阶段（P4）的候选药物disitamab vedotin已在中国获批，尚未获得FDA批准。 4.临床测试的ADC所针对的肿瘤抗原总结 图4展示了肿瘤抗原靶标和临床测试的最先进阶段。迄今为止，共有106个肿瘤抗原已被ADCs药物候选物作为靶标。11个已批准的ADCs针对10个独特的癌症抗原：5个ADCs针对血液癌症抗原，6个针对实体瘤[图5，表1]。某些抗原是多个ADC的靶标，包括HER2（41个候选物）、Trop-2（14个）、CLDN18.2（11个）和EGFR（11个）。不到2%的临床ADCs候选物针对所选癌症抗原的多个表位：本次审查包括了四种双特异性和一种双亲和性ADCs。 图4. 临床测试ADCs的抗原靶标。在267个临床测试的ADC中，有260个已知抗原（7个未披露）。图中展示了针对特定肿瘤抗原的不同临床测试阶段（第1阶段至第4阶段，P1-P4）的ADC数量，它们被归类为FDA批准的ADCs（绿色部分，绿色文本）、活跃的ADCs（蓝色部分，蓝色文本）和已停止的ADCs（红色部分，红色文本）。针对双抗原的ADCs以斜体显示。在紫色文本中展示的第4阶段HER2候选药物是disitamab vedotin，它已在中国获批，尚未获得FDA批准。 图5. 按有效载荷类别和恶性肿瘤环境分类的批准ADCs。提供了批准的ADC药物名称和有效载荷。ADCs根据所使用的有效载荷的效力从上到下列出，其中PBD有效载荷效力最强，SN-38有效载荷效力最弱。 5.临床测试的ADC所使用的连接子总结 连接子分为两大类：可裂解和不可裂解[图6]。在临床ADCs中，54%使用可裂解连接子，这是最常用的连接子类别。11个临床批准的ADCs中有10个使用蛋白酶可裂解连接子。在临床测试的ADCs中，16%使用不可裂解连接子，包括临床活跃的ADC BlenrepTM。只有一个已批准的ADCs，KadcylaTM，使用不可裂解连接子。31%的临床测试ADCs的连接子类别未披露。 图6. 临床测试ADCs中使用的连接子。外圈显示了使用不同连接子类别的ADCs数量，分别为FDA批准的ADCs（绿色）、活跃的ADCs（蓝色）和已停止的ADCs（红色）。FDA批准的ADCs与其各自的连接子一起展示。Gluc.，α-葡萄糖醛酸。 6.临床测试的ADC所使用的有效载荷总结 有效载荷分为四大类：1）微管抑制剂，2）DNA损伤剂，3）拓扑异构酶I抑制剂，以及4）靶向小分子（SM）[图7]。微管破坏剂是最大的有效载荷类别（57%），已经进行了临床测试。11个批准的ADCs中有7个使用微管抑制剂有效载荷。DNA损伤剂是第二大有效载荷类别（17%）。在这个子组中，45种分子中有26种使用高效的PBD有效载荷，其中只有一种获得了FDA批准。另外两个批准的ADCs通过使用卡利奇霉素有效载荷采用了DNA损伤类别。拓扑异构酶I抑制剂被包括在7%的临床测试ADCs中。在11个批准的ADCs中，有两个使用拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。除了这些传统的化疗有效载荷类别外，大约5%的ADCs结合了靶向小分子，如Bcl-xL抑制剂，以及免疫调节剂，如TLR和STING激动剂。这个非化疗有效载荷类别中还没有候选物获得FDA批准。15%的临床测试ADCs的有效载荷未披露。 图7. 临床测试ADCs中使用的有效载荷。外圈显示了对应于FDA批准的ADCs（绿色）、活跃的ADCs（蓝色）和已停止的ADCs（红色）扇区的有效载荷类型的ADCs数量。Topo-I，拓扑异构酶I抑制剂；SM，靶向小分子；PBD，吡咯并苯并二氮杂；Cal.，卡利奇霉素。 7.临床测试的ADC所使用的偶联方法总结 在267个临床ADC中，有111个候选药物采用了非特异性氨基酸偶联，72个候选药物采用了位点特异性偶联，84个候选药物没有披露用于创建ADC的偶联方法。在采用位点特异性ADC偶联的候选药物中，有2个已批准的（EnhertuTM和TrodelvyTM），50个活跃的，和26个已停止的ADC进行了临床测试。除了使用所有天然二硫键进行偶联的DAR = 8 ADCs（例如，EnhertuTM和TrodelvyTM），其余的ADC采用了位点特异性偶联方法，这些方法要么保留四个链间二硫键，要么用化学共价键替换它们（例如，二硫键重新桥接）。 8.已批准的ADCs 迄今为止，FDA已批准12个ADC[图1、图5、图8和表1]，分别有6个用于血液和实体瘤恶性肿瘤[图5、表1]。其中9个已批准的ADC获得了加速条件批准。