更新于：2024-11-06

CD206 x TAM family

更新于：2024-11-06

基本信息

关联

100 项与 CD206 x TAM family 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 CD206 x TAM family 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 CD206 x TAM family 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 CD206 x TAM family 相关的文献（医药）

2024-11-15·JOURNAL OF IMMUNOLOGY

Integrins α5β1 and αvβ3 Differentially Participate in the Recruitment and Reprogramming of Tumor-associated Macrophages in the In Vitro and In Vivo Models of Breast Tumor

Article

作者: Singh, Divya ; Dalpati, Nibedita ; Kumar, Puneet ; Rai, Shubham Kumar ; Sarangi, Pranita P. ; Dash, Shiba Prasad

Abstract:

Tumor-associated macrophages (TAMs) drive the protumorigenic responses and facilitate tumor progression via matrix remodeling, angiogenesis, and immunosuppression by interacting with extracellular matrix proteins via integrins. However, the expression dynamics of integrin and its correlation with TAM functional programming in the tumors remain unexplored. In this study, we examined surface integrins’ role in TAM recruitment and phenotypic programming in a 4T1-induced murine breast tumor model. Our findings show that integrin α5β1 is upregulated in CD11b+Ly6Chi monocytes in the bone marrow and blood by day 10 after tumor induction. Subsequent analysis revealed elevated integrin α5β1 expression on tumor-infiltrating monocytes (Ly6ChiMHC class II [MHCII]low) and M1 TAMs (F4/80+Ly6ClowMHCIIhi), whereas integrin αvβ3 was predominantly expressed on M2 TAMs (F4/80+Ly6ClowMHCIIlow), correlating with higher CD206 and MERTK expression. Gene profiling of cells sorted from murine tumors showed that CD11b+Ly6G−F4/80+α5+ TAMs had elevated inflammatory genes (IL-6, TNF-α, and STAT1/2), whereas CD11b+Ly6G−F4/80+αv+ TAMs exhibited a protumorigenic phenotype (IL-10, Arg1, TGF-β, and STAT3/6). In vitro studies demonstrated that blocking integrin α5 and αv during macrophage differentiation from human peripheral blood monocytes reduced cell spreading and expression of CD206 and CD163 in the presence of specific matrix proteins, fibronectin, and vitronectin. Furthermore, RNA sequencing data analysis (GEO dataset: GSE195857) from bone marrow–derived monocytes and TAMs in 4T1 mammary tumors revealed differential integrin α5 and αv expression and their association with FAK and SRC kinase. In line with this, FAK inhibition during TAM polarization reduced SRC, STAT1, and STAT6 phosphorylation. In conclusion, these findings underscore the crucial role of integrins in TAM recruitment, polarization, and reprogramming in tumors.

2024-11-01·The Journal of investigative dermatology

Neutrophil-Driven M2-Like Macrophages Are Critical for Skin Fibrosis in a Systemic Sclerosis Model

Article

作者: Shi, Yufang ; Shao, Changshun ; Li, Peishan ; Ding, Yayun ; Liu, Rui ; Gong, Pixia ; Li, Wen ; Fang, Jiankai ; Jiang, Junjie ; Su, Xiao ; Tian, Ruifeng ; Yang, Jie ; Wang, Tingting ; Feng, Chao ; Zhou, Yipeng

Systemic sclerosis (SSc) is a challenging autoimmune disease characterized by progressive fibrosis affecting the skin and internal organs. Despite the known infiltration of macrophages and neutrophils, their precise contributions to SSc pathogenesis remain elusive. In this study, we elucidated that CD206^hiMHCII^lo M2-like macrophages constitute the predominant pathogenic immune cell population in the fibrotic skin of a bleomycin-induced SSc mouse model. These cells emerged as pivotal contributors to the profibrotic response by orchestrating the production of TGF-β1 through a MerTK signaling-dependent manner. Notably, we observed that neutrophil infiltration was a prerequisite for accumulation of M2-like macrophages. Strategies such as neutrophil depletion or inhibition of CXCR1/2 were proven effective in reducing M2-like macrophages, subsequently mitigating SSc progression. Detailed investigations revealed that in fibrotic skin, neutrophil-released neutrophil extracellular traps were responsible for the differentiation of M2-like macrophages. Our findings illuminate the significant involvement of the neutrophil-macrophage-fibrosis axis in SSc pathogenesis, offering critical information for the development of potential therapeutic strategies.

