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2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此，TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。 2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此， TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8 致癌基因和抑癌基因 致癌基因和抑癌基因 01 01 肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。 肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。 团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此，KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。 团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此， KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。 图形摘要 图形摘要 Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚 Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚 02 02 在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。 在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。 原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异 原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异 KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物 KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物 03 03 只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是，它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。 只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是， 它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。 作为预后和预测性生物标志物的基因杂合度 作为预后和预测性生物标志物的基因杂合度 总结 总结 04 04 1. TSG分类：基于双链基因失活的趋势，研究结果将TSG分为4类。1类TSGs在癌症中几乎都发生了双等位基因失活，而2类TSGs（如ATM、ARID1A和FBXW7）在保留野生型（WT）等位基因方面表现出高度的品系限制和不同的偏好。 1. TSG分类： 基于双链基因失活的趋势，研究结果将TSG分为4类。1类TSGs在癌症中几乎都发生了双等位基因失活，而2类TSGs（如ATM、ARID1A和FBXW7）在保留野生型（WT）等位基因方面表现出高度的品系限制和不同的偏好。 2. 环境依赖性：某些TSGs可能表现出单倍性或剂量敏感性，但数据表明它们在某些情况下会选择双倍等位基因失活，暗示这些基因在致癌过程中的作用与环境有关。 2. 环境依赖性： 某些TSGs可能表现出单倍性或剂量敏感性，但数据表明它们在某些情况下会选择双倍等位基因失活，暗示这些基因在致癌过程中的作用与环境有关。 3. 显性阴性致癌突变：第3类和第4类TSGs在常发生突变的每种癌症类型中都显示出缺乏对双拷贝失活的选择，其中一些基因（如PPP2R1A和SPOP）可获得显性阴性致癌突变，持续抑制其WT等位基因。 3. 显性阴性致癌突变： 第3类和第4类TSGs在常发生突变的每种癌症类型中都显示出缺乏对双拷贝失活的选择，其中一些基因（如PPP2R1A和SPOP）可获得显性阴性致癌突变，持续抑制其WT等位基因。 4. 肿瘤抑制的生化模式：失去WT等位基因的倾向，是由肿瘤抑制的生化模式决定的。 4. 肿瘤抑制的生化模式： 失去WT等位基因的倾向，是由肿瘤抑制的生化模式决定的。 5. 