BACH1

胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。 研究人员首先分析了GEO数据库的RNA-seq数据中BACH1 mRNA表达（GEO no.GSE156906），结果显示，BACH1的mRNA水平在代谢异常的患者肝脏中显著上升。进一步检测了NAFLD患者肝脏样本显示BACH1的表达显著增高。分析单细胞转录组测序数据（GEO accession no. GSE182365）的结果显示，与正常饮食（Chow diet，CD）相比，高糖饮食（HSD）喂养小鼠的肝细胞中Bach1的转录水平明显升高。随后研究人员发现高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠、ob/ob和db/db糖尿病小鼠肝脏以及油酸处理的小鼠原代肝细胞中BACH1表达水平显著升高。这些实验数据表明，BACH1与胰岛素抵抗密切相关。 图1 BACH1在肥胖个体、NAFLD患者和肥胖小鼠的肝脏中表达升高为了明确BACH1在胰岛素抵抗中的作用，研究人员通过给Bach1flox/flox小鼠尾静脉注射AAV8-TBG-Cre病毒，建立了肝细胞特异性敲除Bach1的小鼠(Bach1LKO)；通过给loxP-Bach1转基因小鼠注射AAV8-TBG-Cre病毒，构建了肝细胞特异性过表达Bach1的小鼠(Bach1LTG)，并对小鼠进行12周的HFD喂养，构建了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型。结果显示，高脂喂养显著增加了Bach1LKO和对照组小鼠（Bach1fl/fl）的肝重和空腹血糖水平。与Bach1fl/fl小鼠相比，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的肝脏重量和肝脏重量/体重比值、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(HOMA-IR)水平显著降低。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)结果显示， Bach1LKO改善了HFD小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性。此外，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的糖原储存能力显著提高，肝脏中糖异生基因Pck1和G6pc的mRNA水平显著降低，而Bach1LKO小鼠肝组织中IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化水平显著高于Bach1fl/fl对照组小鼠。这表明特异性敲除小鼠肝细胞Bach1能够显著改善HFD小鼠的葡萄糖耐量、增强胰岛素信号通路。然而，肝细胞过表达Bach1则正相反。此外，在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。图2 肝细胞特异性敲除Bach1改善HFD诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调研究人员进一步探索Bach1调控小鼠肝脏胰岛素信号通路的作用机制。BACH1的N端包含一个与其他蛋白质相互作用的BTB/POZ结构域，在C端包含一个负责与DNA的结合和调控基因转录的Bzip结构域。结果表明，BACH1对于胰岛素信号通路的调控可能不依赖于其Bzip结构域，而BACH1的BTB结构域是调控胰岛素信号所必需的。研究者继续明确BACH1是否直接调节IR-β的磷酸化或通过招募一些负调控因子（如磷脂酶）来调节IR-β的磷酸化。结果显示，BACH1与IR-β和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）存在相互作用，但不与PTEN和PP2A结合。PTP1B的底物捕获突变体PTP1B-D181A保留了与IR-β结合的能力，但不能去磷酸化其底物，研究者通过免疫荧光染色、Co-IP、GST pulldown实验等发现，BACH1、PTP1B和IR-β三种蛋白主要共定位于细胞核周围，且存在直接相互作用，这种相互作用是由BACH1 N端的BTB结构域介导的。图3. BACH1通过BTB结构域与PTP1B和IR-β相互作用进一步研究发现，胰岛素刺激促进了小鼠肝脏PTP1B-IR-β复合物的形成，而Bach1LKO小鼠肝脏中PTP1B-IR-β复合物显著减少。这说明BACH1的缺失抑制了胰岛素刺激时IR-β和PTP1B的结合。与此一致，在HepG2细胞中也发现，在胰岛素刺激下，BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累，并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用。为了进一步明确PTP1B是否参与了BACH1对于胰岛素敏感性的调节，研究者使用靶向敲低PTP1B的siRNA（si-PTP1B）处理小鼠原代肝细胞。结果显示，BACH1的过表达显著抑制胰岛素刺激的IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化，而这种抑制作用可以被si-PTP1B部分改善。此外，研究者构建了在肝细胞中特异性敲低PTP1B的AAV病毒（Ptpn1 shRNA-AAV），在Bach1LTG小鼠或NTG小鼠8周龄的时候通过尾静脉注射Ptpn1 shRNA-AAV病毒或对照病毒AAV8-TBG-GFP，并用HFD喂养小鼠12周。结果也证实了 PTP1B在体内介导BACH1负调节胰岛素信号通路的作用。