2024-10-18·CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

Myeloid Mir34a suppresses colitis-associated colon cancer: characterization of mediators by single-cell RNA sequencing.

Article

作者: Rokavec, Matjaz ; Fei, Ye ; Hermeking, Heiko ; Öner-Ziegler, Meryem Gülfem ; König, Janine

We have previously shown that general deletion of the gene encoding the p53-inducible Mir34a microRNA enhances the number and invasion of colitis-associated colorectal cancers (CACs) in mice. Since the p53-pathway has been implicated in tumor-suppression mediated by cells in the tumor microenvironment (TME) we deleted Mir34a in myeloid cells and characterized CACs in these with scRNA-Seq (single cell RNA sequencing). This revealed an increase in specific macrophage subtypes, such as Cdk8⁺ macrophages and Mrc1⁺, M2-like macrophages. The latter displayed elevated expression of 21 known Mir34a target mRNAs, including Csf1r, Axl, Foxp1, Ccr1, Nampt, and Tgfbr2, and 32 predicted Mir34a target mRNAs. Furthermore, Mir34a-deficient BMDMs showed enhanced migration, elevated expression of Csf1r and a shift towards M2-like polarization when compared to Mir34a-proficient BMDMs. Concomitant deletion of Csf1r or treatment with a Csf1r inhibitor reduced the CAC burden and invasion in these mice. Notably, loss of myeloid Mir34a function resulted in a prominent, inflammatory CAC cell subtype, which displayed epithelial and macrophage markers. These cells displayed high levels of the EMT transcription factor Zeb2 and may therefore enhance the invasiveness of CACs. Taken together, our results provide in vivo evidence for a tumor suppressive role of myeloid Mir34a in CACs which is, at least in part, mediated by maintaining macrophages in an M1-like state via repression of Mir34a targets, such as Csf1r. Collectively, these findings may serve to identify new therapeutic targets and approaches for treatment of CAC.