单倍体缺陷与剂量敏感性：研究对小鼠模型中出现的关键TSGs剂量敏感性证据如何转化为人类癌症提出了挑战，如PTEN在肿瘤发生早期可能具有致癌作用，但随着肿瘤发展，可能依赖于WT的缺失。 5. 单倍体缺陷与剂量敏感性： 研究对小鼠模型中出现的关键TSGs剂量敏感性证据如何转化为人类癌症提出了挑战，如PTEN在肿瘤发生早期可能具有致癌作用，但随着肿瘤发展，可能依赖于WT的缺失。 6. 双倍拷贝失活的选择信号：在意想不到的癌系中，如APC基因的双倍拷贝失活的选择信号，可以揭示这些癌症进展的新情况。 6. 双倍拷贝失活的选择信号： 在意想不到的癌系中，如APC基因的双倍拷贝失活的选择信号，可以揭示这些癌症进展的新情况。 7. 功能性等位基因的识别：利用双等位基因失活的选择特征来识别潜在的功能性等位基因，这些等位基因可能被当代临床实用的致癌基因注释框架所忽视。 7. 功能性等位基因的识别： 利用双等位基因失活的选择特征来识别潜在的功能性等位基因，这些等位基因可能被当代临床实用的致癌基因注释框架所忽视。 8. KEAP1突变与肺癌预后：研究特别指出，只有KEAP1双等位基因失活的KEAP1突变肿瘤与肺癌患者总生存率低和对标准疗法反应差有关，支持将杂合性缺失作为常规临床报告，以指导解释TSG突变的临床意义。 8. KEAP1突变与肺癌预后： 研究特别指出，只有KEAP1双等位基因失活的KEAP1突变肿瘤与肺癌患者总生存率低和对标准疗法反应差有关，支持将杂合性缺失作为常规临床报告，以指导解释TSG突变的临床意义。 参考资料： 参考资料： 1.Vogelstein, B. ∙ Papadopoulos, N. ∙ Velculescu, V.E. ... 1.Vogelstein, B. ∙ Papadopoulos, N. ∙ Velculescu, V.E. ... Cancer genome landscapes Cancer genome landscapes Science. 2013; 339:1546-1558 Science. 2013; 339:1546-1558 2.Knudson, A.G. 2.Knudson, A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68:820-823 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68:820-823

编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有高度异质性，患者的生存期从数月到数十年不等，因此在确诊CLL后，对患者进行准确且全面的预后评估显得尤为重要。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于CLL预后因素方面的研究成果公布，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授，精选年会中重磅研究并进行精彩点评，旨在为业界同仁提供宝贵的参考与洞见。 01 复杂核型而非孤立TP53突变可预测靶向治疗时代慢性淋巴细胞白血病患者的总生存期 Complex Karyotype, but Not IsolatedTP53 mutation, Predicts Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients in the Era of Targeted Therapy（摘要号：583 ） 背景 尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前仍无法治愈，但自靶向疗法引入以来，其生存率已有所提高。化疗免疫治疗（CIT）时代的预后模型可能不适用于近十年来确诊的患者。本研究旨在评估过去10年间CLL患者的总生存（OS）以及预后因素的影响。 方法 我们对DFCI CLL数据库进行了回顾性分析。OS从CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）确诊开始计算，直至患者因任何原因死亡。采用Kaplan-Meier曲线估算OS率，并使用log-rank检验进行亚组分析。利用Cox比例风险模型评估预后因素对OS的影响。 结果 在数据库中的3528例患者中，本研究纳入了1339例在2013年至2023年间确诊且在治疗前已评估预后标志物的CLL患者。患者的中位确诊年龄为62.7岁（范围：23-92岁），60%为男性，29%为CLL国际预后指数（CLL-IPI）高危或极高危。598例（44.7%）患者接受了CLL治疗，其中77%接受了前线靶向治疗（BTK抑制剂、BCL2抑制剂和/或PI3K抑制剂），包括68例接受CIT的患者。 中位随访时间为58个月，5年OS率为94.3%。死亡的主要原因包括感染（24例患者，其中5例为COVID-19感染）、第二原发癌（23例患者，其中4例为治疗相关性髓系肿瘤）、疾病进展（18例患者）和心血管疾病（9例患者）。 