MAdCAM-1

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 引言：要说起这几年来自免领域，什么适应症的交易最火，那非IBD（炎症性肠病）莫属！ 针对IBD，我们之前的文章中写过TNF-α、JAK、TL1A等靶点（感兴趣的朋友可点相关蓝字观看）！ 今天这篇我们要写一个自免领域一个非常牛掰的靶点：α4β7！ 它的牛掰之处在于，横跨自免和抗感染两大领域！绝对有爆款潜质！ 针对此靶点开发的维多珠单抗已经成为IBD领域的一颗明珠，同时近几年也有公司另辟蹊径，针对此靶点开发了治疗HIV的产品，且已进入临床二期，不过最重要的事情先说在前面：这个靶点目前还不卷！ 图注：现有自免靶点、靶向药物和作用机制(MOA)。 01 α4β7 靶点介绍 整合素α4β7是一种异二聚体的I型跨膜糖蛋白，由α4和β7亚基组成，也是由这两个亚基而得名。 α4β7作为在淋巴细胞表面表达的归巢受体，在T细胞、B细胞、NK细胞及其他免疫细胞上表达。通过与粘膜地址蛋白细胞粘附分子-1（MAdCAM-1） 的相互作用，介导淋巴细胞运输到肠道相关淋巴组织（GALT）。 MAdCAM-1作为α4β7的主要天然配体，表达在肠粘膜高内皮小静脉（HEV）的管腔表面。 除MAdCAM-1外，动物细胞中大多数细胞外基质蛋白（包括胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白）的主要受体也是整合素。整合素以较低的亲和力和他们结合，除发挥粘附作用外，也具有将细胞外信号向细胞内传递的作用。 02 α4β7在IBD和HIV发病中的病理作用 淋巴细胞归巢是指在正常生理条件下，淋巴细胞选择性地迁移到某些淋巴器官。这种迁移由粘附分子（包括整合素α4β7、整合素LFA-1和L-选择素）之间的级联相互作用介导。 在病理条件下，淋巴细胞不受控地迁移到炎症部位，产生自身免疫疾病等病症。在这种情况下，淋巴细胞首先附着在内皮细胞上，然后沿着内皮细胞滚动。最终，粘附稳定下来，并实现向HEV的迁移。这种病理过程主要由整合素α4β7和MAdCAM-1的相互作用介导。 2.1 IBD  慢性炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是由自身免疫反应引起的肠道疾病。 克罗恩病主要累及回肠和结肠, 且整个小肠和大肠的任意位置都有可能发生病变，患者的典型症状是肛周病变、瘘管和组织学肉芽肿。 溃疡性结肠炎则主要累及直肠和部分结肠。此外, 溃疡性结 肠炎患者的典型特征为血性腹泻, 并伴随着腹痛、体重减轻、 呕吐等症状。 IBD的免疫学病理特征是肠系膜血管中淋巴细胞粘附和迁移受阻，导致淋巴细胞不受控制地聚集在肠道。 如上文所述，α4β7与高内皮小静脉（HEV）的AdCAM-1间的相互作用在此过程中起着关键作用。因此，靶向α4β7和MAdCAM-1成为了开发IBD药物的策略之一。 2.2 HIV  肠道相关淋巴组织(GALT)是HIV-1复制的主要部位。在感染的急性期，GALT 中的CD4+ T细胞是HIV-1的主要靶标。 高表达α4β7的CD4+ T细胞更容易受到HIV-1的生产性感染。HIV-1包膜蛋白gp120可与α4β7结合，导致CD4+T细胞LFA-1快速激活，从而促进HIV-1的高效细胞间传播。 艾伯维开发的ABBV-382可以通过干扰α4β7与其配体MAdCAM-1和gp120之间的相互作用来阻断CD4+ T细胞刺激和HIV-1感染。另外，ABBV-382还可以与HIV-1 形成免疫复合物，增强抗原的免疫原性，从而潜在地诱导HIV-1特异性免疫反应。目前，ABBV-382与抗PD-1单抗Budigalimab联合使用，正在进行一项二期研究（NCT06032546）。 03 已上市的大单品——维多珠单抗 维多珠单抗是武田开发的，靶向α4β7的，异二聚体单抗药物。2014年5月20日被FDA批准上市，随后在全球不同领域获得批准，获批的适应症为中度至重度活动性溃疡性结肠炎和活动性克罗恩病。 作为肠道选择性的α4β7整合素拮抗剂，维多珠单抗通过选择性阻断α4β7整合素与其天然配体 MAdCAM-1间的相互作用，抑制T淋巴细胞进入肠道固有层和肠道相关淋巴组织（GALT），减轻肠道炎症，而不损害全身免疫反应。 维多珠单抗是武田的主要资产之一，为公司的整体收入带来了巨大的利润。2022年，Entyvio（商品名）的总销售额为$5364M，2018年-2022年的五年销售情况见下图。 04 有哪些玩家？ 因为这个靶点的“通吃”特点，其前景那是非常无法估量的，虽然目前只有一个药物获批，但胖猫认为，将来这个靶点肯定能在药物江湖中掀起“腥风血雨”！ 除武田外，其实布局该靶点的管线并不多。这样一个已经被验证有效性且横跨两个大的治疗领域的靶点，为啥就没有人卷呢？值得立项的团队深思！ 目前处于后期的管线如下表所示： 除此外，我们还人肉整理了自免适应症领域的上市药物，请大家自行参考。其中，标黄的一栏为维多珠单抗。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

