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在一项新的研究中，研究人员发现一种药物化合物同时在几个方面攻击难以治疗的前列腺癌。它引发了免疫细胞的攻击，帮助免疫细胞穿透前列腺肿瘤，并切断了这种肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。 在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学、纽约州立大学石溪分校和加州大学旧金山分校的研究人员以小鼠和人类细胞为研究对象，发现一种药物化合物同时在几个方面攻击难以治疗的前列腺癌。它引发了免疫细胞的攻击，帮助免疫细胞穿透前列腺肿瘤，并切断了这种肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。这种药物可能为治疗那些对标准疗法没有反应的前列腺肿瘤患者提供一种有希望的新策略。相关研究结果于2022年11月14日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance”。 前列腺癌因最终对阻断或减少睾酮产生的标准疗法产生抵抗性而臭名昭著，而睾酮助长了这种肿瘤的生长。像许多实体瘤一样，前列腺癌也被证明对较新的旨在为解除癌细胞对免疫系统中T细胞的抑制使之对抗癌细胞的免疫疗法有顽强的抵抗力。免疫疗法---最常见的是免疫检查点抑制剂---可以非常有效，但仅用于治疗某些癌症，如黑色素瘤。 论文通讯作者、华盛顿大学外科教授Nupam P. Mahajan博士说，“我们需要为前列腺癌患者开发更好的疗法，因为这种癌症大多对医生赖以治疗它的激素疗法产生抵抗力。免疫疗法是目前最新和最有希望的癌症治疗方法，但即便如此，免疫检查点抑制剂也未能对包括包括前列腺癌在内的大多数实体肿瘤起到很大作用。这项新的研究令人吃惊，因为我们发现这种药物以一种新的方式激活了抗癌T细胞，而且它还增加了T细胞穿透肿瘤的能力。这可能会给所患癌症难以治疗的患者带来更有效的策略。” 这种称为(R)-9b的药物是一种小分子ACK1抑制剂，可以阻断一种癌基因，即驱动癌症的基因。这些作者最初将该药物在小鼠研究中的成功归因于它能够减少或消除前列腺癌细胞中的雄激素受体。这些受体与睾酮结合，并利用这种激素来促进肿瘤生长。该药物消除雄激素受体的能力不同于减少体内睾酮数量的标准药物，也不同于阻断雄激素受体作为转录调节因子发挥功能的其他药物。 (R)-9b化学结构式。 但是，由于这种新药物如此有效，Mahajan和他的同事们猜测其中另有蹊跷。该药物阻断了一个叫做ACK1的基因。他们开发出一种完全缺乏这个基因的小鼠品系，以研究当这个基因缺失时会发生什么。起初，他们对这些小鼠感到困惑。完全缺少这个基因的小鼠往往有明显的问题。但是这些小鼠看起来很好。当他们寻找肿瘤生长时，他们发现很少。在这些动物身上建立癌症模型很困难。 Mahajan说，“在大多数这些小鼠中，当我们像通常那样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。在少数确实产生肿瘤的小鼠中，与野生型小鼠的肿瘤相比，它们体内的肿瘤很小。这是第一条线索，表明在缺少这个基因的小鼠身上发生了一些重要的事情。我们发现，它们能够对癌细胞产生强大的免疫反应。” 当不同的携带这个基因的小鼠被植入人类前列腺肿瘤并给予这种阻断这个基因的药物时，它具有相同的效果：解除肿瘤对免疫系统的抑制，并产生更多的已知用于攻击癌症的某些类型的T细胞。该药物还增加了信号分子，使T细胞能够穿透肿瘤并更有效地杀死癌细胞。这些接受(R)-9b治疗的小鼠体内的肿瘤比对照组小鼠小得多。 鉴于这种药物在肿瘤穿透方面的成功，这些作者研究了在用该药物治疗的同时加入免疫检查点抑制剂同时在多个方面解除对T细胞的抑制是否会更加有效，但结果是没有这样的改善。 ACK1在SH3结构域的Tyr18位点磷酸化C末端Src激酶（CSK），抑制T细胞的反应性。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5。 Mahajan说，“令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂激活ACK1，而这正是我们用这种药物化合物关闭的信号通路。可能免疫检查点抑制剂在这种肿瘤中效果不好，因为它们会激活ACK1，而ACK1会抑制免疫反应。与前列腺癌类似，ACK1信号通路的激活也可能被其他对免疫检查点抑制剂没有反应的癌症所采用。然而，这些癌症可能对(R)-9b有反应，所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物。” Mahajan说，由于这种药物所阻断的ACK1基因的性质，它刺激了多种反应。许多基因在体内有多种作用，ACK1在雄激素受体产生和控制免疫系统方面的作用使得它成为癌症治疗的一种有吸引力的靶标，特别是针对具有激素生长成分的实体瘤，如前列腺癌和乳腺癌。 Mahajan已经与华盛顿大学技术管理/技术转让办公室合作，为这种药物在癌症治疗中的应用申请专利。他的团队正在收集数据，以便向美国食品药品管理局（FDA）申请许可，在对前列腺癌患者的临床试验中测试这种药物。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Dhivya Sridaran et al. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance, Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5.