根据CLL-IPI分层的患者显示，低风险、中风险、高风险和极高风险组的5年OS率分别为98.7%、95.2%、90%和87.6%。低风险组与中风险组之间无显著差异（P=0.43），但高风险组和极高风险组患者的死亡率更高（低风险组与高风险组比较、低风险组与极高风险组比较P均<0.001；中风险组与高风险组比较P=0.002；中风险组与极高风险组比较P<0.001）。在接受一线靶向治疗的患者中，CLL-IPI各组的5年OS率分别为96.3%（低风险组）、98.9%（中风险组）、92.2%（高风险组）和87.8%（极高风险组），其中低风险组与极高风险组之间（P=0.01）、中风险组与高风险组（P=0.002）或极高风险组（P<0.001）之间存在显著差异。 对整体数据集进行单变量分析显示，所有CLL-IPI因素均与总生存期（OS）相关，包括年龄>65岁（P<0.001）、Rai分期I-IV期（P=0.03）、β2微球蛋白（B2M）>3.5 mg/dL（P<0.001）、IGHV未突变（P=0.001）以及存在del(17p)和/或TP53突变的TP53异常（P<0.001）。对TP53异常的影响进行分层分析显示，双等位基因TP53异常[即同时存在del(17p)和TP53突变]的预后最差，其次是仅存在del(17p)的患者，而仅存在TP53突变的患者与无TP53异常的患者相比，OS未受影响（5年OS率分别为83%、84.9%、92.5%和95.7%）。此外，复杂核型（CK）（P<0.001）、乳酸脱氢酶（LDH）>250 U/L（P=0.01）和ZAP-70表达（P=0.003）与较差的OS相关。而del(11q)、del(13q)、12号染色体三体、NOTCH1突变和白细胞计数对OS无影响。 在多变量分析中，年龄>65岁（HR：2.47，95%CI：1.57～3.88，P<0.001）、B2M>3.5 mg/dL（HR：2.06，95%CI：1.29～3.28，P=0.002）和TP53异常（HR：2.07，95%CI：1.3～3.32，P=0.002）是OS的重要预测因素。然而，当将CK纳入分析时，TP53异常的预测价值丧失（HR：0.98，95%CI：0.57～1.78，P=0.94）。CK（HR：2.92，95%CI：1.65～5.18，P<0.001）、年龄>65岁（HR：2.42，95%CI：1.42～4.1，P=0.001）和B2M>3.5 mg/dL（HR：2.04，95%CI：1.18～3.52，P=0.011）与OS显著相关。 结论 尽管靶向治疗改善了患者的预后，但CLL-IPI评估的高风险和极高风险患者的OS仍然较差。CK是影响OS的重要因素，而单独的TP53突变则不是。为了提高近三分之一CLL患者的预后，需要开发针对高风险和极高风险CLL的新型治疗策略。 02 IGHV未突变状态、低肿瘤溶解风险疾病和BRAF突变状态是MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉治疗时预测早期MRD应答者的因素：英国NCRI FLAIR研究报告 IGHV Unmutated Status, Low Tumor Lysis Risk Disease and BRAF Mutated Status Are Predictors for Early MRD Responders Treated with MRD Defined Ibrutinib with Venetoclax: Report of the UK NCRI FLAIR Study（摘要号：585） 引言 伊布替尼（I）是一种不可逆的Btk抑制剂，维奈克拉（V）是一种Bcl-2抑制剂，与化疗免疫治疗相比，两者在多项临床试验中均显示出对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗效果的改善。V已被批准用于单独治疗CLL或联合I或CD20抗体治疗。I和V针对CLL中的两个关键病理生理途径，二者联合使用可产生协同作用机制。FLAIR研究报道，与FCR相比，微小残留病（MRD）指导下的I+V可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在本分析中，我们确定了FLAIR研究中驱动CLL患者在使用I+V组合后实现早期与晚期MRD阴性的因素。 方法 FLAIR（ISRCTN01844152）是一项正在进行中的III期、多中心、随机、对照、开放、平行组试验，针对的是未经治疗的CLL患者。2017年7月，FLAIR试验进行了调整，增加了两个组别，即I单药治疗组和I+V组，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）组进行比较。