项与 CD206 x TAM family 相关的新闻（医药）

2024-10-09

·今日头条

【Science子刊】华中科技大学陶娟团队：揭秘MerTK巨噬细胞在黑色素瘤中的双重作用

【导读】尽管科学界对巨噬细胞异质性的理解越来越深入，但微环境中巨噬细胞表型和功能极化的驱动因素，尚未完全阐明。在这项研究中，团队的单细胞RNA测序数据，确定了表达高水平吞噬细胞受体MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK巨噬细胞）的巨噬细胞亚群，这与黑色素瘤进展和免疫治疗耐药性密切相关。 2024年10月，华中科技大学同济医学院附属协和医院陶娟团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“MerTK macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation”的研究论文。研究结果阐明了MerTK巨噬细胞的调节机制，并为提高黑色素瘤免疫治疗的有效性提供了策略。 https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.ado8366 关于黑色素瘤 01 黑色素瘤是最常见的原发性皮肤恶性肿瘤，全世界的存活率很低。在过去10年中，癌症免疫疗法取得了重大突破。迄今为止，美国食品药品监督管理局已批准将细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白-1/配体1（PD-1/PD-L1）阻断疗法用于治疗各种恶性肿瘤。为了克服免疫治疗耐受性，肿瘤诱导的免疫抑制机制近年来一直是大量研究的重点，现在已经确定了TME中的多个抑制细胞群，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已成为恶性癌症免疫治疗的新兴靶标。 TAM是免疫抑制性TME中一个主要且异质性的不同免疫细胞亚群，在增强恶性肿瘤和抑制抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。然而，巨噬细胞亚群的功能表型及其潜在机制，尚不完全清楚。在这项研究中，使用单细胞分析，团队在黑色素瘤中鉴定了MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK）巨噬细胞的亚群，该亚群显示出强大的免疫抑制活性。研究结果表明， AhR-ALKAL1信号传导是MerTK巨噬细胞的关键调节因子，也是黑色素瘤免疫治疗的有前途的靶点。 MerTK巨噬细胞促进肿瘤生长 02 注射氯phosome脂质体后6天，TAM的数量减少。Clophosome脂质体对巨噬细胞的耗竭，如预期般成功地避免了肿瘤生长。无论巨噬细胞耗竭如何，将MerTK巨噬细胞过继转移到受体小鼠中，都恢复了小鼠的肿瘤生长，而MerTK++++++++−巨噬细胞不促进肿瘤生长。去除巨噬细胞后，进行MerTK巨噬细胞过继转移，导致肿瘤生长显著增加，甚至超过小鼠的正常水平。MerTK巨噬细胞过继转移组中，CD8 T细胞百分比降低，同时，IFN-γ和肿瘤坏死因子α阳性（TNF-α）CD4和CD8 T细胞的百分比降低，无论巨噬细胞清除率如何。在MerTK巨噬细胞过继转移组中，也观察到更高水平的免疫检查点PD-1表达。这些数据共同表明， MerTK巨噬细胞通过损害T细胞功能，来加剧肿瘤进展。 MerTK巨噬细胞促进肿瘤生长。通过AhR抑制靶向TAM，可防止肿瘤生长并增强aPD-L1疗效 03 研究结果表明，AhR在调节MerTK介导的吞噬作用和免疫抑制巨噬细胞的极化中起关键作用，从而促进肿瘤进展。为了评估是否可以利用这些知识进行癌症免疫治疗，团队开发了一种纳米载体，用于递送AhR拮抗CH223191，使用甘露糖基化胶束（CH223191-MMic），通过CD206特异性靶向MerTK巨噬细胞。团队表征了CH223191-MMic制剂，并确认其适用于生物医学应用。最初，胶束中CH223191的释放相对较快，由于胶束涂层的部分损伤，12小时后达到60%的累积释放。团队还证实了共孵育6小时后，巨噬细胞有效摄取Cy3标记的CH223191-MMic。即使在100μg/ml的高浓度下，CH223191-MMic也不会诱导显著的毒性，细胞活力在孵育24小时和48小时后，仍保持在90%以上。MMic早在注射后2小时，就在肿瘤部位有效积累和选择性靶向，在24小时达到峰值强度。在其他器官中观察到有限的荧光，包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏，表明MMic主要在肿瘤部位积累，此后逐渐代谢。CH223191-MMic的体内生物相容性评估显示肝肾功能正常，血清生化标志物在正常范围内，未观察到正常器官的病理变化。这些结果共同表明，使用CH223191-MMic作为潜在黑色素瘤疗法的安全性。通过AhR抑制靶向TAM，可增强aPD-L1疗效。结论 04 与许多新的治疗候选药物相比，MerTK的独特之处在于，由于其在肿瘤中的已知功能，它已经是一个既定的药物靶点。已经开发了小分子MerTK抑制剂，用于EGFR突变非小细胞肺癌与奥希替尼的联合治疗，在人体1期试验中显示出逆转奥希替尼耐药性的有效性（ClinicalTrials.gov， NCT04762199）。此外，MerTK信号转导充当先天免疫检查点。在这项研究中，团队阐明了MerTK作为TAM浸润TME中靶点的富集，强调了它在抗PD-1治疗失败后作为先天免疫抵抗机制的作用。研究结果为患者分层和选择针对MerTK、PD-1或PD-L1的联合疗法，提供了机制见解。参考资料： 1.J.Y. Wang, E. B. Wang, S. M. Swetter, What is melanoma? JAMA 329, 948 (2023). 2.I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff, Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480, 480–489 (2011). 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 线上｜10月15日/10月22日 ▶ 代谢组学在精准医学方向的研究应用线上高峰论坛 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛点击对应文字查看详情