12个已批准的ADC中有2个（MylotargTM和BlenrepTM）的批准被撤回[图1]。MylotargTM因安全与临床效益的担忧在2010年被撤回，但在2017年以较低剂量联合化疗重新获得批准。BlenrepTM在2022年被撤回，因为确认性试验没有达到所需的批准后疗效终点。 图8. 按有效载荷类别分类的FDA批准的ADCs。展示了ADC药物名称、靶抗原以及有效载荷的名称和化学结构。箭头标记了有效载荷与抗体连接的点。Topo-I，拓扑异构酶I抑制剂；PBD，吡咯并苯并二氮杂。 在目前FDA批准的11个ADC中，有6个使用微管抑制剂有效载荷。三个批准的ADC使用DNA损伤有效载荷，而2个携带抑制拓扑异构酶I的有效载荷[图5、图8]。这些有效载荷的效力范围从高效的DNA损伤剂PBD（IC50 ~ pM）到效力较低的拓扑异构酶I抑制剂SN-38（IC50 ~ nM）。尽管样本量很小，但批准的ADC在针对血液病恶性肿瘤时使用了更高效力的有效载荷，而在针对实体瘤的ADC中使用了较低效力的有效载荷。在实体瘤环境中为有效性所需的更高药物暴露量可能限制了在优选的生物剂量下报告增加系统毒性的更高效力有效载荷的使用。 9.活跃的ADCs 在164个活跃的ADC中，约7%正在进行3期临床测试。这些活跃的晚期阶段ADC针对以下肿瘤抗原：BCMA（belantamab mafodotin）、CEACAM5（tusamitamab ravtansine）、c-Met（telisotuzumab vedotin）、HER2（trastuzumab duocarmazine和trastuzumab rezetecan）、HER3（patritumab deruxtecan）、NaPi-2b（upifitamab rilsodotin）和Trop-2（datopotamab deruxtecan和SKB264）。 在活跃ADC组中，大多数ADC使用微管抑制剂有效载荷（约54%），其次是DNA损伤（10%）和拓扑异构酶I抑制剂（约9%）有效载荷。约22%的活跃ADC的有效载荷未披露[图9]。在微管抑制剂ADC中，auristatins最丰富，其次是maytansines。在DNA损伤有效载荷类别中，PBDs占临床活跃ADC的约50%。 在临床活跃ADC所针对的癌症抗原中，约16%针对血液肿瘤抗原，约80%针对实体瘤抗原，约4%针对在血液和实体瘤恶性肿瘤中均表达的癌症抗原。活跃ADC类别中最常见的肿瘤抗原包括HER2（32个候选物）、Trop-2（11个）、CLDN18.2（11个）和EGFR（8个）。 图9. 按有效载荷类别分类的活跃ADCs。在正在进行临床测试的活跃ADCs中，大多数使用微管抑制剂有效载荷，其次是DNA损伤剂、拓扑异构酶I抑制剂（Topo-I）和靶向小分子（SM）。约有22%的活跃ADCs未披露所使用的有效载荷（未披露）。PBD，吡咯并苯并二氮杂；Cal.，卡利奇霉素。 10.已停止的ADCs ADC的停止可以归因于以下三个原因之一或多个：1）由于不可接受的毒性导致治疗效果不足，2）由于效果不足，治疗效果不优于目前的护理标准，和/或3）商业/商业考虑。所有已停止的ADC的详细信息显示在表2中。 可能导致由于不可接受的毒性导致治疗效果不足的潜在因素包括1）靶向/非肿瘤毒性，2）对于需要更高生物暴露量的抗原使用非常高效力的有效载荷，3）不稳定的连接子导致非肿瘤释放有效载荷，4）非靶向毒性，可能是由于ADC的吞噬作用，以及5）有效载荷代谢转化为更具毒性的代谢物。大约29%的临床测试ADC引用了不可接受的毒性作为项目终止的原因。由于部分可能由于靶向/非肿瘤毒性导致的不可接受毒性的ADC示例包括bivatuzumab mertansine（CD44v6，在皮肤角质形成细胞中表达）-致命的脱皮，MEDI-547（EphA2）-出血和凝血不良事件（通常与MMAE有效载荷无关的不良事件），和PF-06664178-皮疹不良事件（Trop-2，在正常上皮表面包括皮肤上表达）。对于PF-06664178的后一个示例，皮毒性严重程度的另一个可能促成因素是这种针对Trop-2的ADC所搭配的强效auristatin有效载荷。实际上，PF-06664178的皮毒性严重程度与已批准的针对Trop-2的ADC，TrodelvyTM，明显不同，后者使用效力较低的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。此外，针对Nectin-4（也在皮肤上表达）的auristatin ADC，PadcevTM，也注意到了皮肤毒性。 