来源：小药说药 前言 人类基因组的破译加上生物技术的进步，特别是单克隆抗体（mAbs）的里程碑式发现，使得生物治疗极大地改善了病人的生存时间和生存状态。目前，已经有超过300种生物疗法获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，其中许多被批准用于治疗免疫和炎症性疾病。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款，总金额达861.7亿美元。如今，自免领域已成为重磅炸弹的密集诞生地，也成为各大制药巨头业绩贡献的主要来源。 治疗靶点与开发药物 下表列出了经FDA批准用于自身免疫疾病适应症，以及处于关键3期临床试验或阳性的2期临床试验中的生物疗法。 白细胞介素-1 IL-1α和IL-1β定位于对无菌状态下和微生物介导的炎症反应的迅速响应。当上皮细胞、内皮细胞和血小板对组织损伤作出反应时，IL-1α作为一种报警素发挥作用。相反，髓系来源的亚型IL-1β是作为一种非活性蛋白合成的，需要炎症小体驱动的蛋白水解过程才能发挥活性。IL-1α/β属于较大的IL-1细胞因子家族，它利用IL-1受体辅蛋白（IL-1RAcP）与IL-1R1亚基配对产生MyD88依赖性信号。IL-1α/β功能也受天然拮抗剂IL-1Ra、sIL-1RAcp和诱饵受体IL-1R2的调控。IL-1α/β表达失调与以发热、皮疹、关节炎和器官特异性炎症为特征的多种全身性自身炎症性疾病（SAID）有关。 FDA已经批准了三种不同性质的生物疗法，但都是针对IL-1的。Anakinra是一种天然拮抗剂IL-1Ra的改良版本，它同时抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批准用于治疗RA和CAPS，其半衰期短，为5-6小时，因此需要每天皮下注射。Anakinra对痛风也有效，尿酸单钠晶体刺激NLRP3激活和IL-1β产生。Canakinumab是一种IL-1β中和抗体，每4-8周皮下给药一次，被批准用于治疗全身性青少年特发性关节炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept编码IL-1R和IL-1AcP的胞外结构域，与IgG的Fc部分相连，优先中和IL-1β，批准用于SAIDs的每周皮下给药。 白细胞介素-6 IL-6是gp130细胞因子家族的一员，是许多稳态和炎症过程的中心组成部分。IL-6最初被鉴定为促进B细胞分化的T细胞衍生因子，现在因其在适应性免疫中的多效性活性而受到重视。它有助于Th17和T滤泡辅助细胞（Tfh）的分化，驱动髓样细胞分化，并与Th2细胞因子协同促进巨噬细胞极化为促纤维化表型。IL-6在肝脏急性期反应中起重要作用，增加包括C反应蛋白（CRP）在内的炎症蛋白，增强补体与病原体或死亡细胞的结合，对内皮细胞功能和上皮细胞完整性也有重要影响。 IL-6的广泛生物活性源于其调节多个细胞靶点的复杂性质。IL-6由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生JAK/STAT信号。 Tocilizumab和sarilumab是FDA批准的两种IL-6R阻断性单抗，许多其他药物正在临床开发中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批准用于治疗中重度RA，其中受影响关节滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平与疾病活动相关。这两种药物都能改善RA患者的炎症症状并减少影像学进展。 细胞因子释放综合征（CRS）是一种急性全身炎症性疾病，与许多基于抗体的治疗、化疗和T细胞参与的免疫治疗（如CAR-T细胞）以及严重感染相关。与T细胞参与疗法相关的CRS被认为是由活化的T细胞产生TNF-α，进而触发单核细胞和活化的巨噬细胞产生IL-6和IL-1β。CRS症状（例如发烧和低血压）的缓解通常在单剂量的Tocilizumab后实现。给药tocilizumab似乎并不影响T细胞参与疗法的抗肿瘤效果。 肿瘤坏死因子 TNF-α主要由免疫细胞和内皮细胞产生，并通过促炎信号和细菌产物显著上调；TNF-β(LTα)主要由淋巴细胞产生。TNF-α以三聚体膜结合形式（mTNF）表达并经历蛋白水解裂解产生可溶性三聚体sTNF。TNFR1广泛表达，而TNFR2主要表达于神经元、免疫细胞和内皮细胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α对病原体的最佳防御、淋巴器官的正常发育以及在神经元再髓鞘化、心脏重塑和软骨再生中的重要修复作用都是必需的。 目前有五种TNF抑制剂被FDA批准用于临床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。肿瘤坏死因子拮抗剂的分子类型反映了近二十年来生物治疗药物的发展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批准的第一个Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合单抗；adalimumab是来源于噬菌体展示的人源单抗；golimumab是来源于表达人IgG的转基因小鼠的人源单抗；certolizumab-pegol是一种从小鼠杂交瘤中分离的人源化Fab片段，经聚乙二醇化可延长其体内半衰期。 大多数肿瘤坏死因子拮抗剂显示出共同的临床疗效。