图4. BACH1促进胰岛素刺激后PTP1B和IR-β的相互作用图5. BACH1以PTP1B依赖的方式加重胰岛素抵抗研究人员进一步明确靶向抑制BACH1对于糖尿病小鼠胰岛素抵抗是否具有治疗作用。利用db/db糖尿病小鼠、AAV-shBach1病毒、高胰岛素-正常血糖钳夹实验，结果发现，敲低BACH1使db/db小鼠空腹血糖降低、葡萄糖耐量和胰岛素耐量改善以及肝脏胰岛素信号通路增强，且敲低BACH1小鼠的葡萄糖输注率（Glucose infusion rate , GIR）显著高于对照小鼠，对于肝葡萄糖生成（HGP）的抑制作用显著增强。这些结果表明抑制BACH1表达可降低糖尿病小鼠的高血糖，增加胰岛素信号通路和胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖生成，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗表型。图6. 肝细胞特异性敲低BACH1可以改善糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗表型综上，在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合，抑制肝细胞胰岛素信号通路，加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性，降低血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授和支秀玲副教授为本文的共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。该研究得到了瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、中科院营养与健康研究所丁秋蓉研究员、上海市第六人民医院张明亮医师等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z

作者：金嘉玉 导读： 胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。 2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《自然通讯》（Nature Communications，IF 16.6）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z 研究背景 01 肝脏是胰岛素作用的重要靶器官，胰岛素抑制肝脏的糖原分解及糖异生、促进糖原的合成。当胰岛素作用减弱时，胰岛素不能抑制肝脏葡萄糖输出，则称为肝脏胰岛素抵抗或者肝脏胰岛素敏感性下降。肝脏胰岛素抵抗将导致糖脂代谢紊乱，主要表现为肝糖原合成通路减弱、糖异生通路增强，血糖升高，同时脂质合成增多引起肝脏脂质沉积。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。 孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。 研究发现 02 研究人员首先分析了GEO数据库的RNA-seq数据中BACH1 mRNA表达（GEO no.GSE156906），结果显示，BACH1的mRNA水平在代谢异常的患者肝脏中显著上升。进一步检测了NAFLD患者肝脏样本显示BACH1的表达显著增高。分析单细胞转录组测序数据（GEO accession no. GSE182365）的结果显示，与正常饮食（Chow diet，CD）相比，高糖饮食（HSD）喂养小鼠的肝细胞中Bach1的转录水平明显升高。随后研究人员发现高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠、ob/ob和db/db糖尿病小鼠肝脏以及油酸处理的小鼠原代肝细胞中BACH1表达水平显著升高。这些实验数据表明，BACH1与胰岛素抵抗密切相关。 图1 BACH1在肥胖个体、NAFLD患者和肥胖小鼠的肝脏中表达升高 为了明确BACH1在胰岛素抵抗中的作用，研究人员通过给Bach1flox/flox小鼠尾静脉注射AAV8-TBG-Cre病毒，建立了肝细胞特异性敲除Bach1的小鼠(Bach1LKO)；通过给loxP-Bach1转基因小鼠注射AAV8-TBG-Cre病毒，构建了肝细胞特异性过表达Bach1的小鼠(Bach1LTG)，并对小鼠进行12周的HFD喂养，构建了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型。结果显示，高脂喂养显著增加了Bach1LKO和对照组小鼠（Bach1fl/fl）的肝重和空腹血糖水平。与Bach1fl/fl小鼠相比，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的肝脏重量和肝脏重量/体重比值、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(HOMA-IR)水平显著降低。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)结果显示， Bach1LKO改善了HFD小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性。此外，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的糖原储存能力显著提高，肝脏中糖异生基因Pck1和G6pc的mRNA水平显著降低，而Bach1LKO小鼠肝组织中IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化水平显著高于Bach1fl/fl对照组小鼠。这表明特异性敲除小鼠肝细胞Bach1能够显著改善HFD小鼠的葡萄糖耐量、增强胰岛素信号通路。