TREM2

Alzheimer’s disease medicines commercialized in the past two years validated amyloid beta as a drug target, but these antibody therapies still have a hard time penetrating the membrane that covers blood vessels supplying the brain. AbbVie aims to best those drugs through its acquisition of Aliada Therapeutics, a clinical-stage biotech whose technology enables large molecules such as antibodies to cross this protective barrier. AbbVie announced Monday it is paying $1.4 billion in cash to acquire Aliada, a biotech that just entered the clinic earlier this year. Boston-based Aliada gets drugs across the blood-brain barrier (BBB) by leveraging receptors that transport substances into the brain. Lead Aliada program ALIA-1758 is an antibody engineered with binders for transferrin, which transports iron into the brain, and CD98, which transports certain amino acids. The drug comes from a platform technology called Modular Delivery, or MODEL. presented by Health IT Accelerating Claim Processing: Strategies to Shorten the Life of a Claim These strategies and practices can significantly shorten the life cycle of claims, leading to quicker resolutions and improved financial outcomes. By Greenway Health “We’re essentially taking advantage of normal physiological brain transport processes, and if you like, we’re hijacking those by attaching therapeutic cargos to our delivery modules to allow brain delivery,” Aliada Chief Scientific Officer John Dunlop explained in an interview during the BIO Conference in June. Aliada licensed MODEL from Johnson & Johnson subsidiary Janssen, which had used the technology to develop ALIA-1758. Aliada co-founder Danielle Feldman, who is senior director of corporate development for the company, was with RA Capital Management when her search for new technologies led her to Johnson & Johnson Innovation—JJDC, Dunlop said. Those discussions led both parties to conclude that the best way for the MODEL technology to realize its value was as a standalone company undistracted by the goings-on of a big pharmaceutical company. Aliada was formed at the end of 2021, with seed financing from RA Capital and J&J. OrbiMed and Sanofi Ventures later joined an extension of the financing. Dunlop declined to disclose how much was invested, but securities filings show the company raised $1 million in 2021, followed by nearly $32 million in late 2022. Dunlop did say Aliada had enough capital to support the lead program through Phase 1b proof-of-concept testing in Alzheimer’s. Clinical trial records show a Phase 1 trial began in May with a targeted enrollment of 52 healthy adults. According to Dunlop, ALIA-1758’s affinity for its target receptors means that more drug can get into the brain per dose, which should translate to needing a lower dosage level to achieve the desired therapeutic effect. A lower dose could reduce the adverse effects associated with amyloid-reducing drugs. Eisai’s Leqembi, which won full FDA approval last year, and Eli Lilly’s Kisunla, approved in July, carry warnings on their labels for risks of bleeding and swelling complications. presented by Sponsored Post The Promise of Value-Based Care and MedTech Innovation Monica Vajani, Executive Director for mHUB’s MedTech Accelerator, discusses how mHUB is helping innovators transition healthcare towards value-based care. By Monica Vajani - mHUB AbbVie has been spreading its bets in Alzheimer’s drug R&D. The company earlier this year reportedly discontinued development of ABBV-916 as a monotherapy, but is still leaving the door open for applications of the antibody as part of combination treatments. An Alzheimer’s partnership with Alector began in 2017. Two years ago, AbbVie terminated one program that had reached Phase 1 testing, opting to focus the alliance’s efforts on a second Alector program, AL002. This drug is an antibody designed to modulate the TREM2 receptor as a way of enhancing the activity of microglia, immune cells found in the central nervous system (CNS). Alector is responsible for Phase 1 and 2 testing, after which AbbVie has the option to license the drug. AbbVie’s pipeline currently shows AL002 is still in Phase 2 testing. In 2022, AbbVie paid $130 million up front to acquire Syndesi Therapeutics, developer of small molecule drugs that modulate synaptic transmission. Syndesi’s most advanced program, renamed ABBV-552, targets synaptic vesicle protein 2A (SV2A). AbbVie’s pipeline currently shows this program is in Phase 2 testing. AbbVie said it expect to close the Aliada acquisition by the end of this year. In the company’s announcement of the deal, Roopal Thakkar, executive vice president, research and development and chief scientific officer, AbbVie, said neuroscience is one of the company’s key growth areas. “This acquisition immediately positions us to advance ALIA-1758, a potentially best-in-class disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease,” he said. “In addition, Aliada’s novel BBB-crossing technology strengthens our R&D capabilities to accelerate the development of next-generation therapies for neurological disorders and other diseases where enhanced delivery of therapeutics into the CNS is beneficial.”