微管抑制剂有效载荷ADC占已停止候选药物的63%，其次是DNA损伤（约27%）有效载荷。拓扑异构酶I抑制剂、靶向小分子和未披露的有效载荷合计占已停止ADC的10%[图10]。对于需要更高生物暴露量的抗原使用高效力有效载荷可能是导致几个已停止ADC候选药物不可接受毒性的促成因素。双亲和四价HER2导向ADC MEDI4276的有效载荷选择可能有助于在>0.3 mg/kg剂量时的不可接受毒性。实际上，所选择的tubulysin类似物有效载荷（IC50 ~ 低pM）在PBD有效载荷的效力范围内。没有针对实体瘤（包括2个针对HER2抗原的ADC）的临床批准ADC使用此效力范围内的有效载荷 - 最活跃的是使用效力较低的有效载荷的ADC（EnhertuTM）。安全性被认为是终止HER2的PBD偶联ADCs ADCT-50225和DHES0815A的原因。 图10. 按有效载荷类别分类的已停止的ADCs。在已停止的ADCs中使用的主要有效载荷类别是微管抑制剂和DNA损伤剂。拓扑异构酶I抑制剂（Topo-1）、靶向小分子（SM）以及未披露的候选药物合计占已停止ADCs的约9%。PBD，吡咯并苯并二氮杂；Cal.，卡利奇霉素。 针对已批准ADCs的六种肿瘤抗原（CD19、CD22、CD33、CD79b、HER2和Trop-2）的ADC也已停止开发，有些是因为不可接受的毒性。使用效力较低的拓扑异构酶I有效载荷SN-38（IC50 ~ nM）的已批准Trop-2 ADC TrodelvyTM需要高生物暴露量才能达到所需的疗效益处（在21天治疗周期的第1天和第8天使用10 mg/kg）。两个针对Trop-2的ADC已经停止开发，最有可能是由于选择了过于强效的有效载荷与需要更高生物暴露量的肿瘤抗原靶标配对。PF-06664178使用高效力的auristatin类似物有效载荷（IC50~低pM），在剂量高达每3周4.8 mg/kg的患者中产生了剂量限制毒性，没有观察到部分和/或完全反应（剂量≥3.6 mg/kg由于皮疹、粘膜炎和中性粒细胞减少的剂量限制毒性被认为是不可接受的）。关于使用高效力maytansine有效载荷的ADC BAT8003，尽管怀疑存在剂量限制毒性，但尚未公布临床试验数据。 CD79b是已批准ADC PolivyTM的靶标。一个后续的位点特异性CD79b靶向ADC，iladatuzumab vedotin，在与利妥昔单抗联合测试中进行了评估。由于在更高剂量下观察到的眼部毒性，iladatuzumab vedotin最终停止开发，因为没有注意到治疗效果指数（与PolivyTM相比）的改善。 三个针对CD33的ADC，即MylotargTM的靶标，也已停止开发。AVE9633（DM4有效载荷）在毒性剂量以下未显示临床活性；IMGN779（indolino-benzodiazepine二聚体有效载荷）未报告疗效；和 vadastuximab talirine（PBD有效载荷）在与低甲基化剂联合研究后因安全问题（包括致命感染）停止开发。一个针对CD33的带有tubulysin有效载荷的ADC，DXC007，目前正在进行1期（注册号码CTR20221074），尽管安全性和有效性数据尚未发布。由于输注相关不良事件，停止了LOP628（c-KIT）和losatuxizumab vedotin（EGFR）的开发。此外，DCLL9718S（CLL-1）在测试剂量下的耐受性差和缺乏客观反应没有证明其进一步开发的合理性。一些已停止的ADC的临床毒性特征与临床前观察不匹配，例如针对CDH6的ADC HKT288，在患者中显示了在临床前模型中未观察到的神经毒性。同样，aprutumab ixadotin（FGFR2）的临床最大耐受剂量低于临床前估计的治疗阈值。这两个后者的例子强调了需要更好的预测模型来指导ADC的临床开发。 除了不可接受的毒性外，效力不足也是ADC停止开发的一个原因。导致效力不足的因素包括1）已停止ADC的低肿瘤靶抗原密度和/或不良的内化特性，2）有效载荷效力不足，3）异质性DAR ADC产品导致有效载荷剂量次优，4）非肿瘤有效载荷释放和/或肿瘤中药物释放不完全，5）由于PK特性差导致的ADC快速清除，6）未能证明比标准护理更优越的疗效，以及7）通过肿瘤中升高的药物外排转运体介导的多药耐药性。 在已停止的ADC候选药物中，有数据可用的情况下，效力不足可能是约47%的情况的一个促成因素。