然而，肝细胞过表达Bach1则正相反。此外，在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。 图2 肝细胞特异性敲除Bach1改善HFD诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调 研究人员进一步探索Bach1调控小鼠肝脏胰岛素信号通路的作用机制。BACH1的N端包含一个与其他蛋白质相互作用的BTB/POZ结构域，在C端包含一个负责与DNA的结合和调控基因转录的Bzip结构域。结果表明，BACH1对于胰岛素信号通路的调控可能不依赖于其Bzip结构域，而BACH1的BTB结构域是调控胰岛素信号所必需的。研究者继续明确BACH1是否直接调节IR-β的磷酸化或通过招募一些负调控因子（如磷脂酶）来调节IR-β的磷酸化。结果显示，BACH1与IR-β和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）存在相互作用，但不与PTEN和PP2A结合。PTP1B的底物捕获突变体PTP1B-D181A保留了与IR-β结合的能力，但不能去磷酸化其底物，研究者通过免疫荧光染色、Co-IP、GST pulldown实验等发现，BACH1、PTP1B和IR-β三种蛋白主要共定位于细胞核周围，且存在直接相互作用，这种相互作用是由BACH1 N端的BTB结构域介导的。 图3. BACH1通过BTB结构域与PTP1B和IR-β相互作用 进一步研究发现，胰岛素刺激促进了小鼠肝脏PTP1B-IR-β复合物的形成，而Bach1LKO小鼠肝脏中PTP1B-IR-β复合物显著减少。这说明BACH1的缺失抑制了胰岛素刺激时IR-β和PTP1B的结合。与此一致，在HepG2细胞中也发现，在胰岛素刺激下，BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累，并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用。为了进一步明确PTP1B是否参与了BACH1对于胰岛素敏感性的调节，研究者使用靶向敲低PTP1B的siRNA（si-PTP1B）处理小鼠原代肝细胞。结果显示，BACH1的过表达显著抑制胰岛素刺激的IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化，而这种抑制作用可以被si-PTP1B部分改善。此外，研究者构建了在肝细胞中特异性敲低PTP1B的AAV病毒（Ptpn1 shRNA-AAV），在Bach1LTG小鼠或NTG小鼠8周龄的时候通过尾静脉注射Ptpn1 shRNA-AAV病毒或对照病毒AAV8-TBG-GFP，并用HFD喂养小鼠12周。结果也证实了 PTP1B在体内介导BACH1负调节胰岛素信号通路的作用。 图4. BACH1促进胰岛素刺激后PTP1B和IR-β的相互作用 图5. BACH1以PTP1B依赖的方式加重胰岛素抵抗 研究人员进一步明确靶向抑制BACH1对于糖尿病小鼠胰岛素抵抗是否具有治疗作用。利用db/db糖尿病小鼠、AAV-shBach1病毒、高胰岛素-正常血糖钳夹实验，结果发现，敲低BACH1使db/db小鼠空腹血糖降低、葡萄糖耐量和胰岛素耐量改善以及肝脏胰岛素信号通路增强，且敲低BACH1小鼠的葡萄糖输注率（Glucose infusion rate , GIR）显著高于对照小鼠，对于肝葡萄糖生成（HGP）的抑制作用显著增强。这些结果表明抑制BACH1表达可降低糖尿病小鼠的高血糖，增加胰岛素信号通路和胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖生成，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗表型。 图6. 肝细胞特异性敲低BACH1可以改善糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗表型 研究结论 03 综上，在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合，抑制肝细胞胰岛素信号通路，加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性，降低血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。 复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授和支秀玲副教授为本文的共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。该研究得到了瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、中科院营养与健康研究所丁秋蓉研究员、上海市第六人民医院张明亮医师等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。 参考资料： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