免疫疗法

2023-09-14

·生物谷

Cell：李汉杰团队绘制人类免疫系统发育时空图谱，发现两种新型巨噬细胞并揭示其功能

巨噬细胞巨噬细胞是免疫系统中不可或缺的组成部分，广泛分布在不同组织中，并在发育、器官形成、稳态维持和疾病发生发展中发挥关键作用【1】。巨噬细胞异质性显著，主要表现在形态、定位、基因表达谱及功能等方面，这些表型由巨噬细胞的发育起源和驻留的微环境所决定【2】。具有组织特异性特征的巨噬细胞包括中枢神经系统的小胶质细胞（Microglia）、肝脏的枯否细胞（Kupffer cells）和表皮的朗格汉斯细胞（Langerhans cells）等。还有一些分布于多个器官的巨噬细胞，如血管周围巨噬细胞（Perivascular macrophages）。基于啮齿类动物的研究结果，学术界对巨噬细胞亚型的多样性、发育起源以及组织特异性的形成有了一定的认识【3】。然而，这些发现是否适用于人类仍是未知数，特别是人类胚胎发育过程中巨噬细胞的多样性、发育起源、功能及成熟的动态过程等问题还缺乏深入而全面的研究。 2023年9月12日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰课题组联合深圳市宝安区妇幼保健院、深圳大学、上海交通大学和复旦大学等单位在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development 的研究论文。研究团队结合单细胞转录组测序、先进的生物信息学手段、多重免疫荧光染色、体外功能实验等技术，构建了横跨18个发育阶段、19种组织的人类胚胎免疫系统发育高分辨率图谱。研究团队重点关注了最具组织特异性的巨噬细胞，鉴定了15种巨噬细胞亚型，其中包括两种新的巨噬细胞亚型，即存在于表皮、睾丸、心脏等外周组织的类小胶质细胞（Microglia-like cells）和具有血管生成促进功能并广泛分布于多个组织中的促血管生成巨噬细胞（Proangiogenic macrophages，PraM）。该研究通过构建人类产前免疫细胞发育的时空动态图谱，揭示了多种巨噬细胞亚型在发育过程中的分化起源、空间定位、功能特征及转录调控机制。人类免疫系统发育的单细胞时空图谱研究团队对来自受孕后4-26 PCW（Postconceptional Week，PCW）囊括19种人类胚胎组织样本的免疫细胞进行了单细胞转录组测序，获得了近30万个高质量的免疫细胞（图1），并鉴定了11种主要的免疫细胞类型，包括：巨噬细胞（Macrophages）、祖细胞（Progenitor cells）、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、先天淋巴细胞（Innate-like lymphocytes）、自然杀伤细胞（Natural killer cells）、树突状细胞（Dendritic cells）、单核细胞（Monocytes）、巨核细胞（Megakaryocytes）、粒细胞（Granulocytes）和红细胞（Erythrocytes）。在此基础之上，研究团队对每一种主要的免疫细胞类型进行了更细致的分类，最终注释得到56种免疫细胞亚型。研究团队重点对巨噬细胞进行了研究并将其进一步细分为了15个亚群。通过时空分析，他们发现在人类胚胎发育时期，巨噬细胞就已经具有了显著的组织特异性。在4 PCW左右（器官初形成阶段），巨噬细胞前体就已经出现在胚胎以及卵黄囊中并一直持续到大概8 PCW，直到被成熟的组织驻留巨噬细胞所替代。图1 构建人类免疫系统发育时空图谱