据报道，表现出不足以证明进一步临床测试的候选药物包括但不限于tamrintamab pamozirine (DPEP3)、PF-06647263 (EFNA4)和PCA062 (P-Cadherin)。可能这些ADC靶标具有异质性肿瘤表达和/或不足以诱导有效ADC内吞作用的肿瘤抗原密度。 使用效力不足的有效载荷，导致效力不足，可能是导致针对HER2的免疫调节ADCs NJH395和SBT6050停止开发的可能促成因素。在用NJH395（TLR7激动剂有效载荷）治疗的18名患者中没有观察到客观反应。同样，在用SBT6050（TLR8激动剂有效载荷）治疗的14名患者中，只有一名患者实现了部分反应。对于这些TLR激动剂ADCs，缺乏临床活性也可能与抗肿瘤免疫反应的亚优激活有关。临床HER2 maytansinoid ADC BAT800190已停止开发，可能是为了推进一个效力较低的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷ADC (BAT8010)。这种停止/推进决策与两个已批准的HER2 ADCs的临床经验一致，KadcylaTM和EnhertuTM，其中使用效力较低的有效载荷的ADC (EnhertuTM)显示出更大的临床活性。 由于产生亚优剂量的有效载荷而导致的异质性DAR混合物是观察到的非特异性半胱氨酸偶联MUC16 ADC sofituzumab vedotin效力较低的可能原因，与特异性半胱氨酸（THIOMABTM）偶联ADC DMUC4064A相比。当与特异性半胱氨酸（THIOMABTM）偶联ADC DMUC4064A相比较时，非特异性半胱氨酸偶联MUC16 ADC sofituzumab vedotin观察到的效力较低可能是由于异质性DAR混合物所致。CMB-401 (MUC1)是一个因效力不足而停止的ADC的例子，这可能部分是由于连接子选择不当导致非肿瘤有效载荷释放。有人建议，这种卡利奇霉素ADC未能引起单一部分缓解是由于使用了不稳定的酰胺连接子。MEDI4267是一个因PK特性差（和不可接受的毒性）而停止的ADC的例子。有人指出，这种针对HER2的tubulysin ADC在最大耐受剂量下，其半衰期非常短，清除率高于针对HER2的ADC KadcylaTM在其最大耐受剂量下。 七个ADC因未能证明比标准化疗比较臂更优越而停止：rovalpituzumab tesirine (DLL3)、depatuxizumab mafodotin (EGFRvIII)、AMG 595 (EGFRvIII)、AGS16F (ENPP3)、glembatumumab vedotin (gpNMB)和lifastuzumab vedotin (NaPi-2b)。用lorvotuzumab mertansine (CD56)补充标准化疗增加了不良事件的发生率，而没有提高疗效。 关于其余22个已停止的92个ADC的临床信息仍未公布。这些22个中，公司引用了产品组合优先级/战略考虑和缺乏累积作为48%和2%的停止原因，但没有给出其余50%的停止原因。 11.对未来ADC药物设计的启示 开发下一代ADCs，有潜力改善其治疗指数，可以分为ADC的三个主要组成部分（抗体、连接子、有效载荷）以及用于将抗体与有效载荷连接的偶联技术。同时，需要考虑将适当的有效载荷与给定的肿瘤指征相匹配，同时注意所针对的生物制剂的肿瘤抗原密度。 12.生物制剂的改进 抗体设计的改进包括结合选择和工程化，以1)选择促进最大内吞作用的表位/亲和力，2)优化/降低对在正常组织上有较高表达的靶标的结合物的亲和力，以及3)微调ADC的净电荷以减轻靶标非依赖性毒性。针对促进快速受体介导内吞作用的表位的生物制剂显示出比针对非内吞抗原表位的生物制剂更大的活性。此外，双亲和性和双特异性ADC生物制剂已被报道可以改善ADC内吞作用，提高ADC在低靶标抗原密度肿瘤中的有效性。目前正在测试的双亲和性和双特异性ADC包括REGN5093-M114（c-MET, c-MET）、zanidatamab zovodotin（HER2, HER2）、IMGN151（FRα FRα）、BL-B01D1（EGFR, HER3）、M1231（EGFR, MUC1）和ORM-5029（HER2, HER3）。 除了选择内吞表位和/或双亲和性/双特异性抗原靶向外，ADC生物制剂的生物亲和力优化也需要针对所选择的抗原（s）量身定制。事实上，具有较低亲和力的生物制剂可能在较低的靶标抗原密度下表现出不足的结合和/或内吞作用，而具有过高细胞亲和力的生物制剂可能导致受体占据和/或内吞作用减少。