Ontamalimab

近日，根据外媒Endpoints的报道，武田制药将关闭其在加州圣地亚哥研发中心。这家研发中心是2019年建立的，功能方面是用于弥补旧有研发基地的不足的。该公司发言人称，该中心的关闭是更大战略下重组的一部分，为了让公司更好地集中在其他更有前途的后期管线上，并对员工进行优化。武田拒绝就关闭工厂的时间表或可能受到影响的工作岗位数量置评。该公司表示，目前约有340名全职员工在该基地工作，一些员工将被调往马萨诸塞州剑桥市和日本湘南市（日本神奈川县相模湾北部沿海地区）的其他研究基地。虽然不清楚该研发中心具体和那些管线有关，但是之前其实该公司的管线裁撤事件已有预兆。裁撤多条管线的武田根据这家公司此前发布的2023年Q4财报显示，截至2024年3月31日的财年，武田收入超过270亿美元。这一数字比其2023财年258亿美元的收入增长了1.5%。尽管收入大幅增长，但武田公司今年的净利润下降了57%，至9.25亿美元，而上一财年的净利润约为20亿美元。武田报告的营业利润同样遭受了50.3%的打击，在2023财年从31.5亿美元降至13.7亿美元。而为了应对这一问题，重组和裁员是必不可少的，管线的裁撤也不例外。展望2024财年的剩余时间，武田甚至降低了投资者的预期，并将核心运营利润指引下调了约10%。而2023整个年度，该公司线一连砍去了24款管线的不同项目，其中不乏已经推进到II、III临床的管线的适应症放弃，还有一些是管线整体的裁撤。而即便从被完全裁撤的I期临床项目来看，这个数量也相当惊人例如，TAK-920/DNL919，TAK-103，TAK-102，TAK-940，TAK-426，TAK-647等等。考虑到2019年这个微妙的时间节点（武田在2019年收购了夏尔，顺便获得了数条来自夏尔的管线），可能与研发中心关闭相关联的是一些I期临床。TAK-920/DNL919看到DNL的前缀就知道这是武田和Denali公司（也在加州）合作的产物，技术上采用的是通过抗体运输工具（ATV）将TREM2抗体递送到脑内。通过激活TREM2，DNL-919旨在增强小胶质细胞的吞噬作用和免疫响应，从而改善阿尔茨海默病患者大脑中的病理状态和认知功能。不过显然这项在2021年签订的合作项目在选择阿尔兹海默症作为适应症就注定需要遇到难题。实际上这款药物临床前独立评估的时候，就没通过FDA的毒理学评估被搁置了。虽然后来又在2022年7月正式进入了临床，但2023年8月问题再度出现。研究在测试的最高剂量下观察到了中度、可逆血液学影响的安全信号，这表明TAK-920/DNL919的治疗窗口很狭窄：这其实可能表明TREM2在低剂量下，可能没什么效果，而高剂量安全问题就浮现了。因此就被放弃了。TAK-102（NIB-102）和TAK-103（NIB-103）TAK-102和TAK-103都是由同样是日本公司Noile-Immune Biotech授权给武田的，时间点是2017年，TAK-102开发方向是GPC3-CAR-T的实体瘤，而TAK-103的开发方向则是MSLN-CAR-T的实体瘤。因为同样是日本公司，临床设立在日本，似乎没有必要特意去美国开设一个研发中心，TAK-102和TAK-103的研发项目应该和此次研发中心关闭无关。不过即便如此，TAK-102和103仍然值得一窥。技术上来看，Noile-Immune Biotech两款管线的裁撤相对合理，他们采用的是能够分泌CCL19和IL7的CAR-T结构，想要利用IL-7促进T细胞的生长和存活，利用CCL19增强T细胞和树突细胞的迁移，当然想法很美好，实际临床验证是另外一回事。实际上2022年时Noile-Immune Biotech就被传奇生物退货，这可能是对于这家日本药企技术的不认可。TAK-940TAK-940是和纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作的项目。根据ASH上的报道，TAK-940是血液瘤方向上开发的CD19-CAR-T，这种新的CAR-T选用优化的1XX信号结构域替代天然CD3ζ免疫受体基于酪氨酸的激活基序。这种1XX设计延长了CAR T细胞的功能持久性，并增加了小鼠体内的效力。而在临床试验中，这一CD19-CAR-T似乎在CD57和激活标记TIM3的表达上有所增加，而CD57表达与衰老表型相关，TAK-940是否能够做到提高持久性要打个疑问。因此被裁撤似乎也相当合理。TAK-647（SHP647，Ontamalimab，PF-00547659）TAK-647是一种抗MAdCAM-1抗体，机理上与炎症疾病有关，最初由辉瑞开发。后来授权给夏尔，而夏尔被收购时就被武田获得。MAdCAM-1是一种主要表达在胃肠道和其它粘膜组织血管内皮细胞上的粘附分子，它在淋巴细胞向肠道炎症区域的迁移过程中起着关键作用。通过特异性结合MAdCAM-1，TAK-647能够阻止这些淋巴细胞迁移到炎症部位，从而减轻炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）。尽管机理如此，但是在克罗恩病中的开发并没有成功，后续的研究表明，疗效不起作用似乎是因为有细胞运输的补偿通路存在，所以TAK-647并不能尽善尽美地实现疗效，反而可能会抑制先天免疫……后来武田又想要用这种药物去开发NASH，考虑到目前GLP-1以及NASH领域已有先发者优势的情况，放弃TAK-647具有一定合理性。总结总的来说，近日日元走弱的趋势对于日本药企的影响也可能在2024年展现出来，只是不清楚对武田的影响会有多大。