免疫疗法

2022-09-18

·生物制药小编

抑制TAMs促肿瘤活性

一、靶向髓系细胞检查点和调节分子髓单核细胞的功能受到许多直接抑制或转移其效应功能的负调控因子的严格控制。信号调节蛋白α (SIRPα)、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(SIGLEC)和白细胞免疫球蛋白样受体B (LILRB)家族是较为常见的几类髓系细胞检查点。其他相关分子包括清道夫受体(scavenger receptors)。此类受体能够介导巨噬细胞清除碎片和死亡细胞，这一功能对缓解炎症(在消退阶段)和防止组织损伤至关重要。巨噬细胞表达的髓系检查点和其他抑制受体。Nat Rev Drug Discov (2022).（1）SIRPα-CD47轴阻断剂靶向CD47-SIRPα轴可能同时使巨噬细胞更具吞噬能力并增加其抗原负载，从而增强抗原向T细胞的提呈。因此，靶向CD47的疗法可能与T细胞检查点抑制剂联合用药或结合开发，首先改善吞噬和抗原递呈，其次释放活化的T细胞的反应。SIRPα-CD47轴靶向方法包括抗CD47抗体(如Hu5F9-G4 (NCT02216409)、SRF231 (NCT035123)、IBI188 (NCT03763149)和抗SIRPα (BI-765063 (NCT03990233))两种不同的作用设计。临床前模型显示，抗CD47的治疗联合对那些已经有针对肿瘤抗原的靶向治疗的肿瘤特别有效，如表达CD20的淋巴瘤，表达HER2的乳腺癌和表达EGFR的CRC等。目前已有的研究以血液瘤为主。西妥昔单抗与抗CD47抗体的联合显著增加了巨噬细胞抗体依赖的吞噬作用，目前正在CRC的临床试验中进行测试(NCT02953782)；一项Ib期研究中，CD47阻断剂联合利妥昔单抗在淋巴瘤患者中显示活性；对肺癌、乳腺癌和其他类型癌症细胞系的临床前研究结果表明，巨噬细胞介导的吞噬作用可以极大地促进抗体的治疗功能并触发适应性免疫反应CD47靶向疗法具有潜在的红细胞毒性。目前的处理方法为：阻断SIRPα；使用具有弱杀伤特性的CD47抗体。如具有IgG4尾巴的抗体，从而减少NK细胞参与；增加肿瘤靶点的特异性。如使用识别CD47和肿瘤相关抗原的双特异性试剂，也可以降低肿瘤外效应。（2）SIGLEC抑制剂SIGLEC1又称CD169，由部分巨噬细胞表达，并在肿瘤中高表达，其表达与更糟糕的预后相关。相关研究和靶点开发进展包括：乳腺癌小鼠模型中，去除CD169+ TAMs可以有效地减少肿瘤负担和转移；SIGLEC7和SIGLEC9在人源化小鼠模型中被靶向，显著减少了肿瘤负担；唾液糖蛋白信号换能器CD24已被评估为一种抗吞噬分子，由多种癌细胞表达，有望作为一种具有治疗潜力的额外检查点；卵巢癌临床前模型中，CD24与SIGLEC10结合后，SIGLEC10被TAMs过度表达，抑制肿瘤细胞的吞噬作用，并用抗SIGLEC10的单抗干扰该轴，可拯救巨噬细胞的能力，限制肿瘤生长。（3）LILRB阻断剂肿瘤细胞可以利用MHC I类作为一种逃避吞噬作用的机制，通过与LILRB家族成员相互作用。LILRB家族中常见且相似的两个成员为LILRB1和LILRB2。肿瘤细胞中MHC I类的表达与CD47抗体的耐药程度相关，CD47抗体诱导的吞噬作用可被LILRB1阻断抗体恢复；巨噬细胞也表达LILRB2，阻断其表达可增强其促炎激活和吞噬活性。不过目前LILRB2的检查点活性是阻断吞噬作用还是调节巨噬细胞活化仍有待阐明。目前已有处于1期临床阶段的候选产品（如MK-4830，NCT03564691）；LILRB4存在于多种肿瘤的免疫细胞上，在TAMs上最为显著，可强烈抑制肿瘤免疫。LILRB4阻断剂可重塑肿瘤浸润T细胞，并可调整TAM向非抑制性表型分化。（4）清道夫受体多种清除受体在TAM中大量表达。CD163：CD163+的巨噬细胞与胰腺癌、黑色素瘤等几种肿瘤的进展存在显著关联；CD163通过与血管内溶血形成的结合珠蛋白-血红蛋白复合物结合，使巨噬细胞能够清除受损的红细胞，其表达通常与M2样巨噬细胞相关；CD163+巨噬细胞的减少可导致对抗PD1治疗耐药的黑素瘤小鼠模型的肿瘤消退。其治疗后表现为TME再教育，特征为细胞毒性T细胞和炎症单核细胞浸润。