生物制剂亲和力调整也可以帮助减轻在关注的正常组织中表达的抗原的靶向/非肿瘤毒性。亲和力降低已被证明可以在保持对高靶标抗原表达的肿瘤细胞的活性的同时降低正常组织中的靶标依赖性毒性。 最后，优化ADC的净电荷已被证明可以减轻靶标非依赖性毒性。一个例子是通过在ADC AGS-16C3F的生物制剂中引入一个Lys到Asp的突变来减少眼部毒性。这些结果表明，在ADC上创造一个净负表面电荷可以抑制靶标非依赖性毒性。 13.连接子的改进 连接子不仅仅是连接抗体和有效载荷的惰性桥梁；它们影响给定ADC的稳定性和药代动力学。一些早期ADC的不良表现，如CMB-401，归因于不稳定的连接子。在ADC连接子方面的改进已被证明可以减少系统性有效载荷释放并改善药代动力学特性。在这方面，连接子开发的进步可能包括1)掩盖有效载荷的连接子，2)亲水性连接子，3)增加药物载荷的分支连接子，4)串联裂解连接子，以及5)双重裂解特异性连接子。 修改连接子以掩盖疏水性有效载荷可以增加治疗指数。一般来说，减少ADC的疏水性至少部分地通过减少微囊泡介导的非靶向毒性来改善药代动力学和治疗活性。事实上，将亲水性大环化合物纳入ADC以掩盖疏水性有效载荷改善了类似AdcetrisTM的ADC的体内活性。 修改连接子以增加药物载荷是另一种提高使用低效力有效载荷的ADC有效性的策略。创建具有更高DAR载荷的传统细胞毒性ADC的一个挑战是，由于增加了疏水性有效载荷的数量，ADC分子的疏水性增加，这既增加了聚集的可能性，也加速了ADC从体内的清除。创建聚合物连接子，如FleximerTM连接子或PEG链的添加，可以在不增加生物制剂降解和/或清除相关负债的情况下，增加ADC分子上的药物载荷。使用这些方法，可以在不增加整体ADC疏水性的情况下增加DAR。此外，由亲水性中性或带负电荷的氨基酸（Ala、Gly、Pro、Ser、Thr、Glu；XTENTM-基于肽的平台）组成的多肽可以产生DAR高达18的ADC，而不影响药代动力学。增加连接子的亲水性可以通过调节MDR1泵排出的有效载荷代谢物来改变ADC的毒性特征。然而，这种方法可能并不适用于所有ADC。 最后，修改可裂解连接子以最小化系统性释放，同时仍然保持肿瘤旁观者效应，可以提高后续ADC分子的治疗指数。设计连接子需要连续由仅在溶酶体内发现的酶裂解，可以实现这一特性。一个例子是葡萄糖苷酸酶可裂解的连接子，当它被裂解时，露出一个猫肝酶裂解位点，使有效载荷释放 - 确保两个裂解步骤只发生在溶酶体内。这种串联裂解连接子被发现可以改善ADC在大鼠毒性模型中的稳定性和耐受性。 14.有效载荷的改进 可以改善后续ADCs治疗益处的有效载荷的修改包括1)创建前药基础的有效载荷以减轻非肿瘤毒性，2)创建亲水性细胞毒素有效载荷，以及3)创建双功能有效载荷以增加肿瘤效力。前药有效载荷利用酸性、缺氧、过度唾液酸化和富含蛋白酶的TME触发肿瘤中活性有效载荷的释放。前药可以涉及掩盖有毒、疏水性有效载荷，例如PBDs的“封顶”。前药帽被设计为被TME酶，如beta-葡萄糖苷酸酶，裂解，以最小化非肿瘤有效载荷的释放。鉴定额外的内体 trafficking 调节剂和溶酶体途径调节剂有助于下一代前药有效载荷的设计。 创建亲水性细胞毒素有效载荷是另一种潜在的进步，可以开发具有提高DAR、保持生物完整性和良好药代动力学属性的ADCs。一个例子是亲水性有效载荷auristatin β-D-glucuronide MMAU。这种糖苷有效载荷还有在未偶联的自由形式下相对惰性的额外好处。通过溶酶体酶处理至去糖基化状态可以激活有效载荷的细胞毒性和旁观者活性。 ADC的效力也可以通过创建双有效载荷来增强，以增加肿瘤效力。将两个或更多不同有效载荷偶联到给定生物制剂上，已被证明比携带单个有效载荷的ADC混合物具有更大的抗肿瘤活性。探索双有效载荷ADC的临床前研究包括两种不同的微管抑制剂有效载荷MMAE和MMAF，以及将微管抑制剂有效载荷与DNA损伤剂（如MMAE和PBD，或MMAF和PNU-159682）偶联。所有这些双有效载荷ADC都已被证明比单有效载荷ADC混合物增加了抗肿瘤活性。此外，在健康小鼠中这些双有效载荷ADC的耐受性被发现与单有效载荷ADC相似，通过体重减轻和肝脏临床化学测量。 15.在有效载荷偶联方面的改进 位点特异性偶联有效载荷可以产生具有控制和定义DAR的ADC制剂。通过半胱氨酸氨基酸工程生产这种ADCs的第一种方法产生了均匀的制剂，与随机偶联的ADC相比，在临床前药代动力学属性和安全性概况方面表现出色。这些发现激发了该领域的热情，并促进了位点特异性偶联的额外方法的开发。