近年来，“抗氧化”的风刮得很大。抗氧化精华、抗氧超级食物、抗氧生活方式等等，从吃的到用的层出不穷，收割了一大波消费者。这火到不行的“抗氧化”，其实是抗氧化自由基的简称。自由基是分子失去一定量电子后形成的原子或基团，人体在与外界持续接触的过程中，包括呼吸（氧化反应）、外界污染、放射线照射等等，体内不断地产生了新的自由基。而过多自由基的产生，则会导致衰老以及多种疾病的发生，甚至被称为“万病之源”。正所谓“我命由我不由天”，既得知自由基是隐藏在人体内的健康杀手，自然需要想方设法地去抵抗自由基带来的伤害。此时，抗氧化物的作用便凸显了出来——抗氧化物是抵抗自由基发挥作用和清除自由基的重要物质，能中和人体内有害自由基，从而抑制氧化应激和炎症发生。于是，人们便将目光投向了各种“抗氧化”食物甚至保健品，比如：维生素C片、维生素E片以及N-乙酰半胱氨酸等。但这件事儿还真没这么简单，抗氧化物并非多多益善，还有可能“适得其反”！近日，来自卡罗林斯卡的研究团队发现：补充维生素C、维生素E等抗氧化物，可能会刺激肺癌肿瘤内血管的生成，为肿瘤提供营养甚至促成转移。该研究发表在Journal of Clinical Investigation上。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1172/JCI169671.早在2019年，Bergo教授及其研究团队在顶刊Cell上发表的研究便已给抗氧化剂“降了波温”。当时，研究人员在给小鼠喂食一周的维生素E或N-乙酰半胱氨酸后，观察到一个惊人的现象——肺癌小鼠的淋巴转移竟是对照组的6-7倍，且癌细胞的侵袭性更强。研究者发现，这背后的“始作俑者”是一种名为「BTB和CNC同源物1（BACH1）」的转录因子。当体内的活性氧水平降低时，BACH1的降解受到了抑制，该转录因子含量的增加能激活促转移基因的转录（比如HK2和GAPDH），从而促进肺癌细胞的扩散和转移。但BACH1的厉害之处可能远不止于此。由于BACH1控制着广泛的血管生成基因的转录，在服用抗氧化剂或缺氧的情况下，BACH1是否会刺激血管的生成，为肿瘤提供氧气和营养物质，从而促进肿瘤生长甚至转移呢？出于对上述问题的好奇，研究者使用维生素C、维生素E和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化物喂食患肺癌的小鼠以及植入人类癌症细胞的小鼠，观察整个过程中BACH1是如何促癌的。与先前研究一致，在抗氧化剂维生素C、N-乙酰半胱氨酸和维生素E的作用下，肺癌小鼠体内的过氧化氢水平降低，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率有所增加，可见这抗氧化物的“抗氧化”效果还真不错。与此同时，小鼠体内的BACH1蛋白和BACH1的mRNA水平均显著增加。更有意思的是，研究者还观察到抗氧化物的使用大大增加了血管生成基因的表达，包括血管内皮生长因子（VEGFs）、VEGF受体和神经纤毛蛋白（NRP1）等。抗氧化剂能稳定BACH1，并上调BACH1表达，从而诱导非小细胞肺癌器官和肿瘤中血管生成基因的表达。那么，BACH1与血管生成之间是否存在直接的关联呢？研究者使用CRISPR/CAS9基因编辑技术控制内源性BACH1的表达之后发现，在BACH1过表达的细胞内，血管生成基因的表达也会相应增加，同时VEGFR2和NRP2蛋白水平均升高。相反，在BACH1低表达的细胞中，血管生成基因和蛋白表达都呈现下降趋势。然而，当给予这两类细胞抗氧化剂之后，血管生成基因表达和VEGFR2蛋白水平的增加程度在BACH1过表达细胞中明显更高。也就是说，BACH1参与了抗氧化剂介导的血管生成。进一步的研究发现，当敲除BACH1后，全基因组以及血管生成和糖酵解基因的启动子和增强子的组蛋白H3K27ac水平显著降低。因此，准确来说，BACH1在血管生成和糖酵解的调控过程中充当着转录激活剂的作用。BACH1介导的血管生成和糖酵解基因的表达研究开展到这里，研究者联想到另一个与BACH1功能非常相似的转录因子——缺氧诱导因子（HIF1α）。在肿瘤缺氧条件下，HIF1α的稳定会刺激血管生成和糖酵解基因的表达，进而促进肿瘤中血管的生成。BACH1与HIF1α之间究竟有着怎样的关联？两者之间存在着怎样的影响链路？事实上，HIF1α与BACH1更接近于协同作用。在常氧状态下，HIF1α能够维持BACH1的基础水平，介导抗氧化剂诱导的BACH1水平的升高；但在缺氧条件下，BACH1基因表达和蛋白水平会以HIF1α依赖性方式增加。不过，有意思的是，在没有HIF1α的情况下，BACH1也能够独自发挥作用。在敲除HIF1α的细胞中，研究者观察到BACH1过表达依然能增加多种血管生成和糖酵解基因的表达。总结为六个字“可依赖，可独立”。BACH1是HIF1α的转录标靶，能以HIF1α依赖性方式增加血管生成；但同时，BACH1还可以独立于HIF1α调控糖酵解和血管生成相关基因的表达。依赖于HIF1α的BACH1作用方式上述研究更多地聚焦于BACH1的作用机制。而最后一步中，研究者确认了该转录因子对肿瘤内血管生成的影响。结果很明显，在抗氧化剂维生素C和N-乙酰半胱氨酸的使用下，小鼠模型中肿瘤内血管数量明显增加。而敲除BACH1，则会消除这种效应。癌症基因组图谱（TCGA）数据分析显示，在人群队列中同样存在着类似现象，即肺癌中BACH1的表达与多种血管生成基因和糖酵解基因的表达相关，乳腺癌和肾癌队列中也观察到类似结果。这意味着，抗氧化剂会提升人体中BACH1的水平，而BACH1促肿瘤中血管生成又存在于人类癌症患者中。因此，维生素C、维生素E等抗氧化剂确实具有促进肿瘤内血管生成的作用，恐为肿瘤的生长和转移铺路。BACH1使得肿瘤中血管生成的增加综上所述，BACH1是一种对氧化还原反应敏感的转录因子，能控制肿瘤血管生成并导致转移。而服用抗氧化剂维生素C或维生素E，将稳定体内的BACH1水平，从而加速肺部肿瘤的进展和转移。正如研究者强调的那样，其实大多数人不需要额外补充抗氧化剂，过量的补充反而会对癌症患者以及高危人群有害。“但也毋需担心食物中的抗氧化成分，保证健康饮食即可。”小编提醒大家：平日生活中，补充“抗氧化物”最好的方式便是健康饮食，比如多吃新鲜蔬果等。但抗氧化物并非多多益善，在没有医嘱的情况下擅自补充维生素C或维生素E，可就有些“画蛇添足”啦。文章来源“生物谷”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~