然而，依那西普在克罗恩病（CD）的随机双盲安慰剂对照试验中无效，可能反映了TNF抑制剂治疗机制的差异。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗体和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通过结合mTNF或阻断抗凋亡信号诱导固有层T细胞凋亡。此外，抗TNF单抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通过Fc依赖机制诱导M2型创伤愈合巨噬细胞应答。因此，TNF拮抗剂之间的机制差异可能是导致其在CD中不同临床效果的原因。 CD20 CD20是一种B细胞标志物，其表达始于早期的前B细胞，但在向浆细胞的终末分化过程中丢失。它是一种四肽蛋白，是B细胞发挥最佳功能和免疫反应所必需的。 Rituximab是一种嵌合单抗，是FDA批准的第一种治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗。基于其在肿瘤学中令人惊讶的良好安全性，研究人员开始探索其在严重自身免疫性疾病患者中的应用。Rituximab目前被FDA批准用于治疗多种自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表达，也不在终末分化的浆细胞上表达，因此抗CD20单抗选择性靶向CD20+B细胞与先天性B细胞缺乏具有不同的免疫学后果。例如，用抗CD20抗体治疗后，血清IgG水平没有显著影响，而严重的X连锁无丙种球蛋白血症（其中B细胞不发育）则观察到缺乏免疫球蛋白。 最近的一项2期研究使用了obinutuzumab，一种具有增强ADCC和诱导B细胞凋亡能力的II型抗CD20单抗，已报道狼疮性肾炎患者的临床获益（NCT 02550652）。需要对obinutuzumab进行进一步的研究，以确认额外的B细胞消耗是否对狼疮性肾炎有益。 BAFF/APRIL肿瘤坏死因子超家族成员 BAFF和APRIL是TNF配体超家族的两种II型跨膜蛋白，它们的受体BAFFR、BCMA和TACI在B系细胞的存活和成熟以及功能中起着重要作用。 血清BAFF和APRIL水平在许多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren综合征和RA。Belimumab是一种人IgG1λ单抗，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的SLE。它抑制sBAFF三聚体，但不与mBAFF或APRIL结合。在关键的临床试验中，与SOC组相比，belimumab在SLE应答指数和健康相关生活质量终点方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循环中原始B细胞、活化B细胞和浆细胞的数量；抗dsDNA水平降低，补体水平正常化。与对循环记忆B和T细胞缺乏影响一致，治疗一年后，先前存在的抗肺炎、破伤风和甲型流感抗体没有受到影响。 Atacicept是融合TACI胞外区的Fc融合蛋白，结合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL异源聚体。在系统性红斑狼疮患者中应用Atacicept治疗后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗双链DNA抗体下降了∼40%。终止治疗后，抗体和自身抗体水平恢复到预处理水平。 整合素家族 整合素通过调节白细胞与血管的粘附来调节免疫细胞的运输，并促进白细胞向组织中的外渗。整合素异二聚体由18个α亚单位和8个β亚单位之间的配对组成，形成24种不同的受体复合物，它们在表达模式、配体特异性和功能上存在差异。 在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B细胞上表达，并通过VCAM1与血脑屏障内皮细胞的结合促进淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）的外渗。在胃肠道中，表达于T细胞上的α4β7可与Peyer氏斑高内皮小静脉和固有层小静脉上的MADCAM-1结合，促进炎症性肠病（IBD）致病性T细胞的外渗。 Natalizumab是一种α4阻断性单抗，被批准用于治疗CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴细胞进入中枢神经系统的有效性的机制基础也为进展性多灶性白质脑病（PML）的罕见病例的发展提供了基础。第二代抗体，包括vedolizumab（对α4β7复合物有选择性）和etrolizumab（抗β7），通过针对IBD的肠道特异性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可诱导临床反应和缓解，FDA已批准用于溃疡性结肠炎（UC）和CD。除了阻断α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab还干扰E-钙粘蛋白+肠上皮细胞对αEβ7+IELs的保留。