PD-1 x IL-21

转自：国家知识产权局 整理：水晶 12月23日，中国专利奖评审办公室公示了第二十五届中国专利奖评审结果。 30项中国专利金奖预获奖项目中，与制药相关的5项； 60项中国专利银奖预获奖项目60项中，与制药相关的4项（中药1项）； 610项中国专利优秀奖预获奖项目中，与制药相关的32项（中药9项）。 与制药相关预获奖项目 5项，中国专利金奖预获奖项目： 1、磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法：宜昌东阳光长江药业股份有限公司 2、截短的人乳头瘤病毒16型L1蛋白：厦门万泰沧海生物技术有限公司、厦门大学 3、双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用：江苏恒瑞医药股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司 4、吡啶胺基嘧啶衍生物其制备方法及应用：上海艾力斯医药科技股份有限公司 5、抗CTLA4-抗PD-1 双功 能抗体、其药物组合物及其用途：康方药业有限公司 4项，中国专利银奖预获奖项目： 1、治疗消化性溃疡的粉针剂及其制备方法：丽珠医药集团股份有限公司 2、一种γ-谷氨酰转肽酶催 化水解致电荷翻转的聚合物及其在药物输送领 域的应用：海南普利制药股份有限公司 3、一种中药组合物在制备预防和治疗新型冠状病毒感染肺炎药物中的应用：石家庄以岭药业股份有限公司 4、一种靶向B7H3共表达 IL-21的全人源嵌合抗原受体、iNKT细胞及其用途：徐州医科大学。 32项，中国专利优秀奖预获奖项目： 1、C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用：广州白云山医药集团股份有限公司 白云山化学制药厂、广州白云山医药集团股份有限公司   2、一种治疗气滞胃痛的中药及其制备方法：辽宁华润本溪三药有限公司   3、青蝉止痒制剂及其制备方法：重庆希尔安药业有限   4、甘草酸二铵的组合物：连云港润众制药有限公司   5、一种治疗胃部及肠道疾病的中药制剂及其制备方法：杭州胡庆余堂药业有限公司 6、用于治疗小儿外感咳嗽的药物及制备方法：湖南方盛制药股份有限公司 7、一种治疗缺血性脑血管疾病的药物及其制备方法：西南医科大学附属中医医院   8、依普利酮的制备方法：奥锐特药业股份有限公司 9、菊苣或菊芋有效部位及其制剂：北京中医药大学 10、拉米夫定晶型及其制备方法：福建广生堂药业股份有限公司 11、一种甜菊糖的制备方法：桂林莱茵生物科技股份有限公司 12、一种盐酸文拉法辛单室渗透泵控释片制剂及其制备方法：合肥华方医药科技有限公司   13、一种酮还原酶基因及其应用：江苏阿尔法药业股份有限公司、东南大学   14、盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂及其制备方法和其应用：北京轩升制药有限公司 15、一种甘精胰岛素前体的复性方法：珠海联邦制药股份有限公司 16、ɑ-酮酸类化合物的不对称氢化反应：浙江九洲药业股份有限公司   17、一种盐酸替扎尼定化合物：四川科瑞德制药股份有限公司 18、一种炔丙基醇选择性加氢制备烯丙基醇的方法：山东新和成药业有限 公司 19、作为SMO抑制剂的喹啉衍生物：广东众生药业股份有限公司 20、一种富马酸比索洛尔Ⅰ晶型及其制备方法：成都苑东生物制药股份有限公司、四川青木制药有限公司 21、一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法：浙江寿仙谷医药股份有限公司、金华寿仙谷药业有限公司 22、一种R-3-氨基丁酸的制备方法：长兴制药股份有限公司 23、一种腺病毒载体及其构建方法：云舟生物科技（广州） 股份有限公司 24、一种裸花紫珠组合物及其治疗咽炎的应用：江西普正制药股份有限公司 25、一种方便下料的中药材切片烘干一体式设备：广州王老吉药业股份有限公司、岭南师范学院 26、一种大环类激酶抑制剂：广州白云山医药集团股份有限公司 白云山制药总厂 27、一种缓释耐高温的滴丸基质及包含该基质的银黄滴丸：浙江维康药业股份有限公司 28、一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途：沈阳兴齐眼药股份有限公司 29、补脾益肠胃肠分溶型丸剂及其制备方法：广州白云山陈李济药厂有限公司 30、一种治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物：广东一方制药有限公司 31、一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法：浙江宏元药业股份有限公司 32、一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法：上海翰森生物医药科技有限公司、江苏豪森药业集团有限公司、常州恒邦药业有限公司