在I+V组中，I治疗2个月后，加入V，并在接下来的一个月内逐渐将剂量增加至400毫克/天，然后持续I+V联合治疗，最长可达6年。在加入V之前评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险，并根据MRD的情况确定I+V的持续时间。在9个月时评估外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD，在12个月时评估外周血中的MRD，然后每6个月评估一次。如果外周血MRD阴性，则在3个月和6个月时分别在外周血和骨髓中重复检测。如果两者均为MRD阴性，则将最初MRD阴性的外周血检测时间视为达到MRD阴性的时间，治疗持续时间定义为该时间的两倍。因此，患者最早可以在2年时停止治疗。将早期达到MRD阴性（一年内）的患者与晚期应答（超过一年）或无应答（就MRD达标而言）的患者进行比较。采用标准方法进行临床因素、实验室因素和遗传因素对早期MRD应答实现情况的Logistic回归分析。 结果 在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。 采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。 结论 FLAIR试验表明，I+V在某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）亚组中是一种实现早期MRD阴性的高效组合。TLS风险、IGHV未突变状态和BRAF突变是预测CLL患者接受该组合治疗后早期达到MRD阴性的因素。 03 低变异等位基因频率（VAF）的TP53突变不是接受靶向治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的不良预后标志物 Low Variant Allele Frequency (VAF)TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy（摘要号：587 ） 引言 TP53异常，包括TP53突变和/或染色体17p缺失[del(17p)]，长期以来被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最强的预后标志物。随着二代测序（NGS）敏感性和可重复性的提高，可以可靠地检测出低于传统变异等位基因频率（VAF）阈值5%～10%的低负荷TP53突变。随着技术的进步，欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（European Research Initiative for CLL）提出了最新的建议，不再设定用于报告TP53变异的特定VAF阈值（Malcikova等人，2024）。然而，在CLL中，特别是在靶向治疗背景下，低VAF TP53突变的临床影响仍存在争议，以往研究结果存在冲突（Briegel等，2019；Pavlova等，2023）。 方法 我们对Dana-Farber CLL数据库进行了回顾性分析，以识别具有二代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）数据的CLL患者。当这些检测在多个时间点进行时，我们选择首次检测来确定TP53状态。使用Kaplan-Meier方法估计从CLL诊断到一线治疗（TT1T）、从诊断到二线治疗（TT2T）以及总生存期（OS）的时间。采用log-rank检验比较TT1T、TT2T和OS的分布。为了控制干扰传统生存分析的保证时间偏倚，我们使用左截断来调整至首次NGS和/或FISH检测的时间。使用Cox比例风险模型来估计风险比（HR）和置信区间（CI）。 结果 共纳入964名具有NGS和FISH数据的患者（52%未接受治疗）。从CLL诊断到首次FISH和NGS检测的中位时间分别为13个月和23个月。191例（20%）患者存在TP53异常，包括77例同时存在TP53突变和del(17p)[TP53/del(17p)]，35例仅存在del(17p)，79例仅存在TP53突变。TP53的DNA结合域经常发生已知热点突变，包括R209fs*6、Y220C、R248W和R273H。在TP53/del(17p)组（26%）和仅TP53突变组（24%）中，存在多个TP53突变的患者比例相似。在多TP53突变组（51%）和单TP53突变组（49%）中，del(17p)的频率相似。对于仅TP53突变的患者，TP53突变的中位VAF为18%（1%～81%），而对于TP53/del(17p)的患者，中位VAF为29%（1%～91%）。在TP53异常的患者中，分别有28%、53%和18%的患者存在低VAF（<10%）、高VAF（≥10%）和野生型（WT）TP53。与高VAF患者相比（56%、68%），低VAF患者（39%、50%）中并发del(17p)和IGHV未突变的频率更低。 