欢迎关注凯莱英药闻 （收集周期：10.7-10.12，国内部分为首次申请临床、首次申请上市、首次获批上市的创新药）    国内创新药IND汇总 1、诺华：VHB937注射用浓溶液 作用机制：TREM2单抗 适应症：神经退行性疾病 10月9日，诺华的VHB937注射用浓溶液的临床试验（IND）申请获CDE受理。VHB937是一款抗TREM2单抗；TREM2是一种与多种配体相互作用的受体，其编码变异会增加阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的风险；此外，由于TREM2也由肿瘤浸润的巨噬细胞表达，与抗PD-1联合应用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。 2、阿斯利康：AZD6234注射液 作用机制：胰淀素类似物 适应症：肥胖 10月11日，阿斯利康的AZD6234注射液的IND申请获CDE受理。AZD6234 是一款长效胰淀素受体激动剂和 CALCR 受体激动剂，目前正开发用于治疗肥胖。阿斯利康曾表示，未来的市场将不再以治疗肥胖为中心，而是转向长期、持续的体重管理。 3、盟科药业：MRX-5片 作用机制：LeuRS抑制剂 适应症：细菌感染 10月12日，盟科药业的MRX-5片的IND申请获CDE受理。MRX-5是一种新型苯并硼唑类抗生素，用于治疗分枝杆菌属，特别是由非结核分枝杆菌（NTM）引起的感染。非结核分支杆菌是指除了结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌之外的一大类分枝杆菌，最常见的致病性NTM包括鸟分枝杆菌复合群和脓肿分枝杆菌等。目前，NTM病的发病率和患病率持续增长，且药物治疗的疗程长、不良反应多、疗效和预后欠佳，可能导致高发病率与高死亡率相关的衰弱性肺部疾病。临床前研究显示，MRX-5对于大多数常见的NTM菌都有着良好的抗菌活性和安全性，有望为NTM病的治疗提供一种潜在的新选择。 4、恒瑞医药：注射用SHR-9839(皮下) 作用机制：靶向EGFR/c-Met双特异性抗体 适应症：实体瘤 10月12日，恒瑞医药的注射用SHR-9839(皮下) 的IND申请获CDE受理。SHR-9839是恒瑞开发的一款靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，并进行c-MET双表位、Fc去岩藻糖化修饰等改造，有望通过信号通路双重阻断和ADCC增强等机制进一步发挥抗肿瘤作用。临床前药效研究发现，SHR-9839对EGFR和/或MET突变或异常的人肿瘤裸小鼠移植瘤模型有明显疗效。   国内创新药NDA汇总 1、礼来：米吉珠单抗注射液 作用机制：抗IL-23p19单抗 适应症：克罗恩病 10月9日，礼来的米吉珠单抗注射液以及其皮下注射剂型的上市申请获CDE受理。米吉珠单抗（mirikizumab）是一种白细胞介素 23（IL-23）p19 拮抗剂，可与IL-23的p19亚基结合，进而阻断IL-23介导的炎症反应。2023年10月，FDA批准mirikizumab（商品名：Omvoh）的上市申请，用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC)，是礼来首个获批治疗UC的药物。 据推测，本次在国内申报适应症可能为克罗恩病（CD），该适应症此前已在国内被纳入突破性疗法认定。2023年10月，礼来公布了其用于治疗患有中度至重度活动性CD的成人的VIVID-1研究，显示mirikizumab达到了共同主要终点和所有主要次要终点，即：（1）与安慰剂组相比，mirikizumab组在第12周获得临床应答和第52周获得临床缓解的患者比例更高（45.4% vs 19.6%，P<0.000001）；（2）与安慰剂组相比，mirikizumab组在第12周获得临床应答和在第52周获得内镜应答的比例更高（38.0% vs 9.0%，p<0.000001）；（3）与安慰剂组相比，mirikizumab组在第52周达到了所有单个和复合主要次要终点（p<0.000001）；其中，有54.1%的患者在第52周达到临床缓解，而安慰剂组这一比例为19.6%（p<0.000001）；（4）在临床缓解的终点上，mirikizumab与乌司奴单抗相比表现出非劣效性；（5）在第52周的内镜应答终点上，mirikizumab没有达到优于乌司奴单抗的效果，尽管mirikizumab的结果在数值上更高，特别是在非多重性控制的生物疗法失败人群中。 2、恒瑞医药：SHR2554片 作用机制：EZH2抑制剂 适应症：淋巴瘤 10月11日，恒瑞医药的SHR2554片的上市申请获CDE受理。SHR2554是一款新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。EZH2在多种肿瘤中均发现高表达，且与肿瘤预后存在相关性，包括胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤等。2023年2月，恒瑞将SHR2554除大中华区以外的全球授权，有偿许可给Treeline Biosciences，有望获得高达7.06亿美元的付款。 