在一项2期临床试验中，与对照组相比，对UC患者使用etrolizumab治疗导致临床病情缓解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎症细胞因子的重要贡献者，因此阻断α4β7和αEβ7整合素可能有额外的临床益处。 抗αL抗体Efalizumab阻断T细胞和B细胞表达的αLβ2（LFA1）与ICAM1的相互作用。除了阻断整合素外，Efalizumab还下调LFA-1的表达，LFA-1是T细胞与抗原呈递细胞（APC）形成突触所必需的。Efalizumab被FDA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。然而，4名使用Efalizumab治疗3年以上的患者出现了PML，该药物已退出市场。 白细胞介素-12和-23及其下游效应物 IL-12和IL-23是两种密切相关的APC衍生的异二聚体细胞因子，分别由p35和p19亚单位组成，它们与一个共同的p40亚单位配对。这两种细胞因子，主要的应答细胞是T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），在不同的细胞类型中，IL-12上调Th1主转录因子T-bet的表达并诱导IFN-γ的产生。以类似的方式，IL-23刺激诱导转录因子RORγt的表达和下游细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表达。疾病的临床前模型和全基因组关联研究表明IL-12/23通路参与炎症性肠病和银屑病。 设计用于干扰IL-12/23通路各种成分的多种疗法已进入临床。两种单抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亚单位，从而中和IL-12和IL-23。最近，效应细胞因子的IL-17家族引起了广泛关注，有5种单抗选择性中和IL-17A；2种单抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一种IL-17A、B、C、E和F成员的共同受体。然而，虽然IL-17B-E的不同功能已被描述，但这些细胞因子不受IL-23的调节，它们在人类疾病中的作用仍未被充分研究。 此外，对阻断IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治疗的研究将提供进一步的见解，尽管它们还处于早期研究。 自免疾病的全球和中国市场 经统计，全球自身免疫疾病治疗药物处于稳定增长的趋势。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 鉴于中国庞大的患者群体及自身免疫疾病创新疗法的进步，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，估计2030年将达到231亿美元，2021年至2030年复合年增长率为25.5%。估计生物药在中国自身免疫疾病中的份额将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 虽然中国的自免市场在快速增长，但潜力仍未完全发掘。一方面是由于中国自免药物市场仍以传统小分子为主导，而进口自免新药已进入中国，但众多的自免患者由于分布在经济欠发达地区，支付能力仍有限。另一方面，则由于自免疾病作为慢性病并不致死，导致患者认知程度不高，因此，该领域许多疾病的诊断和治疗率一直很低。 不过，随着治疗手段的升级，疗效更好的生物制剂逐渐将被医生和患者所接受。而中国创新药的崛起也将凭借价格优势覆盖更广泛的患者群体。此外，银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自免疾病主要影响年轻群体，这类新生代人群更注重个人生活品质的提高，对身体、形象的受损容忍度低，因此有更强的支付意愿。多种有利因素将促进中国自免市场规模的快速增长。 参考文献： 1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287     2. 弗若斯特沙利文报告

欢迎关注凯莱英药闻 2024年9月11日，强生（“Johnson & Johnson”）宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者。 公司声称，Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对白细胞介素 23（IL-23）的双重作用抑制剂，此次获批巩固了强生在炎症性肠病领域的领导地位。 关于古塞奇尤单抗 古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，可选择性结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的相互作用，对多种自身免疫性疾病具有良好疗效；它可阻断 IL-23，同时还可与产生 IL-23 的细胞上的受体 CD64 结合。目前已获批用于治疗斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和UC。此外，2024 年 6 月，强生向 FDA 提交了一份补充生物制品许可申请 (sBLA)，用于治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）成人患者。 