A single drug compound simultaneously attacks hard-to-treat prostate cancer on several fronts, according to a new study in mice and human cells. It triggers immune cells to attack, helps the immune cells penetrate the tumor, and cuts off the tumor's ability to burn testosterone as fuel, according to new research. A single drug compound simultaneously attacks hard-to-treat prostate cancer on several fronts, according to a new study in mice and human cells. It triggers immune cells to attack, helps the immune cells penetrate the tumor, and cuts off the tumor's ability to burn testosterone as fuel, according to new research from Washington University School of Medicine in St. Louis. The drug may offer a promising new strategy for treating patients whose tumors don't respond to standard therapy. The study appears online in the journal Nature Communications. Prostate cancer is notorious for eventually developing resistance to standard treatments that block or reduce testosterone, which fuels growth of these tumors. And like many solid tumors, prostate cancer also has proven stubbornly resistant to newer immunotherapies, which are intended to take the brakes off the immune system's T cells to get them fighting cancerous invaders. Immunotherapies -- most commonly, immune checkpoint inhibitors -- can be extremely effective but only in certain cancers, such as melanoma. "We need to develop better therapies for prostate cancer patients, because most of these tumors develop resistance to hormone-based therapies doctors rely on to treat these cancers," said senior author Nupam P. Mahajan, PhD, a professor of surgery. "Immunotherapy is the newest and most promising type of therapeutic for cancer right now, but even so, immune checkpoint inhibitors have failed to do much against most solid tumors, including prostate cancer. This study was surprising because we found that this drug activates anti-cancer T cells in a novel way, and it also increases the T cells' ability to penetrate the tumor. This could lead to a more effective strategy for patients whose cancers are hard to treat." The drug, called (R)-9b, is a small molecule that blocks an oncogene, a gene that drives cancer. The researchers initially attributed the drug's success in mouse studies to its ability to reduce or eliminate androgen receptors in the prostate cancer cells. These receptors bind to testosterone and use the hormone to fuel tumor growth. The drug's ability to eliminate the androgen receptor differs from standard drugs that reduce the amount of testosterone in the body, and other drugs that block the androgen receptor's function as a transcription regulator. But because the new drug was so effective, Mahajan and his colleagues suspected something more was going on. The drug blocks a gene called ACK1. The researchers developed a strain of mice that totally lacked this gene in order to study what happens when it's missing. At first, the researchers were baffled by these mice. Mice missing an entire gene often have obvious problems. But these mice seemed fine. And when the researchers looked for tumor growth, they found very little. It was difficult to model cancer in these animals. "In most of these mice, when we introduced cancer cells as we typically do, there was no trace of a tumor," said Mahajan, also a research member of Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine. "In the few that did develop tumors, the tumors were small compared to those of wild-type mice. This was the first clue that something important was happening in mice missing this gene. We found that they were able to mount a robust immune response against the cancer cells." When different mice -- mice with this gene -- were implanted with human prostate tumors and given the drug that blocks this gene, it had the same effect: taking the brakes off the immune system and producing increased levels of certain types of T cells known to attack cancer. The drug also increased signaling molecules that allow the T cells to penetrate the tumor and kill cancer cells more effectively. The tumors in these (R)-9b treated mice were much smaller than those of mice in control groups. Given the drug's success in tumor penetration, the researchers investigated whether adding immune checkpoint inhibitors to treatment with the drug would be even more effective, taking the brakes off T cells in more than one way at the same time -- but there was no such improvement. "Surprisingly, we found that the immune checkpoint inhibitor is activating ACK1, the very pathway we are shutting down with this drug compound," Mahajan said. "It's possible immune checkpoint inhibitors don't work well in these tumors because they are turning on ACK1, which suppresses the immune response. Similar to prostate cancer, the ACK1 pathway activation also could be employed by other cancers that do not respond to checkpoint inhibitors. However, these cancers could respond to (R)-9b, so we would like to investigate this drug in other solid tumors as well." Mahajan said the drug spurs multiple responses because of the nature of the gene it blocks. Many genes have several roles in the body, and ACK1's roles in expression of the androgen receptor and in reigning in the immune system make it an appealing target for cancer therapy, especially against solid tumors with a hormonal growth component, such as prostate and breast cancers. Mahajan has worked with Washington University's Office of Technology Management/Tech Transfer to on the use of this drug in cancer treatment. His team is gathering data to apply for permission from the Food and Drug Administration to test the drug in a clinical trial for patients with prostate cancer.