2024年4月，公司披露了在复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者中的I期数据，显示在既往接受过2线以上的抗癌治疗的18名患者中，客观缓解率为61%，中位缓解持续时间为12.3个月。中位无进展生存期为11.1个月， 12个月总生存率为92%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是血小板计数减少、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。没有报告与治疗相关的死亡事件发生。    国内创新药上市获批 1、渤健：托夫生注射液 作用机制：—— 适应症：肌萎缩侧索硬化 10月8日，NMPA批准渤健的托夫生注射液的上市申请，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者。托夫生（tofersen）是由Ionis开发的一种反义药物，渤健根据合作开发和许可协议从Ionis获得了tofersen的许可。该药物能够与编码SOD1 的 mRNA结合，被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。2023年4月，FDA加速批准tofersen的上市申请，成为首款针对ALS的基因靶向疗法。 在全球的III期临床试验中，托夫生表现出了显著的疗效。接受托夫生治疗的参与者的 CSF SOD1 蛋白和神经丝（神经元损伤的标志物）浓度降低，在 VALOR III 期临床试验中，未达到 ALSFRS-R 减缓下降的主要结局指标，但在 VALOR 试验后的开放标签扩展中，与从安慰剂过渡到托夫生的参与者相比，开始使用托夫生的参与者显示ALSFRS-R 的下降有所减少。 2、君实生物：昂戈瑞西单抗注射液 作用机制：PCSK9单抗 适应症：血脂异常 10月11日，NMPA批准君实生物的昂戈瑞西单抗注射液的上市申请，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。昂戈瑞西单抗是一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1抗体，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，提高细胞表面LDLR数目，进而降低血清中LDL-C水平。 该药物的获批主要基于两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究：（1）JS002-003研究结果显示，相较安慰剂，昂戈瑞西单抗150mg每2周一次（Q2W）或300mg每4周一次（Q4W）皮下注射，可显著降低LDL-C水平达60%以上，且在52周的治疗期间始终维持稳定的降幅，同时对其他血脂参数，如非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（Apo B）和总胆固醇（TC）也有明显的改善作用；安全性良好，未发现新的安全信号。（2）JS002-006研究结果显示，无论昂戈瑞西单抗PFS还是AI给药，均表现出相当的显著降脂作用，与安慰剂相比，患者接受昂戈瑞西单抗150mg Q2W治疗12周时，LDL-C水平显著降低70%以上（PFS组72.7%，AI组71.1%），且安全性良好。 全球新药III期临床汇总 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年的最后一个季度将有多款候选药物的临床数据揭晓，针对适应症包括肥胖症、抑郁症、阿尔茨海默症、疼痛管理、肌萎缩症、精神分裂症和多发性硬化症。药物模态则涵盖小分子、单抗、蛋白、CAR-T、多肽，以及一种非常特殊的抗体-多肽偶联物。 安进Peptibody减肥药MariTIDE 在百舸争流的肥胖症开发领域中，安进的候选药MariTide（Maridebart Cafraglutide）非常显眼。这是因为它非常特殊的抗体-多肽偶联物（也称作Peptibody）和别具一格的作用机制。MariTide分子是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上，组成一个三部分缀合的抗体多肽偶联物。其中GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌，两股力量协同在一起，实现可控的减肥目标（图1）。 图1. MariTide分子结构以及作用机理示意图。（图片来源：Amgen） MariTide将在今年年底之前公布II期临床结果，在比较和评估3 种选定剂量的MariTide与安慰剂相比在第52 周诱导和维持体重减轻的效果，对象包括超重或肥胖但不患有糖尿病的参与者（队列A）和超重或肥胖且患有2 型糖尿病的参与者（队列B）。整个行业对此项研究结果高度关注。 诺和诺德新重磅减肥药CagriSema 诺和诺德将在今年年底前公布其减肥候选药物CagriSema 的III期研究结果。