*仅供医学专业人士阅读参考前两天奇点糕才提到，TIGIT可以算是目前“最惨”的免疫检查点，联合PD-1/L1抑制剂治疗的临床研究栽了好多回，但遭遇这种坎坷的可不止是它，常常在“双免疫方案”里和PD-1/L1抑制剂一起出镜的CTLA-4抑制剂也不例外，临床研究时灵时不灵，联合治疗的机制也还有很多未解之谜，奇点糕只能说：CTLA-4抑制剂，你赶紧支棱起来啊。近日，德国弗赖堡大学研究团队在Nature Immunology期刊发表的最新研究成果就显示，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联合使用时，能让T细胞响应联合治疗的关键，在于白介素-21（IL-21）信号对PD-1+CD8+T细胞的有效重编程，使它们脱离耗竭表型、转而具有更强的细胞毒性，而IL-21信号受阻就会使双免疫方案失效。论文首页截图目前CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂“双免疫方案”应用较多也较为成功的领域是黑色素瘤，本次研究也基于对晚期黑色素瘤患者和早期患者术后辅助治疗的数据展开，研究者们首先发现，双免疫方案较PD-1抑制剂单药治疗，能激活更高强度的“增殖爆发”（proliferative burst），让CD8+T细胞数量显著增多，但在CD8+T细胞的质量层面，情况可就不简单了。具体来说，被双免疫方案激活的CD8+T细胞首先以普遍表达PD-1为特征，虽然增殖能力有所增强，但整体上既有PD-1、LAG-3、TOX等典型耗竭标志物的表达上调，也有穿孔素、GzmB/GzmK等细胞毒性标志物的表达上调。对这种现象的合理解释，就是双免疫方案激活的CD8+T细胞，此前就已有与癌细胞战斗的经验，也因此转入了耗竭状态，而双免疫方案治疗使它们发生了显著的数量扩增和转录组层面重编程，恢复了抗癌战斗力。双免疫方案成功激活了既有效应表型特征，又表达耗竭标志物的PD-1+CD8+T细胞而转录组学分析还显示，与PD-1抑制剂单药治疗相比，双免疫方案激活的PD-1+CD8+T细胞还有一大变化趋势非常突出，就是细胞因子及信号通路相关基因表达上调，其中就有IL-21的相应受体IL21R；借助单细胞SCENIC分析，研究者们又发现STAT1、STAT3的转录活性也在这些被激活的T细胞中明显上调，最有可能参与T细胞的转录组重编程，而重编程可能就是IL-21/IL-21R等细胞因子信号介导的。为验证这种猜测，研究者们分别用IL-21及IL-2、IL-6和IFN-γ等细胞因子处理PD-1+CD8+T细胞，发现仅有IL-21处理可同时使STAT1和STAT3磷酸化，也就是激活它们参与后续重编程进程，直接用CTLA-4抑制剂处理都做不到这一点，即在双免疫方案治疗后，IL-21信号的存在也对激活PD-1+CD8+T细胞不可或缺。体外实验也证实，IL-21处理可驱动肿瘤反应性CD8+T细胞向细胞毒性表型分化，并减少部分耗竭相关分子表达（如CD38），与双免疫方案治疗患者样本的数据相符；而这些IL-21的来源主要是肿瘤微环境中的CD4+滤泡辅助T细胞，一小部分CD8+T细胞也能分泌IL-21助力，但其实能诱导它们产生IL-21的是CTLA-4抑制剂，与PD-1抑制剂没啥关系。IL-21处理可驱动肿瘤反应性CD8+T细胞向细胞毒性表型分化所以说，CTLA-4抑制剂在临床研究中时灵时不灵，可能就与患者体内的CD8+T细胞是否表达IL-21R，能否在CTLA-4抑制剂治疗后感知IL-21信号并激活有关，免疫治疗总是这么环环相扣，那外源性补充IL-21或许就能让CTLA-4抑制剂的疗效更进一步啦。参考文献：Zhang Z, Langenbach M, Sagar S, et al. Efficacy of CTLA-4 checkpoint therapy is dependent on IL-21 signaling to mediate cytotoxic reprogramming of PD-1+CD8+ T cells[J]. Nature Immunology, 2024.本文作者丨谭硕

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（12月16日~12月22日），有25款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包括了抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子药物、多肽类药物、细胞疗法等等多种类型，拟开发治疗晚期肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肥胖/超重、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、精神分裂症等。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息（按CDE网站默示许可更新时间排序）。 