CD206(又称MRC1)：CD206除了结合病原体片段(如黏蛋白)外，还可结合多种内源性配体。巨噬细胞上的甘露糖受体(MR)通过粘蛋白或激动剂抗MR单抗，诱导免疫抑制表型，增加IL-10的产生。RP-182肽可与MRC1结合并诱导构象改变。小鼠模型中：合成肽RP-182部分耗尽CD206+巨噬细胞，并将剩余的TAMs重新编程为抗肿瘤M1样效应物，增加炎症细胞因子的产生和吞噬癌细胞的能力，从而达到抑制肿瘤生长，延长生存期的结果。可与联合免疫疗法协同。MARCO具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)在TAMs上高表达。分化表达MARCO的巨噬细胞表现为免疫抑制表型。临床前模型中显示其机制为：并未减少TAMs的数量，而是通过将TAMs重编程为促炎效应物诱导抗肿瘤免疫反应；MARCO相关的免疫抑制表型可通过沉默IL-37或阻断其受体，经IL-1R8信号来挽救；通过TRAIL途径激活NK细胞杀伤最近被认为是抗MARCO单抗的作用机制之一。小鼠黑色素瘤模型显示：MARCO单抗在体内作用时不涉及CD8+ T细胞，而仅由NK细胞介导。Clever1(又称Stabilin1)表达于循环单核细胞、淋巴和窦状内皮细胞，以及M2样巨噬细胞等多种细胞。在稳态条件下可导致巨噬细胞抑制和Th1淋巴细胞激活受损。临床前模型：Clever1阻断抗体导致TAMs从免疫抑制表型转换到促炎症、激活T细胞反应和延迟肿瘤生长的表型。（5）PD-1表达的PD-1的TAMs可抑制吞噬和肿瘤免疫，扭转了PD-1/PD-L1轴作为特定T细胞检查点的传统观点。因此，肿瘤细胞上PD-L1的表达可能同时导致逃避T细胞的细胞毒性和巨噬细胞介导的吞噬作用，提示阻断该轴可能通过适应性和先天机制释放抗肿瘤免疫。不过PD-1参与巨噬细胞的吞噬抑制机制尚不明确，也没有诱导PD-1上调的信号。（6）TREM2髓系细胞上表达的触发受体2 (TREM2)由多种组织的巨噬细胞表达，并在人和小鼠肿瘤中的TAMs上上调。小鼠模型中显示TREM2+巨噬细胞为靶点可限制肿瘤生长，并使抗PD1治疗反应敏化。（7）PSGL1PSGL1在造血来源细胞中广泛表达，在巨噬细胞中M2极化信号强烈上调，在TAMs中高水平表达。临床前实验中显示一款抗PSGL1抗体相较PD-1单抗，可致炎症微环境更为增强，包括M2:M1巨噬细胞比例降低、抗原呈递增加、促炎介质以及效应 T 细胞浸润和活化。（8）IL-1IL-1能够推动紧急造血和MDSCs的生成和招募，以及促进TAM的免疫抑制和肿瘤促进功能。例如：肾细胞癌模型中，联合抗IL-1β和抗PD1或多靶点酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib治疗可产生协同抗肿瘤作用，MDSCs明显减少，TAMs极化；IL-1还可以直接作为靶点或者通过抑制炎症小体来上调。例如：小鼠黑色素瘤模型中，对肿瘤来源的NLRP3(炎症小体的传感器成分)的药理抑制，限制了MDSC介导的T细胞抑制和肿瘤生长。（9）补体3-甲基胆蒽诱导的肉瘤形成的小鼠肿瘤模型和两个移植的肉瘤模型：凝集素途径依赖的C3a-C3aR轴在TAM募集和功能倾斜中发挥主导作用，驱动免疫抑制和肿瘤促进；鳞癌模型：尿激酶(uPA)+巨噬细胞在癌前进展过程中调节C3-独立的C5a释放，这反过来促进了C5aR1+肥大细胞和巨噬细胞的致瘤特性，包括抑制T细胞的细胞毒性；可溶性模式识别分子戊曲辛3 (PTX3)可以作为一种外源性肿瘤抑制基因，通过调节补体依赖和巨噬细胞持续的肿瘤促进实体瘤中的炎症；临床中：补体分子，特别是C4d、C5a和C5aR1已在不同类型的癌症中作为诊断和/或预后的标志物；透明细胞RCC模型：产生C1q的TAMs浸润与免疫抑制的TME相关，其特征是免疫检查点分子(PD1, LAG3, PDL1和PDL2)的高表达，表明补体激活和T细胞衰竭之间存在相关性；补体和PD-1药物联用：肺癌模型：C5a和PD-1阻断剂的联合使用显著降低了肿瘤的生长和转移，延长了生存期。这种效应与肿瘤中CD8+ T细胞频率的增加和MDSCs频率的降低有关；与单独抗PD1或C3aR治疗相比，C3aR拮抗剂与抗PD-1治疗联合使用可显著降低原发性肿瘤的生长和发病率，提示补体抑制可增加ICB的临床疗效。