本次在UC的适应症获批主要基于2b/3 期 QUASAR 研究的数据，该研究评估了 Tremfya 对中度至重度活动性 UC 成人患者的疗效和安全性，这些患者对常规疗法、其他生物制剂和/或 JAK 抑制剂反应不足或不耐受。结果显示： 其中，有 50%每四周 (q4w) 接受Tremfya 200 mg皮下 (SC) 维持治疗、以及有 45%每八周 (q8w) 接受Tremfya 100 mg SC维持治疗的患者，在第 44 周达到临床缓解的主要终点，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为 19% (p<0.001)。 接受 Tremfya SC 维持治疗一年后，34% (200 mg) 和 35% (100 mg) 的患者达到内镜缓解，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为 15% (p<0.001)。 在诱导治疗阶段，接受 Tremfya或安慰剂治疗的患者中，最常见的不良反应 (>2%) 是呼吸道感染。在维持治疗阶段，接受 TREMFYA 治疗或安慰剂治疗的患者中，最常见的不良反应 (>3%) 是注射部位反应、关节痛和上呼吸道感染。 关于IL-23 p19药物 IL-23 p40是IL-12及IL-23的共同亚基，p40抗体可同时阻断IL12及23两条免疫通路，是一种经典免疫疗法。而近年来以古塞奇尤单抗为代表的IL-23 p19抗体展现了比p19抗体更好的疗效与更高的安全性。 p19除了与p40组成IL-23这一经典炎症因子，还会与EBI3组合成为IL-39激活IL-23R与gp130，这是由血管内皮细胞等介导的重要炎症通路。IL-23与IL39均可以激活胞内的JAK-STAT信号通路，刺激IL-17A/F的分泌。 据不完全统计，目前在研的IL-23 p19药物约15种。 2023年10月，礼来的Omvoh（mirikizumab）获FDA批准上市，用于治疗中重度活动性UC成人患者，这是首个用于治疗这一患者群体的IL-23p19拮抗剂。此外，艾伯维的利生奇珠单抗是首个获得FDA批准用于治疗IBD的IL-23药物，2022年6月获批用于CD，2024年6月亦获批用于UC。 关于炎症性肠病 炎症性肠病（IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，通常表现为腹泻、直肠出血、腹痛、疲劳和体重减轻。目前IBD的病因和发病机制仍未被完全阐明，主流观点认为是自身免疫功能紊乱，触发异常的免疫反应，导致免疫系统攻击消化道内的正常细胞。 IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC和CD在肠道受累位置和病理特征上有所区分： UC会导致大肠（结肠）和直肠表层覆膜引起炎症和溃疡； CD会导致消化道内膜发炎，炎症通常会累及消化道的深层-小肠，少数情况下还可能累及大肠和上消化道。 2019年IBD的全球患病人数约为490万，其中中国的患者数量达到了91万。从1990年到2019年，中国男性IBD发病数从每十万人1.72例上升到了3.35例，女性发病数从每十万人1.20例上升到了2.45例。当前全球IBD市场规模已增加至180亿美元。 研究表明，IBD肠道炎症发生和持续的关键是白细胞迁移到肠道组织中，这个过程依赖于内皮细胞表面的黏附分子（如VCAM-1， MAdCAM-1）与白细胞表面的整合素（由α和β亚单位构成）的特异性结合。因此，以内皮细胞表面的黏附分子和整合素为靶点，阻断二者特异性结合，可以有效治疗IBD肠道炎症。 目前，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素12/23（IL-12/23）、白细胞黏附因子等表达升高常见于IBD疾病活动期，阻断以上细胞因子可有效阻止下游炎性反应以及白细胞趋化运动导致的肠黏膜损伤。此外，Janus激酶（JAK）/STAT通路和肠道菌群等作为靶点在IBD中的作用也逐渐被揭示。治疗指南支持的常规策略如下： 由于IBD的病因和发病机制尚不明确，无法根治，药物治疗的主要目的是减轻炎症活动、维持缓解、降低复发率及手术率。常用的治疗药物包括抗炎药，免疫系统抑制剂，抗生素，小分子口服药剂和生物制剂。 其中，相对于5-氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂等传统药物，生物制剂因其更为明确的疗效和良好的安全性而成为IBD的主流治疗方法。 关于强生在IBD的布局 在 IBD 领域，强生布局了TNF-α单抗英夫利西单抗以及戈利木单抗，两种药物在2023年的销量均超过20亿美元。除古塞奇尤单抗外，首个IL-12/23单抗 Stelara（乌司奴单抗）以及 口服IL-23拮抗剂 JNJ-2113均在开发IBD适应症。此外，公司还在针对复发患者开发古塞奇尤单抗与戈利木单抗的复方制剂（JNJ-8408）。 据不完全统计，目前强生在炎症性肠病领域布局的药物近20种。 参考资料 1、公司官网 2、中信建投 3、XPharma 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下