迄今为止，位点选择性偶联方法分为八类：半胱氨酸工程、非天然氨基酸工程、对天然半胱氨酸的偶联、肽标签、糖基修饰、酶促修饰、二硫键重新桥接和对天然赖氨酸的偶联。到目前为止，用于位点特异性偶联的方法尚未显示出对FcRn循环的直接影响，这可能会改变ADC的药代动力学、效力和安全性。 目前正在探索通过非天然氨基酸方法进行连接子-有效载荷偶联。然而，人们注意到，非天然氨基酸偶联用于连接子-有效载荷附着的位置对肿瘤杀伤产生了显著影响，尽管稳定性和药代动力学是等效的。使用肽标签技术进行位点特异性偶联的例子是SMARTagTM和谷氨酰胺标签。SMARTagTM利用醛基标签将连接子-有效载荷附着到甲酰甘氨酸上，实现位点特异性偶联。谷氨酰胺标签技术利用转谷氨酰胺酶将连接子-有效载荷附着。这两种技术都被证明可以改善药代动力学和效力。 GlycoConnectTM是一个位点特异性糖基修饰偶联方法的例子。在这里，通过在抗体的天冬酰胺-297位点进行糖基重塑后，实现了位点特异性偶联。然而，由于天冬酰胺-297糖基对抗体Fcγ受体效应功能很重要，这种方法需要与可能为开发的ADC提供效力益处的Fc效应功能丧失相平衡。 在位点特异性技术中一个值得注意的进步是AJICAPTM方法，它利用天然赖氨酸进行位点特异性连接子-有效载荷附着。这种方法不需要抗体工程或酶促反应。通过这种方法生产的ADC在临床前模型中显示出改善的治疗指数。 在临床上，位点特异性ADC DMUC4064A（MUC16）可以在更高的生物学剂量下进行给药，并且与非特异性、半胱氨酸偶联的对应物sofituzumab vedotin（MUC16）相比具有更高的总体反应率。尽管前景看好，但位点特异性有效载荷偶联并不总是导致治疗改善。例如，位点特异性偶联的ADCs iladatuzumab vedotin（CD79b）和SC-002（DLL3）并没有显示出与非特异性半胱氨酸偶联的ADCs PolivyTM和rovalpituzumab tesirine相比在临床反应/治疗指数方面的改善。 16.结论 在267个针对肿瘤学指征测试的ADC中，有11个获得了FDA批准；92个已被停止。分析与停止药物候选物相关的限制可以帮助指导下一代分子的设计和选择。重要的是，新的生物工程修改在临床前已被证明可以改善治疗指数。采取一种综合的、多因素的方法，仔细选择目标，同时优化抗体、连接子和有效载荷 - 与感兴趣的指征相匹配 - 有望引领新一波ADC批准。 扫描二维码 获取70+“生物制药图谱”资料合集

San Francisco-based Bolt Biotherapeutics on Tuesday said it is ending development of its lead cancer drug, laying off half its staff and changing up its leadership.Alongside announcing first quarter earnings, the biotechnology company revealed it will no longer advance its antibody-drug conjugate trastuzumab imbotolimod, or BDC-1001, after concluding the program was unlikely to meet its high bar for advancement.Instead, the company will focus on two earlier-stage candidates: BDC-3042, an agonist antibody now in Phase 1 testing, and BDC-4182, currently in preclinical evaluation. The latter is a product of Bolts immune-stimulating antibody conjugate, or ISAC, platform, which is meant to trigger anti-tumor immune responses. Its aimed at a protein called Claudin 18.2 thats becoming an increasingly popular target among cancer drug developers.The