武田可能将成为一个这一特殊背景下的案例。研发中心的关闭具有一定合理性。参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-denali-drop-alzheimers-asset-after-phase-1-peak-reveals-narrow-therapeutic-windowhttps://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/349/503114/Role-of-Cell-Therapy-Product-Characteristics-inSchulze LL, Becker E, Dedden M, Liu LJ, van Passen C, Mohamed-Abdou M, Müller TM, Wiendl M, Ullrich KAM, Atreya I, Leppkes M, Ekici AB, Kirchner P, Stürzl M, Sexton D, Palliser D, Atreya R, Siegmund B; TRR241 IBDome consortium; Neurath MF, Zundler S. Differential Effects of Ontamalimab Versus Vedolizumab on Immune Cell Trafficking in Intestinal Inflammation and Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2023 Nov 24;17(11):1817-1832. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad088. PMID: 37208197.

PREFACE前言MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）是一种内皮细胞粘附分子，在免疫系统中发挥关键作用。它主要存在于肠道黏膜血管内皮细胞表面，可以结合免疫细胞表面的α4β7整合素，从而促使免疫细胞（如淋巴细胞）定向迁移到肠道黏膜，介导炎症反应。关于MAdCAM-1靶点的研究在免疫学和炎症性肠病领域具有重要意义。MAdCAM-1的结构和域结构示意图（https://www.proteinatlas.org）01MAdCAM-1靶点与疾病研究1. MAdCAM-1与肠粘膜炎症MAdCAM-1在肠粘膜和肠相关淋巴组织的内皮细胞中选择性表达。MAdCAM-1可以结合表达其配体整合素α4β的淋巴细胞，促使肠道相关淋巴细胞归巢至正常胃肠道和炎症部位。在炎症性肠病（IBD）治疗领域，针对MAdCAM-1的研究已经取得一些进展。一些药物已经针对MAdCAM-1进行了设计，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病。这些药物通过抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而减少免疫细胞对肠道黏膜的定向迁移，从而减轻炎症性肠病的症状。2. MAdCAM-1与肠道免疫调节此外，研究人员也在探索MAdCAM-1在肠道免疫调节中的作用，并进一步挖掘与其他疾病（如自身免疫性疾病和肠道肿瘤）的关联，对MAdCAM-1的深入研究有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和治疗方法。如Fidelle等研究表明，在接受抗生素治疗的小鼠的肠道中，肠梭菌会下调MAdCAM-1的表达水平。然而MAdCAM-1是整合素α4β7的配体，有助于在肠道内浸润Treg 17 细胞，这会导致Treg 17细胞转运至肿瘤和肿瘤引流淋巴结，从而损害免疫检查点阻断治疗。 高表达MAdCAM-1的肠道内皮细胞招募α4β7+的Treg17细胞浸润（来源doi:10.1126/science.abo2296）随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。 02MAdCAM-1靶点相关临床药物随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。 临床药物目前，已经有一些针对MAdCAM-1的靶向药物正处于临床前研发阶段，用于治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性疾病。1.维得利珠单抗（Vedolizumab）维得利珠单抗是一种抗体药物，可特异性地抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而阻止免疫细胞定向迁移到肠道黏膜，缓解炎症性肠病的症状。Timothy Springer教授于1993年创立LeukoSite，成功研发出维得利珠单抗。后LeukoSite公司于1999年被Millennium以6.35亿美元收购，该药物并最终由武田制药开发上市（2008年武田收购Millennium）。2014年5月20日，美国FDA批准维多珠单抗用于治疗中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病。一周后，维多珠单抗也获得欧洲FDA批准，委托用于相同的适应症。