▎药明康德内容团队编辑基础科学乃是临床药物开发不可或缺的基础，许多新式疗法与药物的开端都来自科学家在实验室里的突破，在今天的文章中，药明康德内容团队为大家盘点近期在各个顶尖科学期刊上所发表，具有潜力催生创新抗癌疗法的靶点，以提供为产业界研究发展的参考！靶点：GREM1疾病：胰腺导管腺癌（PDAC）期刊/PMID:《自然》/35768509发现：GREM1是骨形态发生蛋白（BMP）抑制剂，是控制人与小鼠胰腺癌异质性（heterogeneity）的关键调节者。研究人员发现，当使小鼠PDAC肿瘤内的Grem1失去活性时，会使肿瘤在数天内从上皮细胞转化至间质细胞。此外，当Grem1高度表达时则会使高度间质化的PDAC几乎全部转化成上皮细胞状态。机制上，Grem1被发现可以抑制上皮间质转化（EMT）转录因子Snail和Slug，进而限制了细胞上皮态与间质态之间转化的能力（plasticity）。因此通过GREM1持续抑制BMP通路，有望可抑制癌细胞转化成较具侵略性的间质化形态。靶点：cBAF疾病：实体瘤期刊/PMID: 《自然》/35732731发现：研究人员通过CRISPR基因编辑技术筛选体内记忆T（Tmem）细胞的负调节因子时发现，许多哺乳类典型BRG1/BRM相关因子（cBAF）组成扮演关键角色。这些cBAF复合体的组成对于活化的CD8+ T细胞分化成效应T（Teff）细胞是必须的，而这些Teff细胞的丧失则促使Tmem细胞在体内形成。有趣的是，研究人员发现，活化的CD8+ T细胞在进行分裂时，当子细胞同时具有高度MYC与cBAF表达时，细胞较有可能分化成Teff细胞; 反之，当子细胞的MYC与cBAF表达量皆低时则细胞倾向分化成Tmem细胞。关键的是，当研究人员在初始CD8+ T细胞活化的48小时内以可能的cBAF抑制剂对小鼠进行治疗时，可以改善T细胞输入疗法治疗小鼠结直肠癌与黑色素瘤的效果。此研究显示在T细胞分化早期调控cBAF，有潜力改善实体瘤癌症免疫疗法的效果。靶点：ACK1疾病：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）期刊/PMID: Science Translational Medicine/35704598发现：研究人员通过化学蛋白质组学分析发现，那些恩扎卢胺（enzalutamide）耐药性CRPC细胞的雄激素受体（AR）赖氨酸609（Lys609）乙酰化，会造成AR易位并引起转录系统改变而引起恩扎卢胺耐药性。乙酰化的AR-Lys609会被招募至AR与ACK1激酶的增强子，促进此二基因的转录上调。由ACK1激酶所介导，在AR酪氨酸267（Y267）的磷酸化则是AR-Lys609乙酰化的先决条件。ACK1小分子抑制剂(R)-9b不仅抑制了AR-Y267磷酸化与AR-Lys609乙酰化，也抑制恩扎卢胺耐药性CRPC异种移植肿瘤在小鼠上的生长。靶点：CKS1疾病：急性髓系白血病（AML）期刊/PMID: Science Translational Medicine/35731890发现：研究人员将来自病患身上的原代AML细胞与正常造血细胞在小鼠身上进行异种移植，并以此作为实验模型。研究发现，CKS1抑制剂会抑制CKS1相关的蛋白质降解、降低肿瘤细胞含量并改善存活率。重要的是，抑制CKS1造成活性氧分子（ROS）在AML肿瘤干细胞中累积，并最终引发血癌干细胞的细胞凋亡。相反地，对CKS1蛋白暂时性的抑制保护了在接受cytarabine/多柔比星化疗老鼠内的正常造血干细胞，减少了这些正常干细胞因化疗引起的死亡。蛋白质组学分析显示，CKS1的抑制会高度活化小鼠身上AML病患肿瘤内的RAC1蛋白，累积致死剂量的ROS，但却会使得正常造血细胞进入静止（quiescence）状态，减低化疗药物所带来的影响。靶点：Suv39h1疾病：黑色素瘤（melanoma）期刊/PMID: Nature Communications/35768432发现：研究人员发现，敲除Suv39h1的CD8+ T细胞更能响应T细胞受体（TCR）活化，且在PD-1阻断后更具毒杀性，因而具更佳的肿瘤毒杀能力。此外，当Suv39h1敲除后，在PD-1抗体疗法下，也有更多数量的CD8+ T细胞浸润入肿瘤内。而这些基因敲除小鼠内的CD8+ T细胞，在PD-1抗体治疗下，虽然呈现较高水平与耗竭相关的生物标志物，但也高度表达了引起肿瘤细胞凋亡的颗粒酶B（granzyme B），进而减缓肿瘤生长。