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随着新产品陆续上市，Biotech 将面临越来越多关于商业化和生产方面的问题。以生产为例，药品的 CMC 是创新药快速实现由实验室到商业化高质量转化的关键一步，渗透在药物研发上市的多个环节中，影响着药物研发上市的进度，越来越表现出难以被忽视的趋势。近年来有越来越多的产品因为 CMC 问题被 FDA 拒绝或推迟。一旦项目推迟，竞争对手的产品就可能超车，原有的优势将很难保持。 11月28-29日药融圈将在北京举办“创新药早期开发及cmc策略大会”，本次会议邀请新药研发领军企业CMC专家，分享加速新药开发的落地策略及创新药CMC实操经验，助力中国医药创新发展！ 会议信息 会议时间：2024年11月28-29日 会议地点：北京 会议规模：500人 主办单位：药融圈 扫描下方二维码报名 亮点话题 话题1：呋喹替尼的CMC关键风险点与解决方案 话题2：奥布替尼上市过程中CMC研究 话题3：发现用于预防动脉血栓形成的有效且选择性喹喔啉蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 拮抗剂 话题4：小分子创新药后期CMC与NDA申报实践 话题5：伯瑞替尼-c-MET抑制剂的开发策略 话题6：IND备案中常见问题分析 话题7：创新药中轴手性的控制策略-以KRAS G12C抑制剂戈来雷塞为例 话题8：创新药质量研究要点及分析方法快速开发策略 话题9：仿制药中美双报策略和挑战 话题10：小分子新药有个好工艺很重要 话题11：改良型新药CMC的设计考量 话题12：抗体类药物皮下高浓度制剂开发要点与解决方案 话题13：多肽类产品在临床期间CMC研究的多变性及应对策略 话题14：多肽药物长效制剂研发进展 话题15：多肽药物口服递送技术及进展 话题16：难溶性药物开发：原理、决策与案例 话题17：多肽类药物在临床期间的CMC研究的多变性 话题18：多肽药物的质量控制策略 话题19：多肽药物长效递送研发进展 话题20：长效胰岛素结构相关杂质控制和表征 话题21：多肽的分离纯化 首批嘉宾确认 排名不分先后，按照姓名首字母A-Z 陈  洪，千金药业，研究院院长     崔  博，诺诚健华，工艺化学副总监     傅  鹏，木槿化学，CEO     管璐晗，微芯生物，研发中心质量研究负责人    李阿敏，加科思药业，药化VP     孙考祥，诺桥制药，副总裁     孙铭泽，北京天广实生物，高级科学家&质量分析与制剂开发部负责人     王立坤，海维医药，CEO     魏世峰，中科汇生/北京罗诺强施，董事长     吴振平，和黄医药，执行副总裁     苑字飞，甘李药业，副总经理，首席技术官    张天谊，华普医药集团， CEO     张晓军，达歌生物，药化副总裁     张晓君，石药集团，北京研究院制剂所负责人    更多嘉宾确认中…… 往届嘉宾 商务合作 赞助/参展/演讲火热招募中！主题演讲、展位产品展示、广告赞助、独家会议袋/吊绳/吊牌等多种合作形式开放，为您提供全方位品牌宣传及合作交流平台，诚邀您的参与！ 商务合作福利、收费标准等详情请咨询： 任女士：13514841062 陈女士:  13262571938 金女士：15158066904 参会报名 ▲满足以下条件即可获取免费参会名额和会议资料： 1.将本文章转发至朋友圈（全部好友可见，保留12h并截图） 2.完成后，扫描下方二维码报名，填写报名内容 3.报名成功后您会收到审核通过的短信，并且会议小秘书会联系您 报名截止时间：11月29日16:00 参会咨询： 胡女士：13757670120 林女士：13564959786 往届精彩

免疫稳态通过髓系和淋巴系反应的充分平衡来维持。包括癌症在内的慢性炎症状态中，这种平衡被破坏，原因是髓系细胞的快速扩增，无法成熟为功能性炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞），从而导致抗肿瘤淋巴样反应的下降。 癌症相关炎症伴随造血生长因子和细胞因子的产生，招募和激活髓系前体细胞，导致持续的慢性炎症。病理性的慢性炎症会改变髓系细胞的代谢，再加上肿瘤细胞竞争必需的营养物质，以及缺氧诱导的代谢重编程，可以加剧这种代谢变化。 病理性髓系细胞生成 （pathologic myelopoiesis） 髓细胞生成增强被认为是驱动炎症性疾病，包括癌症的主要因素，其特征是髓系祖细胞分化异常，具有抑制功能的功能障碍的髓系细胞积累，包括髓系抑制细胞(MDSCs)、耐受性树突细胞(tolerogenic dendritic cells，tDCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。 造血干细胞(HSCs)在癌症慢性炎症刺激下持续激活，或在急性感染或者败血症情况下过度激活，以牺牲淋巴细胞生成为代价，导致不成熟和功能失调的髓系细胞扩张，包围和耗尽抗肿瘤免疫，从而导致局部和系统性宿主免疫抑制。这种病理性的髓系细胞生成导致促疾病表型。 这是一个悖论，髓系细胞生成是机体抗肿瘤，抗感染的有生力量，但是异常的病理性的髓系细胞生成，却是促进疾病，促进肿瘤的。 代谢-肿瘤相关炎症-髓系细胞-免疫治疗 肥胖和脂肪组织巨噬细胞通过释放各种炎症性细胞因子和脂肪因子，激活转录因子（PARs、RORC1/RORγ和C/EBPβ），激活影响HSC的增殖和分化，来促进髓系细胞的扩张。 肿瘤细胞可以促进髓系细胞的扩张，主要是通过释放一系列的因子（CSFs, IL-1, IL-17, 和PGE2），上调转录因子（p50NF-κB、STAT3和PU-1）。 癌细胞产生腺苷、VEGF和IL-10可诱导iDc的肿瘤促进表型(IL-10高/IL-12低)。