CagriSema是 GLP-1药物Semaglutide（即Ozempic和 Wegovy中的活性成分）和cagrilintide（胰淀素类似物）的组合。今年即将公布的III期研究是2.4 mg Semaglutide和2.4 mg cagrilintide剂量的疗法结果。除此之外，诺和诺德还在今年夏天开始了一项新的CagriSema III期试验，测试降低的剂量，即1.0 mg segmaglutide/1.0 mg cagrilintide和1.7 mg semaglutide/1.7 mg cagrilintide的减肥效果，给药频率为每周两次。新III期研究的结果估计将于2026年公布。 艾伯维精神分裂症药物emraclidine 百时美施贵宝的Cobenfy今年九月份成为了首个获得FDA批准的靶向大脑毒蕈碱受体的精神分裂症药物。与此同时，艾伯维正在积极开发一种同类型的竞争药物，名为emraclidine。该候选药是艾伯维去年87亿美元 收购Cerevel Therapeutics带来的，目前正在对精神分裂症和阿尔茨海默病精神病进行测试。同刚刚获批的Cobenfy一样，emraclidine也是选择性M4毒蕈碱受体正变构调节剂。与主要针对多巴胺受体拮抗作用的传统抗精神病药物不同，emraclidine调节毒蕈碱通路，可能提供抗精神病作用且副作用更少。其精神分裂症关键临床试验结果将在今年年底前完成。 脊髓性肌萎缩症单抗候选药apitegromab Scholar Rock 正在开发一种名为apitegromab的单抗药物，阻断肌生长抑制素（myostatin）的前体蛋白形式，肌生长抑制素是一种阻碍肌肉生长的蛋白质，限制骨骼肌细胞的增殖和分化，以防止肌肉过度生长。Apitegromab主要适应症是脊髓性肌萎缩症（SMA, spinal muscular atrophy）。Apitegromab的一项3 期安慰剂对照研究评估apitegromab 对2型和 3 型 无法独立行走的SMA患者的效果，该研究将于本季度公布结果。 脊髓性肌萎缩症 (SMA)是一种影响运动神经元（控制随意肌运动的神经细胞）的疾病。这些细胞位于脊髓中。由于肌肉无法对来自神经的信号作出反应，它们会因不活动而萎缩（变弱和萎缩）。每6000 名婴儿中就有一名患有SMA。它是影响幼儿的最普遍的遗传性疾病之一，也是婴儿死亡的主要原因。 Biohaven脊髓性肌萎缩症药物BHV-2000 Biohaven Pharmaceuticals 也在开发一种肌生长抑制素阻断药物taldefgrobep alfa（又名BHV-2000）。Taldefgrobep alfa (BHV-2000) 是一种完全人类重组蛋白，专门用于抑制肌生长抑制素和激活素A 的信号传导，这两种物质都是肌肉和脂肪组织的关键调节剂。Taldefgrobep可与肌生长抑制素结合，并充当激活素2b 受体拮抗剂。Taldefgrobep的新型作用机制有可能显著减少脂肪量、增加瘦肉量并改善多种代谢参数。Taldefgrobep alfa的III期结果将于年底前公布。 Vertex非阿片类止痛药期待突破 Vertex Pharmaceuticals 的下一个重大增长点可能是非阿片类止痛药suzetrigine（又名VX-548）。FDA正在审查suzetrigine用于急性疼痛的疗效，预计将于明年1 月 30日做出决定。在此之前，Vertex将在 12月公布一项针对慢性疼痛的II期研究结果，该研究针对腰骶神经根病（俗称坐骨神经痛）。 止痛药领域是相当多非阿片类药物的滑铁卢，suzetrigine如今有可能扭转这种局面。Suzetrigine的最大机遇可能在慢性疼痛，阿片类药物的效果较差，且风险较大。Vertex表示，suzetrigine的研究取得了明显的成功，它的安全性和有效性使其既可用于治疗手术性急性疼痛，也可用于治疗非手术性急性疼痛。市场分析师认为，如果获得批准，suzetrigine可能会成为一剂重磅炸弹，普遍估计到2030 年销售额可能达到15亿美元。但人们普遍认为，慢性疼痛市场更大，仅下背部疼痛就是全球致残的主要原因。鉴于过去的证据表明阿片类药物在这种情况下效果较差，并且伴有便秘、嗜睡、心率减慢和呼吸减慢等风险，suzetrigine将在这一领域超于阿片类止痛片。 ALTO重度抑郁症口服药II期读数 Cobenfy的批准为精神疾病领域的药物开发带来了新气象。Alto Neuroscience的口服重度抑郁症(MDD) 候选药ALTO-100的安慰剂对照IIb研究也将迎来关键读数。 ALTO-100，以前称为NSI-189 (最初由NeuralStem开发)是一种海马体神经发生刺激剂和间接脑源性神经营养因子(BDNF) 调节剂，目前正在开发用于治疗重度抑郁症、双相抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)，还可能用于治疗认知障碍和神经退行性疾病感兴趣。。ALTO-100是2021年Alto Neuroscience以490万美元的价格从NeuralStem合并后的公司Palisade Bio购买的资产。 阿尔茨海默病新机制单抗药物AL002 II期结果即将出炉 Alector 的阿尔茨海默病候选药AL002即将揭晓安慰剂对照的II期研究结果。