当一种或多种标准疗法（如皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子阻断药物）无法获得充分的治疗效果，推荐使用维多珠单抗。成人主要在肠道脉管系统和肠道相关的次级淋巴器官中表达MAdCAM-1，在炎症性肠病患者中，MAdCAM-1高表达。MAdCAM-1虽也由其它少数组织表达，但水平较低。因此，α4β7和MAdCAM-1之间的相互作用对肠道具有高度特异性，维得利珠单抗不会影响胃肠道外组织中的免疫细胞运输，因此是现有的较安全的生物制剂。在III期试验中，维多珠单抗已被证明是有效和安全的。2.SHP647（Ontamalimab，PF-00547659）SHP647是由辉瑞研发的针对内皮细胞上的MAdCAM-1的全人单克隆抗体，具有高亲和力和选择性，可阻止α4β7+淋巴细胞与胃肠道高内皮微静脉中MAdCAM-1表达位点的结合。SHP647不与细胞间粘附分子-1或血管细胞粘附分子-1结合，因此不会影响中枢神经系统中的淋巴细胞归巢和免疫监视。并且根据已有研究，SHP647可以在体外抑制表达α4β的细胞与MAdCAM-1的粘附。目前，SHP647正在开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩（CD）。在针对UC和CD的II期研究中，SHP647的耐受性良好。在一项针对中重度UC患者的临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，SHP647表现出良好的耐受性和良好的安全性。评估 SHP647 对 UC 和 CD 的有效性和安全性的III期研究正在进行中。SUMMARY小结此外，还有其他一些药物处于研究和临床试验阶段，以探索其针对MAdCAM-1的疗效，而这些药物的研究可能会为未来的炎症性疾病治疗提供更多选择。总的来说，MAdCAM-1的靶向药物及相关研究正朝着为治疗炎症性疾病，尤其是免疫相关肠道疾病，提供更有效的治疗方法迈进。相关产品链接ACROBiosystems百普赛斯为助力炎症性肠病（IBD）药物发展，针对Integrin α4β7重要配体，溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 重要靶点MAdCAM-1开发了高品质抗体药物开发工具MAdCAM-1重组蛋白，高纯度经SEC-MALS、SDS-PAGE验证＞95%，高生物活性经SPR、ELISA验证，产品多标签，生物素标记，批间一致性高，适用于免疫、抗体筛选、CMC质控放行等。除MAdCAM-1蛋白外，ACROBiosystems百普赛斯采用竞争ELISA方法，建立了抑制剂筛选平台，利用独特的生物素化MAdCAM-1 蛋白，开发了高质量Integrin α4β7 : MAdCAM-1 [Biotinylated] 抑制剂筛选试剂盒，可用于前期筛选以及QC质控放行。点击文章底部“阅读原文”获取产品链接参考文献[1] Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M, et al. Differential expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pathol Int. 2002;52(5-6):367-374.[2] Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs 5immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science. 2023;380(6649):eabo2296.[3] Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2017;66(5):839-851.[4]Singh, Harmanjit et al.“Vedolizumab: A novel anti-integrin drug for treatment of inflammatory bowel disease.”Journal of natural science, biology, and medicine vol. 7,1 (2016): 4-9.[5] Allocca M, Gilardi D, Fiorino G, et al. PF-00547659 for the treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(7):623-629.[6] Reinisch W, Hung K, Hassan-Zahraee M, Cataldi F. Targeting Endothelial Ligands: ICAM-1/alicaforsen, MAdCAM-1. J Crohns Colitis. 2018;12(suppl_2):S669-S677.[7]Jairath, Vipul et al.“Alicaforsen for the treatment of inflammatory bowel disease.”Expert opinion on investigational drugs vol. 26,8 (2017): 991-997.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