与未发生异常的患者相比，TP53异常的CLL患者具有未突变IGHV（62% vs. 47%）的比例和复杂核型（≥3种异常，45% vs. 10%）的比例显著更高，TT1T中位时间更短（1.2年 vs. 4.1年），10年OS（41% vs. 77%）也更短（P均<0.05）。在同时存在TP53/del(17p)、仅TP53突变和仅del(17p)的亚组中，TT1T或OS无差异。与WT组（4.1年）相比，高VAF组的TT1T中位时间显著更短（0.3年，P<0.001），而低VAF组（1.2年）则无显著差异。与WT组（91%）相比，高VAF组的5年OS更低（80%，P=0.01），而低VAF组（93%）则无显著差异。 我们假设低VAF组与TP53 WT组之间结局无差异的原因在于靶向治疗改善了患者的预后。我们对207例初始接受BTK抑制剂（in=120）、Bcl-2（n=35）或靶向药物联合治疗（n=52）的患者进行了敏感性分析，排除了那些在接受靶向治疗的同时还接受了化疗免疫治疗的患者。TP53状态对OS和TT2T无影响。在接受一线靶向治疗的WT组、低VAF组和高VAF组之间，OS无差异。但高VAF组的TT2T更短（P<0.05）。 结论 TP53异常和高VAF TP53突变与较差的OS和TT1T相关。在接受靶向药物（58%为BTK抑制剂）作为一线治疗的患者亚组中，VAF TP53突变仍预示更短的TT2T。当这些患者接受靶向治疗作为CLL的初始治疗时，按TP53异常状态或10% VAF截断值分组的患者亚组之间在OS上无差异。 杨申淼教授总评 这三篇摘要均聚焦于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因素探索。综合三篇摘要，我们可以看到一些已知的不良预后因素，如TP53基因突变、CK异常、IGHV未突变状态及低肿瘤负荷，同时也注意到了较少提及的BRAF突变。 01 TP53基因突变在摘要号587研究中显示出对诊断到开始治疗的时间、疗效持续时间和总生存都是不良预后因素。2023年ASH会议上，ERIC发布了关于VAF的研究成果，建议将TP53突变的临界值设为10%。摘要号587研究进一步验证了该阈值的合理性，并对低频突变（5%～10%）进行了评估，结果显示这些低频突变并不构成高风险。 02 当前CLL的治疗策略主要依据TP53异常和IGHV突变状态进行分层。尽管复杂核型（CK）异常在传统免疫化疗中的不良预后作用已被广泛认识，但其在新型药物治疗背景下的作用尚不明确。摘要号583研究通过一个包含77%接受新药治疗的大规模CLL患者队列，揭示了CK的不良预后效应甚至超过了TP53异常，强调了遗传不稳定性的重要性。 03 以往研究表明，在伊布替尼联合维奈克拉（IV）治疗方案下，IGHV未突变型患者的微小残留病（MRD）阴性转化速度比IGHV突变型患者更快。FLAIR研究设计了与MRD阴性转化速度有关的一个动态的IV治疗持续时间。摘要号585研究进一步确认了IGHV未突变型患者的快速MRD应答特点。然而，MRD与无疾病进展生存期（PFS）之间的关系尚不完全清楚。已知IGHV未突变型患者的PFS较差。FLAIR研究采用的独特设计——IGHV未突变型患者因更快速清除MRD从而进行了较短疗的IV治疗，其长期PFS影响得关注。此外，低溶瘤风险预示着MRD的迅速清除。值得注意的是，BRAF突变的影响被首次提及，突变患者达到MRD阴性的速度是非突变患者的5倍以上。未来，BRAF突变对PFS的具体影响仍需深入研究。 总之，随着治疗框架的不断更新，高危CLL的定义也在持续演变，这要求我们持续关注并探索新的预后指标及其对应的有效治疗决策。 杨申淼 教授 北京大学血液病研究所 主任医师、医学博士 北京大学血液病研究所主任医师 主要社会任职：中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤 受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写参与相关领域国内指南及专家共识制定连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访 主持相关研究，发表相关研究成果 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按 2024美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈盛大召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本次大会中，淋巴瘤领域迎来了多项重要研究成果的发布。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海交通大学医学院附属第九人民医院石军教授，对其中两项具有重大影响力的研究进行深入剖析与点评。 