AL002是Alector与艾伯维联合开发的。AL002是一种人源化单克隆IgG1 抗体，靶向髓系细胞2 上表达的触发受体(TREM2)，这是散发性阿尔茨海默病的重要遗传风险因素。TREM2是一种跨膜受体，在先天免疫细胞亚群上表达，并选择性地在构成大脑免疫系统的小胶质细胞上表达。TREM2功能降低可能导致阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。AL002通过激活 TREM2信号传导来抵消这种功能下降，从而提高细胞存活率和增殖率以及小胶质细胞活性，并减缓痴呆症的进展。小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统中的主要免疫细胞，类似于外周免疫系统中的巨噬细胞。它们在大脑和脊髓中发挥着多种重要的免疫和支持功能。 Cassava争议药物III期结果即将问世 最近令Cassava Sciences陷入丑闻漩涡的阿尔茨海默病候选药simufilam的一项III期研究也将于今年12月完成。 Cassava Sciences两位前高管日前因涉及Simufilam的误导性声明，遭到了美国证券交易委员会（SEC）的指控。SEC指控Cassava前CEO Remi Barbier和前神经科学高级副总裁Lindsay Burns在2020年9月有关Simufilam的中期试验中作出多项误导性声明。他们删减了临床试验中40%受试者的数据，从而使得药物的效果看起来更好。公司和高管发布了关于2期试验的误导性结果，声称Simufilam对改善阿尔茨海默症患者的认知功能有效，实际上，完整数据表明药物并未改善患者的“情景记忆”。对此，Cassava同意支付4000万美元民事罚款，而Barbier和Burns分别支付17.5万和8.5万美元罚款，并接受董事和高管职位的禁令。与其合作的City University of New York教授Hoau-Yan Wang支付5万美元罚款。 该事件进一步加剧了要求暂停Simufilam晚期试验的呼声。专家们质疑该药物的疗效，并发现相关研究存在数据操纵的证据。在这种情况下，simufilam于12月完成的一项III期试验就格外令人关注。 多发性骨髓瘤CAR-T疗法anito-cel ArCellx 与吉利德共同开发的靶向BMCA的CAR-T疗法anito-cel，针对多发性骨髓瘤，将于11 月初在美国血液学会年会公布其II期临床iMMagine-1结果。Anito-cel已获得FDA的快速通道、孤儿药和再生医学先进疗法称号。去年，FDA在一名参与者死亡后部分暂停了iMMagine-1试验，但几个月后，试验修改被解除，旨在预防和管理不良事件的风险。如果anito-cel能够在多发性骨髓瘤领域获得最终的成功，它将对BMS的CAR-T疗法Abecma发起挑战。 Ref. Karlsson, C. D. Novo Nordisk initiates new phase 3 trial with Wegovy successor. Med Watch. 18. 09. 2024. Incorvaia, D. AbbVie's dopamine-focused Parkinson's treatment reduces disease burden in phase 3 trial. Fierce Biotech. 26. 09. 2024. Wosen, J. Vertex pain drug results met with measured optimism — and questions — by observers and experts. STAT. 30. 01. 2023. Alector Announces Completion of Enrollment in the INVOKE-2 Phase 2 Clinical Trial of AL002, a TREM2 Monoclonal Antibody, in Individuals With Early Alzheimer’s Disease. Alector Press Release. 07. 09. 2023. Piller, C. Company misled investors on possible Alzheimer’s drug, SEC charges. Science. 30. 09. 2024. Wexler, M. CAR T-cell therapy anito-cel set for Phase 3 trial in multiple myeloma. Myeloma Research News. 14. 05. 2024. Feuerstein, A. The biotech scorecard for the fourth quarter: 14 stock-moving events to watch. STAT. 02. 10. 2024. -END- 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。