companys ISAC research will continue to be supported by collaborations with Genmab and Toray. The former is funding up to three ISAC candidates through early-stage development, while the latter is funding one ISAC candidate through Phase 1 testing.In a client note downgrading her rating on Bolts stock, Leerink Partners analyst Daina Graybosch described the two newly prioritized programs as at the high end of risk, given novelty and early nature of development. While Graybosch expressed confidence in the promise of Bolts platform, she expects multiple surprises and restarts to come.Bolt is laying off 50% of its workforce, or approximately 50 people, as part of its pipeline reprioritization. The company expects the cuts to extend its cash runway into the second half of 2026.Additionally, Willie Quinn, who was previously Bolts chief financial officer, has replaced Randal Schatzman as CEO. Chief Business Officer Grant Yonehiro will be promoted to chief operating officer, and Chief Medical Offier Edith Perez will move into an advisory role.Shares for Bolt fell around 34% in Wednesday morning trading. The company is now worth about $33 million. '

2024年4月8日，美国罗克维尔和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布多项最新临床前数据，包括公司旗下一系列双抗及抗体偶联药物（ADC）肿瘤管线。重磅研究（Late-Breaking Research）标题：IBI3001，一种潜在全球首创（First-in-Class）的糖基化定点偶联 B7-H3/EGFR 双抗ADC 在多项临床前实体瘤模型中的表现摘要号：LB055展示形式：壁报时间：2024年4月7日（星期日） 1：30 PM – 5：00 PM （当地时间）地点：Poster Section 53讲者：何开杰博士IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台。IBI3001具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。标题：IBI334, 一种创新ADCC增强B7-H3/EGFR 双特异性抗体, 在临床前实体瘤模型上展现出强力的抗肿瘤疗效摘要号：LB056展示形式：壁报时间：2024年4月7日（星期日） 1：30 PM – 5：00 PM （当地时间）地点：Poster Section 53讲者：何开杰博士IBI334是基于信达生物自主知识产权的Innobody平台所开发的一款针对B7-H3和EGFR的非岩藻糖修饰的双特异性抗体。在B7-H3一臂的辅助下，IBI334显示出对比EGFR单抗和c-met/EGFR双抗更强的体内外肿瘤抑制效果。IBI334具有良好的安全特性，在食蟹猴的最高非严重毒性剂量（HNSTD）高达120 mg/kg，治疗窗口大于200倍。IBI334作为一款有潜能治疗多种实体瘤的双特异性抗体，目前正处于临床验证阶段。