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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798目前，治疗肿瘤的主要手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。化疗药物不仅杀伤肿瘤细胞，同时也作用于广泛的正常细胞，产生各种各样的毒副作用。而化疗药物的耐药性也是其不能有效治疗肿瘤的原因。因此，研制高效、低毒副作用的抗肿瘤药物显得尤为重要。与传统化疗药物相比，多肽类药物具有分子量小、对肿瘤敏感、不易耐药、成本低等特点，这使得多肽类药物受到了国内外的积极研究与开发，此外，多肽也是肿瘤抗原中起作用的主要成分，多肽疫苗的研发也将为肿瘤患者带来希望。本文就多肽药物抗肿瘤的作用机制及多肽作为免疫检查点阻断剂的最新研究进展进行总结，一起来看看吧！一、多肽药物的抗肿瘤机制多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在10 KDa以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。1、调节免疫功能 肿瘤免疫治疗是通过人体自身免疫系统对肿瘤做出反应，从而达到治疗癌症的目的。作为一种生物疗法，免疫治疗已成为除了手术治疗和放化疗之外的第4种重要的肿瘤治疗手段。免疫应答可以分为特异性免疫应答和非特异性免疫应答。非特异性免疫又称固有免疫，固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等，通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体对病原体等识别结合产生非特异性抗肿瘤等作用。Sun 等[18] 研究表明不同浓度的杏鲍菇菌丝体（PEMP）多肽能够刺激巨噬细胞释放NO、H2O2和TNF-α等抑制癌细胞的增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力从而发挥抗肿瘤的作用。 特异性免疫应答可以分为T淋巴细胞介导的适应性免疫即细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫2种。T细胞可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，在 特异性抗原部位发挥效应功能的主要是细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）。CTL 是细胞免疫的主要效应细胞，特异性地杀伤胞内病原体感染细胞和肿瘤细胞等。Sun等研究开发人类磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）衍生的免疫原性肽来诱导针对乳腺癌的抗原特异性CTL，并鉴定了一种新的免疫原性肽 P40-48（TLFCQGLEV），其能够在 HLA-A2.1/Kb 转基因小鼠以及来自乳腺癌患者的外周血淋巴细胞中引发特异性CTL应答。用2种类似物接种诱导的CTL的继承性转移比天然肽更有效地抑制肿瘤生长。Xie等通过HLA结合预测算法搜索来自Eps8蛋白的新型人类白细胞抗原（HLA）-A*2402 限制性表位，来自 Eps8 的新的 HLA-A*2402 限制性表 的肽327（EFLDCFQKF）、534（KYAKSKYDF）和755（LFSLNKDEL）诱导肽特异性CTL分泌更高水平的IFN-γ并显示出增强的抗恶性癌细胞的细胞毒活性，通过抑制Eps8/EGFR相互作用，肽327和TAT327可以作为新的肽抑制剂，这可以提供治疗各种癌症的创新方法。B细胞作为体液免疫的主要细胞，其对肿瘤具有双重作用，即促进抗肿瘤反应和诱导免疫耐受。根据功能的不同，B细胞可分为效应性B细胞和调节性B细胞。其中调节性B细胞（Bregs）与肿瘤的关系十分密切，其肿瘤免疫中的作用机制主要有以下几个方面：一方面，Bregs可以通过分泌IL-10，减少Th1细胞和Th17等T细胞的分化，减少肿瘤抑制性细胞因子的表达从而促进肿瘤的生长；另一方面，Bregs可以通过分泌TGF-β、协同共刺激分子和IL-10一同诱导 Tregs的产生，从而通过Tregs抑制免疫效应细胞的功能以此保护肿瘤细胞。效应性B细胞分又1型和2型2种亚型。其中1型效应性B细胞（Be1）主要产生TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎细胞因子发挥抗肿瘤的作用；而2型效应性B细胞（Be2）主要产生IL-4、IL-13等细胞因子，Th2细胞反应有关。