与野生型对照组相比，Suv39h1基因敲除亦增加了与PD-1抗体疗法相关染色质的可触达性（chromatin accessibility），这些染色质区域参与了免疫细胞与毒杀机制的调节。重要的是，靶向Suv39h1的小分子药物可以与Suv39h1基因敲除动物模型产生类似的效果。此结果除了支持此基因在T细胞耗竭中所扮演的角色外，更进一步地证实靶向Suv39h1治疗的可行性。靶点：胶原蛋白同源三聚体（Col1 homotrimer）疾病：胰腺导管腺癌（PDAC）期刊/PMID: Cancer Cell/35868307发现：与由纤维母细胞所生产的正常1型异三聚体（α1/α2/α1）胶原蛋白（Col1）不同，胰腺癌细胞生产一种独特的同源三聚体（α1/α1/α1）胶原蛋白。这种同源三聚体胶原蛋白的产生是由于Col1a2基因受到表观遗传性抑制所导致，而这种胶原蛋白会提升癌信号、促进癌细胞分裂、肿瘤类器官 （tumor organoid）生成以及癌细胞借由α3β1整合素的生长。而这些皆与在低氧和免疫抑制肿瘤内富含厌氧拟杆菌（bacteroidales）的微生物组有关。当同源三聚体胶原蛋白被删除时会提高胰腺癌小鼠的总体存活率，而这与肿瘤微生物组重新编程，成为含有较多微需氧弯曲杆菌（campylobacterales）有关联。此外，同源三聚体胶原蛋白的删除也增加了T细胞浸润并增强抗PD-1免疫疗法的效果。此篇论文显示同源三聚体胶原蛋白-α3β1整合素信号轴可能成为胰腺癌细胞特异性靶标。靶点：SLC46A3领域：癌症药物递送期刊/PMID: 《科学》/35862544发现：研究人员开发了一种使用识别码、经多组学数据注记的混合癌细胞株的平行筛选方式，来检验细胞与一系列具临床应用潜力纳米颗粒配方之间的关系。研究发现纳米颗粒材料与细胞内在特性皆会影响纳米颗粒与细胞的结合。通过人工智能运算，科学家们建立了基因组纳米颗粒运输网络，并识别纳米颗粒专属生物标志。其中SLC46A3基因的表达被发现与脂质纳米颗粒被体内和体外的细胞吸收的水平呈现负相关。因此，此基因有潜力成为纳米颗粒递送的生物标志物，相关机制进一步的了解与相关靶向疗法亦有可能促进纳米颗粒递送效率。靶点：CCL5领域：免疫肿瘤疗法期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857639发现：研究人员通过一种工程化的腺病毒平台进行肿瘤内白介素-12（IL-12）免疫疗法（AdV5-IL-12）以产生适应性抗肿瘤免疫。研究人员发现AdV5-IL-12会引发小鼠与病患标本肿瘤中CD49a阳性自然杀伤细胞（CD49a+ NK cells）表达趋化因子配体5（CCL5）。而CCL5会引发传统1型树突状细胞（cDC1）浸润，并因此增加树突细胞与CD8阳性T细胞的交互作用。在其它诱导产生干扰素-γ（IFN-γ）疗法治疗时（比如阻断PD-1信号），也会产生类似的现象。而且，当把CCL5递送至肿瘤内时，可以克服那些含有低量CD49a阳性CXCR6阳性自然杀伤细胞（CD49a+ CXCR6+ NK cell）浸润肿瘤对IL-12与PD-1阻断疗法的抗性。因此研究人员认为T细胞主导的癌症免疫疗法效果取决于肿瘤内自然杀伤细胞是否能生产吸引树突状细胞的CCL5。因此CCL5在T细胞-自然杀伤细胞-树突状细胞间交互作用中扮演重要角色，亦是提升抗肿瘤免疫与克服治疗抗性的关键。靶点：KDM4B疾病：腺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857643发现：腺泡型横纹肌肉瘤是一种侵略性的儿童软组织肉瘤，是由于控制核心调节转录因子网络的PAX3-FOXO1融合蛋白所引起的细胞转化所造成。在这篇论文中，研究人员发现组蛋白赖氨酸去甲基化酶4B（KDM4B）是带有PAX3-FOXO1融合蛋白的腺泡型横纹肌肉瘤治疗弱点。当以遗传性或药理学抑制KDM4B蛋白时会显著地减缓肿瘤的生长。抑制KDM4蛋白造成核心致癌转录因子表达的抑制，并使得PAX3-FOXO1融合蛋白所控制的超级增强子（super enhancer）表观遗传的改变。在临床前PAX3-FOXO1融合蛋白阳性腺泡型横纹肌肉瘤的皮下异种移植小鼠模型中，毒杀性化疗与KDM4的抑制可以造成肿瘤退化。