然后将新出现的髓系细胞招募到肿瘤部位，获得抑制剂表型（TAM、TAN、MDSC和iDC），并建立免疫抑制的肿瘤微环境(TME)。 肿瘤微环境中，癌细胞通过氨基酸的耗尽来积极阻碍T淋巴细胞的激活，浸润的髓系抑制细胞和癌细胞表达免疫抑制酶(IDO、INOS和Arg1)来协调参与此活性。特别是IDO活性，导致产生免疫抑制分解代谢物犬尿氨酸(kynurenine，Kyn)，它能够诱导调节性T(Treg)细胞的扩张。 髓系抑制细胞进一步表达免疫检查点配体（如PD-L1），有助于抑制抗肿瘤免疫。肥胖的代谢也促使巨噬细胞从“M2样”转变为“M1样”，导致炎症驱动的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。 值得注意的是，肥胖和某些化疗药物（如irinotecan,etoposide,和platinum）都能诱导IR，干扰能量平衡，影响T细胞的激活。然而，化疗也可以通过促进癌细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)（如蒽环类、DNA破坏药物）和清除MDSC（如docetaxel, gemcitabine, 和 5-fluorouracil）来增强抗肿瘤免疫。 同时，对脂肪酸氧化的抑制显著降低脂肪酸的吸收，抑制MDSC的免疫抑制功能。总体来讲，宿主的代谢状态、肿瘤代谢、癌症炎症和骨髓生成输出质量的交叉，强烈影响了对治疗的反应。 简评：髓系细胞本身是“好细胞”，只是癌症驱动产生的髓系细胞，没发育好，先天不足，癌细胞又通过自身代谢，让这些髓系细胞生存在富含腺苷，IDO的恶劣环境中，最后，这群髓系细胞就从了癌细胞，成为功能异常的“坏细胞”。近朱者赤，近墨者黑。 主要参考文献 Gabrilovich, D. I., Ostrand-Rosenberg, S. & Bronte, V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol. 12, 253–268 (2012). Natoli, G. & Ostuni, R. Adaptation and memory in immune responses. Nat. Immunol. 20, 783–792 (2019). L Strauss et al.Implications of metabolism-driven myeloid dysfunctions in cancer therapy，Cellular & Molecular Immunology 2021

引言 血栓被称为生活中的“隐形杀手”，可在任何年龄、任何时间发生，发病率高且隐匿性强，如果不能得到及时、规范的诊治，将严重危及生命。血栓的形成依赖于血小板的活化和聚集。抑制血小板的活化和聚集是抗栓治疗的主要手段之一，因此与之相关的酶和受体的结构功能研究，以及相关药物开发一直是研究热点。蛋白酶激活受体1（Protease-activated receptors 1，PAR1）是血小板上主要的凝血酶受体，在血小板活化、聚集以及血栓形成中发挥重要作用，是已确证的重要抗栓药物靶标。通常情况下，GPCR的内源性激动剂都是游离的分子，而PAR家族受体采取了一种独特的激活机制：凝血酶识别并特异性切割受体N端，并暴露出一个新的N端，新暴露的N端随后作为栓配体，通过分子内相互作用与受体结合并激活受体（图a）。由于该家族受体仍未有激活态结构报道，其栓配体偶联机制、受体激活机制以及G蛋白结合机制仍然未知，阻碍了靶向该家族受体的药物研究进程。 2024年7月12日，浙江大学基础医学院张岩/毛春友团队联合上海药物研究所徐华强团队，在Cell Research上发表了题为 Structural Basis of Tethered Agonism and G protein coupling of Protease-Activated Receptor 的研究论文，报道了人源PAR1独特的栓配体结合激活机制和G蛋白选择性机制，为开发新型靶向PAR1的G蛋白选择性药物提供了结构基础。 本研究利用单颗粒冷冻电镜技术分别解析了栓配体激活的人源PAR1受体与下游Gq蛋白及Gi蛋白复合物的高分辨电镜结构，分辨率分别为3.0埃和3.2埃。结构分析发现，PAR1的栓配体采取了与粘附类受体完全不同的结合模式，PAR1的栓配体仅由六个氨基酸组成，但与受体的N端、ECL2、TM6和TM7等位置形成了广泛的相互作用，并与ECL2形成了额外的β-sheet（图b）。经过序列比对和结构预测，研究团队发现这一配体识别机制在PAR家族中十分保守，提示该家族受体可能具有相同的配体识别机制。 区别于其他的A类GPCR受体，PAR1的激活过程没有明显的TM6下端外扩，而表现为TM6和TM7的整体向下平移（图c）。配体占据一个很浅的胞外口袋，并通过受体上端的一系列具有较大侧链的氨基酸残基，包括H3366.58, Y3376.59, Y3537.35, F2715.39, Y1833.33, F1823.32, M1863.36等将激活信号从胞外传递到胞内（图d）。 开发选择性拮抗某一特定信号通路的药物一直是PAR1药物研发的重点。本研究通过PAR1与Gq和Gi蛋白复合物结构的解析和功能验证，发现PAR1的ICL2和ICL3在Gq的结合中发挥重要作用，而对Gi的结合影响较小（图e）。ICL2和ICL3在PAR1在G蛋白结合过程中表现出的差异，对开发选择性拮抗PAR1的Gq信号的药物提供了新的设计位点和分子基础。 模式图（Credit: Cell Research） 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-024-00997-2 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述