01 自体造血干细胞移植（auto-HCT）对首次完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）不可检测（uMRD）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者无获益：ECOG-ACRIN EA4151 III期随机试验的初步报告 Lack of Benefit of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (auto-HCT) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients (pts) in First Complete Remission (CR) with Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD): Initial Report from the ECOG-ACRIN EA4151 Phase 3 Randomized Trial（摘要号：LBA-6） 背景 套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据非随机II期试验和在更有效诱导和维持方案出现之前进行的一项随机试验（Dreyling等，Blood 2005），自体造血干细胞移植（auto-HCT）常用于该疾病的首次完全缓解（CR）阶段。TRIANGLE试验（Dreyling等，Lancet 2024）表明，对于包含大剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的更有效诱导和维持方案而言，自体造血干细胞移植可能不会带来额外益处。E4151试验探索了对于通过高灵敏度免疫球蛋白高通量测序微小残留病（MRD）检测达到深度首次缓解的患者而言，自体造血干细胞移植是否具有获益。 方法 EA4151是一项由美国国家临床试验网络（NCTN）与血液和骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）合作开展的四臂试验。纳入标准为年龄18至70岁、处于首次缓解期的MCL患者。诱导治疗后，患者接受了正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）、骨髓活检以及外周血clonoSEQ® MRD检测。对于10-6灵敏度下不可检测MRD（uMRD6）的完全缓解（CR）患者，根据MIPI-c评分和诱导方案是否为强化方案进行分层，按1:1比例随机分配至A组（自体造血干细胞移植+3年利妥昔单抗维持治疗[MR]）或B组（3年MR单独治疗）。MRD阳性（MRD+）CR患者或MRD结果不确定的CR患者（分别对应C组和D组）均接受自体造血干细胞移植+3年MR治疗。对于移植前MRD+的患者，移植后第100天重复进行MRD检测。主要终点是比较A组和B组的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）。主要分析人群包括所有随机分配的患者。由于部分患者拒绝接受分配的治疗（A组65例[25.3%]，B组2例[0.8%]），因此还进行了“按分配治疗”分析。采用分层logrank检验比较生存分布。P值为双侧检验值。 结果 共选取53例符合所有纳入标准的患者，复发时中位年龄为77岁（范围：52-89岁）。其中30例（57%）为男性。从初次诊断到复发的中位时间为7.4年（范围：2.5-15.9年）。47例患者在复发时通过活检确诊为DLBCL。根据基因表达谱（11/37）或Hans算法（26/37），细胞来源（COO）为生发中心B细胞样（GCB）的有24/37（65%），为活化B细胞样/非生发中心B细胞样（ABC/non-GCB）的有12/37（32%），有1/37（3%）无法分类。与初次诊断时的活检相比，COO的一致性为24/26（92%）。复发时，在资料完整的患者中，80%的患者处于III-IV期；53%的患者体能状态较差（ECOG评分为2-4）；80%的患者国际预后指数（IPI）较高（3-5）。15例患者（28%）开始接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）治疗，中位治疗周期为3个周期（范围：1-6），之后转为接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松（R-CEOP）治疗（n=7）、因准备移植而停药（n=4）、因病情局限而停药（n=2）或因毒性反应而停药（n=2）。其余38例患者直接开始接受R-CEOP治疗。R-CHOP和/或R-CEOP的总治疗周期中位数为5个周期（范围：1-6），其中5例患者接受了巩固性放射治疗。