因此KDM4B有潜力成为PAX3-FOXO1融合蛋白阳性的腺泡型横纹肌肉瘤靶标。让我们期待这些顶尖的科学研究，可以作为临床转化的基础，以早日造福各样疾病的患者，协助改善其治疗与生活品质。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Lan, Linxiang et al. (2022) GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer. Nature 607,7917: 163-168. DOI:10.1038/s41586-022-04888-7[2] Guo, Ao et al. (2022) cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate.” Nature vol. 607,7917: 135-141. DOI:10.1038/s41586-022-04849-0[3] Sawant, Mithila et al. (2022) Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting. Science translational medicine 14,649: eabg4132. DOI:10.1126/scitranslmed.abg4132[4] Grey, William et al. (2022) CKS1 inhibition depletes leukemic stem cells and protects healthy hematopoietic stem cells in acute myeloid leukemia.” Science translational medicine 14,650: eabn3248. DOI:10.1126/scitranslmed.abn3248[5] Niborski, Leticia Laura et al. (2022) CD8+T cell responsiveness to anti-PD-1 is epigenetically regulated by Suv39h1 in melanomas. Nature communications 13,1 3739. DOI:10.1038/s41467-022-31504-z[6] Chen, Yang et al. (2022) Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer.” Cancer cell, S1535-6108(22)00275-6. DOI:10.1016/j.ccell.2022.06.011[7] Boehnke, Natalie et al. (2022) Massively parallel pooled screening reveals genomic determinants of nanoparticle delivery. Science 377,6604: eabm5551. DOI:10.1126/science.abm5551[8] Kirchhammer, Nicole et al. (2022) NK cells with tissue-resident traits shape response to immunotherapy by inducing adaptive antitumor immunity. Science translational medicine  14,653: eabm9043. DOI:10.1126/scitranslmed.abm9043[9] Singh, Shivendra et al. (2022) Targeting KDM4 for treating PAX3-FOXO1-driven alveolar rhabdomyosarcoma.” Science translational medicine 14,653: eabq2096. DOI:10.1126/scitranslmed.abq2096本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。