补体系统由三种不同途径激活的级联顺序蛋白水解反应，下一步的补体策略开发可能着重于评估不同肿瘤或肿瘤亚群中不同补体通路的实际参与情况。二、靶向TAM代谢途径（1）通过抑制IIa类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)进行表观遗传调控是利用巨噬细胞抗肿瘤潜能的一种有前景的方法。TMP195，是一种选择性的IIa类HDAC抑制剂，能够改变巨噬细胞的转录谱。临床前乳腺癌模型：TMP195导致巨噬细胞介导的肿瘤生长减少。Tefinostat (CHR-2845)，是一种HDAC抑制剂，通过非特异性酯酶肝羧酸酯酶1 (CES1)与活性酸结合，其表达仅限于单核细胞系细胞和一些肝细胞，使活性药物在单核细胞内选择性积累。相关产品已用于晚期血液系统恶性肿瘤1期临床阶段。(NCT00820508)（2）阻断糖酵解的策略可能对TAMs有积极的重编程作用。TME中，缺氧和营养剥夺的极端代谢条件与巨噬细胞招募后功能受损的情况有因果关系。肿瘤细胞产生的乳酸是糖酵解的副产物，可使巨噬细胞向M2样表型分化，以高表达精氨酸酶为特征。然而，同样的糖酵解途径是巨噬细胞对抗肿瘤细胞活性的基础，而ROS的产生和吞噬需要葡萄糖供应。也因此，大多数旨在糖酵解逆转巨噬细胞极化的研究都依赖于糖酵解抑制剂，如2-脱氧- d-葡萄糖(2- DG)等高度缺乏异质性的靶点。目前该方向的药物开发包括二甲双胍。临床前模型中，二甲双胍能够调节TME，降低TAMs的密度并增加其吞噬功能。（3）通过小分子阻断谷氨酰胺代谢或抑制其合成酶可通过调节抑制性髓系细胞来降低肿瘤生长。（4）TAMs增加吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)的表达导致色氨酸的消耗。色氨酸是一种对T细胞功能激活至关重要的氨基酸。因此，TAMs消耗色氨酸会严重影响T细胞的功能状态，有利于产生具有免疫抑制活性的调节性T细胞。IDO抑制剂目前最快已有进入3期临床的产品。但其联合派姆单抗治疗转移性黑色素瘤的结果呈阴性。类似的酶如色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO2的代偿表达可能是一种可能的机制。（5）通过羟甾醇受体LXR转录因子激活免疫抑制通路。在TAMs中常见的代谢紊乱中，以脂类紊乱最为突出。TAMs在脂质处理方面的缺陷与通过羟甾醇受体LXR转录因子激活的免疫抑制通路直接相关。目前已有合成的LXR激动剂，但尚未在肿瘤中应用。巨噬细胞系列文章巨噬细胞分类及标志物肿瘤相关巨噬细胞的两种来源及异质性炎症的基础：巨噬细胞和TAM分子增强TAMs抗肿瘤活性参考资料：Mantovani, A., Allavena, P., Marchesi, F. et al. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-022-00520-5Xiang X, Wang J, Lu D, Xu X. Targeting tumor-associated macrophages to synergize tumor immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 23;6(1):75. doi: 10.1038/s41392-021-00484-9. PMID: 33619259; PMCID: PMC7900181.Nguyen, P . et al. 862 T argeting PSGL-1, a novel macrophage checkpoint, repolarizes suppressive macrophages, induces an inflammatory tumor microenvironment, and suppresses tumor growth. J. Immunother. Cancer 8, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1 136/ jitc-2020-SITC2020.0862 (2020).

免疫疗法抗体