4例患者接受了局限期治疗。19例患者（36%）未完成既定治疗，其中最常见的原因是毒性反应或不耐受（n=12；63%）。由于年龄或合并症，大多数患者未考虑接受移植治疗。6例患者计划接受自体干细胞移植，其中5/6例患者接受了移植。 缓解率如下：CR率60%，部分缓解（PR）率为11%，疾病稳定（SD）4%，疾病进展（PD）9%，无法评估/数据缺失15%。中位随访时间为29个月，2年TTP为55%，2年PFS为46%，2年OS为55%，2年DSS为67%。中位TTP为45个月（95%CI：0～97），中位PFS为20个月（95%CI：0～45），中位OS为39个月（95%CI：13～65），中位DSS为59个月（95%CI：41～78）。还根据初次治疗后复发的时间评估了结局。与初次诊断后2-5年内复发（n=12）的患者相比，初次诊断后超过5年复发（n=41）的患者TTP显著更优，2年TTP分别为68%和11%（HR 0.27，95%CI：0.11～0.64；P=0.003），尽管这两组患者的基线特征相似。不同COO亚组间的TTP无差异（HR 1.14，95%CI：0.82～1.60）。 结论 在本次中期分析中，在高效诱导和维持治疗方案盛行的当下，首次达到CR且uMRD6的MCL患者并未从巩固性自体造血干细胞移植中获益。而诱导治疗后仍为MRD+的患者可能从自体造血干细胞移植中获益。更长时间的随访对于确认这些发现至关重要。 石军教授点评 这项研究为套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗提供了重大价值，尤其是在目前新药发展日新月异的背景下，新药是否可以代替自体造血细胞移植（auto-HCT）是临床未解之谜。值得欣喜的是，研究发现对于首次完全缓解 (CR) 且微小残留病不可检测 (uMRD) 的患者，该研究挑战了传统上对自体干细胞移植的依赖，研究发现诱导治疗（例如高剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和 BTK 抑制剂）能带来深层次的缓解。该研究采用随机设计，共有650名患者参加，并根据MIPI-c评分等因素进行了严格分层，从而增强了研究的方法论优势，确保了研究结果的可靠性。此外，clonoSEQ® MRD 检测法（灵敏度高）的采用也加强了患者分类和结果分析的准确性。该研究的亚组分析确定了MRD+患者在诱导后的潜在获益，这表明自体血细胞移植可能仍然适用于这一群体，从而提供了一种更加个性化的治疗方法。 研究的局限性和建议： 1、随访时间：该研究的一个主要局限是它依赖于中位随访时间为 2.7 年的中期分析。虽然这足以评估短期疗效，但要真正评估持续生存和无进展生存期（PFS）的益处，还需要更长期的随访（5 年以上），因为MCL患者的疗效可能会随着时间的推移而发生变化，特别是随着利妥昔单抗的持续影响。 2、人群同质性：研究对象主要为男性（79%）和白色人种（92%），这限制了研究结果对不同种族和族裔群体的普遍适用性。未来的研究应旨在纳入更多不同人口的群体，以确保研究结果适用于所有 MCL 患者，无论其性别或种族如何。 3、缺乏详细的分子数据：虽然该研究根据 MIPI-c 评分对患者进行了分层，但如果能纳入分子标记物（如 BTK 突变、TP53 状态），将有助于进一步完善患者选择，并确定那些最有可能从自身血液透析或维持治疗中获益的患者。纳入这些数据可以加深我们对为什么有些患者通过自身血液透析获得了更好的治疗效果，而有些患者却没有的原因的理解。 总之，这项研究表明，自体造血干细胞移植在深度缓解的MCL患者中，并不能使其增加获益，新药日新月异的更新将为许多患者带来更具成本效益、毒性更小的治疗方法。不过，要证实这些发现，还需要对患者进行更长时间的随访和进一步的评估鉴定。 02 类R-CHOP方案对晚期复发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的再治疗 Retreatment with R-CHOP-like Therapy in Patients with Late Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（摘要号：109） 背景 大多数接受R-CHOP方案治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在诊断后的24个月内会出现复发/难治性的情况，但部分患者也可能会出现晚期复发（>2年），且晚期复发通常与更好的预后相关。晚期复发患者的淋巴瘤与原发肿瘤的突变很少相同，可能代表由共同前体细胞引发的新发DLBCL（Hilton等，JCO 2023）。有假设认为，这些患者的疾病未接受过化疗，可能通过第二轮类R-CHOP方案获得有效治疗。这一方法已被不列颠哥伦比亚省（BC）的许多患者采用，特别是那些不适合更强化治疗方案的患者。