Huang等研究表明单独CpG足以抑制BRAF抑制剂诱导的抗肿瘤反应，表明在接受基于CpG的肽疫苗的小鼠中观察到的BRAF抑制剂的抗肿瘤活性受损主要取决于使用CpG。CpG增加了循环B细胞的数量，这产生了增加量的TNF-α，这有助于BRAF抑制剂对肿瘤的抗性增加。常旭、欧红利对美洲大蠊的抗肿瘤作用及对荷瘤小鼠免疫功能的影响等方面进行了研究，表明了美洲大蠊多肽是通过提高荷瘤小鼠免疫功能来实现抗 肿瘤作用的机制。图片来源：摄图网2、抑制肿瘤新生血管形成 新生血管是肿瘤获取营养保证自身发展的重要途径，肿瘤血管生成是肿瘤诱导体内多种因子共同作用的结果，其中主要是促进因子和抑制因子共同作用的结果，正常情况下两者处于平衡状态。在多种的促进因子中血管内皮生成因子（VEGF）是血管生成的重要调节物，其受体（VEGFR）主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 3种。目前研究的抗肿瘤肽类药物在抑制血管生成方面的机制是多数学者研究的热点。例如，Qi等研究发现金属蛋白酶-3（TIMP-3）的组织抑制剂通过其阻断VEGF与其受体VEGFR-2的结合的能力，是VEGF介导的血管生成和新血管形成的有效抑制剂。Bracci 等研究的支链肽NT4结合HSPG并选择性靶向癌细胞和组织。NT4证明对内皮细胞增殖、迁移和管形成具有重要影响，特别是当由FGF2和凝血酶诱导时。此外，NT4对侵袭性肿瘤细胞迁移和侵袭具有重要作用。因此，抗肿瘤多肽类药物的抗血管生成机制为其成为肿瘤靶向药物的发展提供了线索。3、促进细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是细胞正常死亡的主要方式，在清除细胞过程中起着重要的作用。当凋亡信号通路异常时就会出现多种疾病，其中就包括细胞癌变，细胞凋亡的抗性与肿瘤发生密切相关。在机体内，细胞凋亡有主要的2种途径：外源性通路，其主要是通过细胞表面的凋亡受体刺激激活的；内源性通路，除受凋亡信号激活外还有破坏线粒体膜完整性。与细胞凋亡密切相关的信号通路还有很多，比如Bcl-2家族和Fas/FasL途径。Bcl-2家族主要有2大类蛋白，一类为抗凋亡蛋白（Bcl-2），另一类为促凋亡蛋白（Bax），在肿瘤细胞中，抗凋亡蛋白（Bcl-2）过度表达导致细胞抗凋亡能力提高，肿瘤细胞的生长无法受到调控。多肽类药物诱导细胞凋亡可以通过影响Bcl-2家族蛋白。张丹等研究表明，美洲大蠊多肽可以通过上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，诱导人肝癌细胞SMMC-7721发生凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此，靶向调节Bcl-2家族成为治疗肿瘤的有效途径。另一个为 Fas/FasL 信号通路，是调节细胞凋亡的主要途径之一，Fas/FasL 信号通路的激活诱导细胞的凋亡。Kuo等研究表明从尼罗河罗非鱼中提取的低浓度海洋抗菌肽（AMP）MSP-4通过激活Fas/FasL信号通路诱导骨髓瘤MG63发生细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。二、多肽作为免疫检查点抑制剂（一）单靶点多肽1、PD-1/PD-L1 多肽 高通量展示筛选技术在免疫检查点阻断肽的筛选中发挥着非常重要的作用。Tao等利用噬菌体展示技术筛选获得了靶向PD-1的多肽P-F4；Liu等利用同样的方法获得了靶向PD-L1的多肽CLP002；Li等首次利用细菌表面展示技术筛选获得了针对PD-L1的多肽TPP-1；Kamalinia等利用mRNA展示技术获得了PD-L1多肽SPAM。 然而，上述多肽均为L构型氨基酸组成的线性多肽，构象和抗酶解稳定性较差。为了获得构象更为稳定的多肽，环肽是一种较好的选择。2015 年，Maute 等利用酵母展示技术获得高亲和 PD-L1 的 PD-1 蛋白突变体，其亲和力是野生型 PD-1 的74000倍，该 PD-1 高亲和突变体已经被应用于靶向 PD-L1 多肽的设计。Jeong 等通过从上述 PD-1 蛋白突变体截取多肽片段，并利用树枝状大分子形成了多价的 PD-L1 多肽偶联物。无独有偶，Yin 等基于 PD-1 高亲和突变体，提出了 “多肽模拟设计”的概念，并设计了具有高亲和力和较 好抗肿瘤效果的 PD-L1 的大环肽 MOPD-1。PD-1/PD-L1 受配体相互作用是介导肿瘤免疫逃逸的关键因素之一，抑制其介导的负性信号通路能够打破机体已经建立的免疫耐受，并能使 PD-1 免疫细胞的功能耗竭得以改善。国内外已有多个课题组和公司也在研发 PD-1/PD-L1 的小分子药物，大多数小分子药物可以无障碍地进入细胞内部。