图片来源：123RF 东阳光药：HEC169584胶囊 作用机制：THR-β激动剂 适应症：非酒精性脂肪性肝炎 东阳光药1类新药HEC169584胶囊获批临床，拟开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。根据东阳光药业此前招股书介绍，HEC169584是一款用于治疗NASH的在研THR-β激动剂药物。临床前研究结果表明，HEC169584对THR-β细胞的体外活性高，亦具有改善肝纤维化的潜力。 金赛药业：GenSci122片 作用机制：KIF18A抑制剂 适应症：晚期实体瘤 金赛药业1类新药GenSci122片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据金赛药业公开资料，GenSci122是该公司自主研发的一种具有新型结构的小分子KIF18A抑制剂，也是一款基于“合成致死”机制的抗肿瘤新药。临床前研究表明，在铂类、PARP抑制剂或叶酸ADC的耐药HGSOC PDX模型中，GenSci122无论是单独使用还是与PARP1抑制剂联合使用，均具有较强的抗肿瘤作用。 鞍石生物：ANS03片 作用机制：靶向ROS1&NTRK的小分子药物 适应症：ROS1异常或NTRK异常的实体瘤 鞍石生物1类新药ANS03片获批临床，拟开发治疗携带ROS1异常的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者；携带NTRK异常的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者和12岁及以上儿童患者。根据鞍石生物官网可知，ANS03片为一款靶向ROS1&NTRK的小分子药物。 翰森制药：注射用HS-20110 作用机制：ADC 适应症：晚期实体瘤 翰森制药1类新药注射用HS-20110获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据翰森制药公告可知，这是一款新型抗体偶联药物（ADC），具体靶点尚未披露。 上海医药：SPH9788片 作用机制：小分子新药 适应症：精神分裂症 上海医药1类新药SPH9788片获批临床，拟开发治疗精神分裂症。根据上海医药公告，SPH9788片（又称I048片）是一款小分子1类新药，具体靶点尚未披露，但公告表示全球未有完全相同靶点和同适应症的药品上市。临床前研究显示在动物疾病模型上起到显著的治疗作用。 健康元药业：JKN2403片 作用机制：PREP抑制剂 适应症：慢性阻塞性肺疾病 健康元药业申报的1类新药JKN2403片获批临床，拟开发治疗中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）。根据健康元新闻稿介绍，这是其与拜耳（Bayer）合作开发的PREP靶点COPD口服药，已经在欧洲完成了1期临床试验。该产品通过独特的作用机制抑制脯氨酰内肽酶（PREP）活性，有效控制炎症反应，有望在带来有效治疗的同时显著降低不良反应风险。健康元药业在2024年3月与拜耳达成合作，获得该在研COPD口服药物在中国的开发、商业化和生产的独家许可。 阿斯利康：AZD6234注射液 作用机制：长效胰淀素受体激动剂 适应症：体重管理 阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD6234注射液获批临床，拟开发用于在至少有一种肥胖相关合并症的超重或者肥胖成年人中长期体重管理。公开资料显示，AZD6234是一款多肽类药物，为每周一次皮下注射的长效胰淀素受体激动剂。该产品正在国际范围内进行2b期临床研究，阿斯利康拟开发该产品作为肠促胰岛素不耐受肥胖患者的替代治疗方案。 百济神州：注射用BG-C137 作用机制：靶向FGFR2b的ADC 适应症：晚期实体瘤 百济神州1类新药注射用BG-C137获批临床，拟开发用于晚期实体瘤患者。公开资料显示，BG-C137是一款靶向FGFR2b的ADC，百济神州拟开发该产品用于上消化道瘤种和乳腺癌。该产品具有差异化抗体骨架，有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂，DAR为8。在作用机制上，该产品具有旁观者效应，可解决肿瘤异质性问题；此外其配体阻断作用较弱，因此不会产生靶向角膜毒性。临床前数据也显示其在小鼠中不产生角膜毒性。 石药集团：SYS6005、SYS6043、SYH2062注射液 作用机制：ADC、化药 适应症：晚期肿瘤、原发性高血压 石药集团有3款1类新药首次获批临床，分别为：SYS6005为一款单克隆抗体ADC产品，本次获批的适应症为晚期肿瘤，预计适用于治疗血液肿瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等；SYS6043为一款单克隆抗体ADC产品，本次获批的适应症为晚期肿瘤，预计适用于治疗小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、前列腺癌、肝细胞癌等。