本回顾性研究的目的是评估在不列颠哥伦比亚省接受类R-CHOP方案治疗晚期复发DLBCL患者的疗效。 方法 利用BC癌症中心淋巴瘤数据库，选取2005年1月至2024年4月期间所有接受初始类R-CHOP方案治疗的原发性DLBCL（de novo DLBCL）患者，这些患者发生晚期复发，并接受二线类R-CHOP方案（通常为R-CHOP或R-CEOP，一旦达到蒽环类药物最大终生暴露量后，依托泊苷替代多柔比星（Moccia等，Blood Advances 2021）。排除了转化型淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和中枢神经系统淋巴瘤。主要终点指标是疾病进展时间（TTP）。其他终点指标包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）。生存终点从复发时间计算到：淋巴瘤进展或治疗/疾病相关死亡（TTP）；淋巴瘤进展或任何原因导致的死亡（PFS）；任何原因导致的死亡（OS）；或治疗/疾病相关死亡（DSS）。对于“有意接受移植”的患者，评估其疗效，但将时间-事件结局在移植时予以截断。 结果 在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。 采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。 结论 对于晚期复发的DLBCL患者，采用类R-CHOP方案进行再治疗是一个合理的选择。这种方法可使较高比例的患者获得持久缓解，从而避免了使用更强烈的治疗方案，尤其是对于初次诊断后超过5年复发的患者而言。 石军教授点评 这项研究对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗作出了重要贡献，特别是通过关注晚期复发(即诊断后2年以上复发)患者，这类患者通常预后较好，原方案依然有效。这对于老年患者或患有合并症、不适合接受干细胞移植等高强度疗法的患者尤其重要。通过利用来自不列颠哥伦比亚省癌症中心淋巴癌数据库（BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer Database）的真实数据，该研究提供了宝贵的临床见解，弥合了临床试验与日常实践之间的差距，为临床医生提供了可操作的信息。该研究的亚组分析强调，复发时间对治疗反应有显著影响，诊断后5年以上复发的患者的进展时间（TTP）明显更长。此外，该研究对原发细胞（COO）和国际预后指数（IPI）的探讨增加了重要的背景信息，有助于临床医生更有效地定制治疗方案。研究结果还强调，类R-CHOP方案可以提供毒性较小的持久缓解，因此非常适合那些不适合采用强化治疗方案的患者，从而在保持疗效的同时改善他们的生活质量。 研究的局限性和建议： 1、回顾性研究设计：作为一项回顾性研究，这项研究本身就存在选择偏差，因为治疗决定是根据临床判断而非随机分配做出的。由于没有对照组，因此无法明确评估R-CHOP类疗法与其他潜在疗法或策略相比的疗效。 2、缺乏随机化：虽然该研究提供了有关再治疗结果的有价值的数据，但由于缺乏随机对照试验（RCT）设计，因此应谨慎解释研究结果。随机化将有助于消除偏差，为R-CHOP类似疗法的再治疗效果提供更有力的证据。 3、毒性和治疗中止：36%的患者因毒性或不耐受而未完成治疗方案，这一事实强调了考虑老年患者或合并症患者治疗毒性的重要性。进一步的研究应侧重于确定治疗不耐受的预测指标，并探索减轻不良反应的方法，尤其是在易感患者群体中。 4、随访时间有限：该研究的中位随访时间为 29 个月，没有提供关于缓解的持久性和总生存期（OS）的长期数据。更长时间的随访对于评估 R-CHOP 类疗法的益处是否会随着时间的推移而持续非常重要，尤其是对于可能有长期并发症的老年患者。 总之，这项研究证明R-CHOP类疗法可以成为晚期复发患者的一种高效再治疗策略，尽管这些患者初始用过R-CHOP方案。这对于那些不能耐受更具侵略性疗法的老年患者或合并症患者尤为重要。然而，该研究的回顾性质限制了得出明确结论的能力，未来有必要进行前瞻性试验来验证这些结果。 石军 教授 上海交通大学医学院附属第九人民医院 上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科 主任 留日医学博士，主任医师，博士生导师 上海市医师协会内科学分会 副会长 上海市医师协会血液学分会 副会长 上海市中西医结合学会血液学分会 副主任委员 主要临床方向：恶性淋巴瘤的诊治及造血干细胞移植 主要研究方向：恶性血液病肿瘤微环境研究。主持多项国家级及省部级课题，文章发表在Cancer Cell、Science Advance、Haematologica等杂志 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。