标题：IBI343，一种糖基化定点偶联抗Claudin-18.2 ADC用于治疗实体瘤，临床前发现及特征摘要号：LB057展示形式：壁报时间：2024年4月7日（星期日） 1：30 PM – 5：00 PM （当地时间）地点：Poster Section 53讲者：何开杰博士IBI343是一款具有全球首创潜力的靶向Claudin 18.2的ADC分子，基于Synaffix的GlycoConnect®实现了对细胞毒素Exatecan的糖基定点偶联。IBI343在多种不同表达量的肿瘤细胞系上展现了良好的Claudin 18.2特异性的体外杀伤活性，并在多种人源肿瘤异种移植小鼠模型上展现了良好的肿瘤抑制活性。基于糖基的定点偶联技术显著增强了整个ADC的稳定性。IBI343在恒河猴的GLP毒理实验中展现了良好的安全性，并在高至30 mg/kg的剂量下耐受性良好。IBI343针对Claudin 18.2阳性HER2阴性胃癌的临床三期试验正在筹备中。信达生物制药集团副总裁何开杰博士表示：“很高兴我们的抗肿瘤药物早期临床研究结果在2024 AACR年会上首次亮相，并入选为重磅研究（Late-Breaking Research）。这是国清院科学家们为开发出更有效和安全的药物而共同努力的结果。这些创新药物经过精心的设计和优化后可以达到40倍甚至高于200倍的治疗窗。我们期待这些分子在临床的表现，也希望这些创新的果实可以最终帮助到癌症病人。”壁报展示会议类别：免疫学-单抗和双抗标题：兼具高效抗肿瘤活性和可接受安全性的新型 TROP2 靶向免疫刺激抗体偶联物 (ISAC)摘要号：2718展示形式：壁报时间：2024年4月8日（星期一）1:30 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 6讲者：熊慧中博士此次报告分子由经过优化设计和筛选的TLR7/8 激动剂，连接子及抗体组成，是一款具有First-in-class潜力的 TROP2 ISAC。其中，TROP2抗体可引起巨噬细胞对TROP2阳性肿瘤细胞强效的细胞吞噬效应（ADCP）。在体外，该TROP2 ISAC仅有轻微活性，而在体内，体现出强效抗肿瘤活性，且可与胞毒型ADC起到协同杀伤作用。就安全性而言，该分子在小鼠中均具有良好耐受性，且更重要的是在猴中也能耐受。研究数据证明，新型的可兼顾疗效和可控的安全性的ISAC是有可能的, 并可能为TROP2+ 的各类肿瘤患者提供新的单用或联用选择。会议类别：免疫学-免疫调节（免疫激动剂或共刺激途径）标题：肿瘤靶向 CD28 双特异性抗体：合适的效力、有效的抗肿瘤活性和严格的CD3 依赖性摘要号：5295展示形式：壁报时间：2024年4月9日（星期二）1:30 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 3讲者：熊慧中博士此次报告分子是一款经精细设计和严格筛选的 CD28 激动型抗体，及其双特异性形式 PSMAxCD28 (IAR038)。IAR038在临床前动物实验中体现了与目前临床开发中的Regeneron  benchmark 抗体相同的优异肿瘤杀伤作用。同时，IAR038具有显著改善的CD3依赖性，更强的靶点依赖性和更优秀的药代动力学。该双抗可能会为晚期前列腺癌患者提供更宽广的治疗窗和更安全的药物选择。信达生物制药集团免疫学高级总监熊慧中博士表示：“信达生物的研发团队一如既往地保持对科学的好奇心与探索欲，不断推动对免疫激动剂和免疫共刺激分子的更深入理解和更合理设计。我们在肿瘤靶向 TLR7/8 激动剂和肿瘤靶向 CD28 抗体方面的工作证明了我们以生物学驱动的药物研发能力，通过先进技术平台，实现疗效和安全性之间的更好平衡。”关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®）和托莱西单抗注射液（信必乐®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，5个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。至2023年底，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号Innovent Biologics。声明：信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。