SYH2062注射液为一款化药新药，拟开发治疗成人原发性高血压，目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制。 信诺维：XNW29016片 作用机制：PARG抑制剂 适应症：晚期实体瘤 信诺维医药1类新药XNW29016片获批临床，拟开发治疗标准治疗失败的晚期实体瘤。根据信诺维医药新闻稿，XNW29016是一种高效、选择性的口服PARG（聚ADP核糖水解酶）抑制剂，其靶点与已临床验证的聚ADP核糖聚合酶（PARP）位于同一通路，但具有独特的生物活性。本次获批临床是信诺维在“合成致死”抗肿瘤领域的重要进展，XNW29016有望为携带DNA修复缺陷相关肿瘤患者提供一种全新的治疗选择。 信达生物：IBI3005 作用机制：双抗ADC 适应症：晚期实体瘤 信达生物1类新药IBI3005获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据ClinicalTrials官网，IBI3005是一款注射用双特异性抗体抗喜树碱衍生物偶联物。信达生物已经在澳大利亚启动一项1期临床研究，评估该产品针对晚期实体瘤患者的疗效和安全性。 跃赛生物：UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液） 作用机制：iPSC来源细胞药物产品 适应症：原发性帕金森病 跃赛生物针对帕金森病的iPSC来源细胞药物产品UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获批临床，拟开发治疗原发性帕金森病。根据跃赛生物新闻稿介绍，UX-DA001注射液采用的是创新的细胞治疗技术，通过跃赛生物自主研发的人多能干细胞创新技术平台，分化出高纯度、高稳定性，高效能的人中脑多巴胺能神经前体细胞。有望修复患者受损的神经组织并恢复脑内的多巴胺水平，从而改善帕金森病的症状。 乘典生物：CD-001注射液 作用机制：靶向肿瘤反应性CD8+T细胞的IL-21融合蛋白药物 适应症：晚期实体瘤 乘典生物1类新药CD-001注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据乘典生物新闻稿，这是该公司针对目前临床PD-1抑制剂肿瘤治疗有效率不高的问题，自主研发的一种靶向肿瘤反应性CD8+T细胞的IL-21融合蛋白药物，在阻断PD-1免疫抑制信号的同时，体内选择性扩增肿瘤反应性CD8+T细胞，可显著提高免疫治疗的疗效。 微芯生物：S231295片 作用机制：小分子多靶点蛋白激酶抑制剂 适应症：晚期实体瘤 微芯生物1类新药S231295片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据微芯生物公告介绍，CS231295是一种全新的小分子多靶点蛋白激酶抑制剂，具备良好的穿透血脑屏障的特性，预计在多种实体肿瘤，特别是脑部肿瘤的治疗领域将展现出独特的应用优势与差异化潜力。 诺华（Novartis）：VHB937注射用浓溶液 作用机制：TREM2激活抗体 适应症：肌萎缩侧索硬化 诺华申报的1类新药VHB937注射用浓溶液获批临床，拟用于肌萎缩侧索硬化（ALS）的治疗。根据诺华公开资料，VHB937是一种稳定和激活TREM2全人源抗体。TREM2是一种跨膜受体，其功能的降低可能会导致阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。VHB937可选择性激活人M2A巨噬细胞和人iPS小胶质细胞中具有亚纳摩亲和力的TREM2，并通过减少脱落增加TREM2细胞表面表达。诺华正在美国开展一项2期临床，旨在评估VHB937对早期ALS患者（ALS症状出现2年内）的疗效和安全性。 除了上述产品，还有其他多款1类新药首次在中国获得临床试验默示许可，包括：泽德曼医药申报的1类化药新药TAN-118片，拟开发治疗炎症性肠病；双鹤润创科技申报的1类化药新药DC10190胶囊，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤；源品细胞生物申报的人羊膜间充质干细胞注射液，拟开发治疗中重度急性呼吸窘迫综合征；济坤医药小分子1类新药JK1033片，拟开发治疗特发性肺纤维化；恒瑞医药化药1类新药HRS-6768注射液，拟开发用于成纤维细胞活化蛋白阳性的晚期实体瘤患者；德源药业化药1类新药注射用DYX116，拟开发治疗2型糖尿病；众红生物1类生物制品新药注射用ZHB015，拟开发治疗晚期恶性实体肿瘤；倍特药业1类化药新药BPR-30221616注射液，拟开发治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。 希望希望这些在研新药后续开发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Dec 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。