与传统的放化疗相比，PD-1/PD-L1 的多肽阻断剂通常不会直接影响肿瘤细胞的增殖或迁移，而是通过调动免疫系统的功能而杀伤肿瘤细胞。此外，PD-1 主要在免疫耐受的维持阶段发挥作用，这意味着 PD-1/PD-L1 的阻断不会带来严重的不良反应。总之，PD-1/PDL1 的多肽阻断剂有望为肿瘤免疫治疗提供极具潜力的候选药物。2、其他免疫检查点多肽 以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗已经在临床治疗中取得了显著的效果。然而，在 PD-1 抗体治疗过程中，其他免疫检查点分子如 TIM-3 和 TIGIT 表达上调，会引起 PD-1 抗体治疗的适应性耐药。在黑色素瘤患者中，即便部分患者有较高的肿瘤突变负荷和炎性肿瘤微环境，TIGIT/PVR 通路仍会介导 PD-1 抗体治疗的耐药性。考虑到免疫反应的动态变化以及免疫检查点表达调控的复杂性，难以依靠任何单一的靶点实现最佳的治疗效果，针对其他免疫检查点通路的单抗药物研究也在进行中，而相关的多肽阻断剂研究也逐渐受到关注。 TIGIT/PVR 通路在肿瘤免疫抑制中发挥着重要的作用，阻断 TIGIT/PVR 能够增强 PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果，并有望克服 PD-1/PD-L1 抗体治疗耐药。免疫检查点多肽阻断剂图片来源：参考文献[1]（二）双功能多肽 双特异性抗体是当前抗体药物研发的热点，已有多个双特异性抗体获得FDA批准用于临床研究。与双特异性抗体的作用相同，双功能多肽是将针对两个功能相关或互补的靶点的多肽分子进行偶联，偶联后的多肽不仅能够保留单靶点多肽的功能活性，还可以增加多肽的稳定性和半衰期。与单靶点多肽相比，双功能多肽可以同时针对生物体内不同的信号传导发挥功能，将不同靶点多肽进行合理设计还能够起到 1+1>2 的效果。相较于 双特异性抗体，双功能多肽的设计和合成更为简便。 （三）自组装多肽 通过合理的设计，特定序列的多肽自身也能够自组装构建药物递送系统。Wang 等利用具有自组装功能的 G7 肽（GNNQQNY）将靶向 CD3 的多肽与靶向整合素 αvβ3 的RGD肽连接形成双功能多肽 anti-CD3-G7-RGD，该多肽在靶向 T 细胞的 CD3 受体的同时，利用 G7 肽原位自主装形成纳米寡聚物的特性，诱导 CD3 受体寡聚化进而激活 T 细胞。不仅如此， 双功能肽的 RGD 序列能够引导 T 细胞精准地识别并杀伤肿瘤细胞。Lv 等使 pep-20 在肿瘤组织中原位组装形成纳米纤维，打破肿瘤细胞高表达的 CD47 所介导的“不要吃我”信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效应，有效抑制了肿瘤生长。另外，也可以利用纳米载体将其他药物与免疫检查点阻断肽进行一体化设计，起到协同作用。Zhu 等将D PPA-1 肽用于与化疗药物阿霉素（DOX）通过基质金属蛋白酶 2（MMP2）的特异性底物序列进行偶联，自组装形成酶响应性的纳米颗 粒，通过胞吞作用促进药物在肿瘤的累积和渗透， D PPA-1 肽和 DOX 通过 MMP2 响应性的释放，不仅可以充分发挥化疗药物对肿瘤的杀伤作用，而且D PPA-1 肽能够增强 T 细胞功能。Cheng 等设计了由 3-二乙基氨基丙基异硫氰酸（DEAP）、MMP2 底物序列 和D PPA-1 组成的两亲性肽，该多肽与吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（IDO1）的抑制剂 NLG919 通过疏水作用组装成纳米颗粒。该纳米颗粒在肿瘤微环境中具有双重刺激依次响应的优点：首先，通过 EPR 效应在肿瘤部位富集，DEAP 序列在弱酸环境下发生质子化使得纳米 结构膨胀；进而，高表达的 MMP2 识别底物序列并彻底崩解纳米颗粒，释放D PPA-1 肽和 NLG919。该设计充分结合多肽及小分子药物的性质和肿瘤微环境的特点，联合 PD-1/PD-L1 阻断和 IDO1 抑制剂，协同增强肿瘤组织 T 细胞的功能，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。（四）核素标记多肽 阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗效果与免疫检查点的表达情况密切相关。通过检测免疫检查点的表达水平对患者进行筛选能够促进精准治疗。免疫组织 化学是目前检测免疫检查点表达的金标准。然而，该方法无法实时量化全身的表达水平。而在肿瘤发生、进展以及治疗过程中，检查点分子的表达是高度动态变化的。在特定的肿瘤类型或转移灶中，免疫检查点的表达也具有高度异质性。在患者选择和疗效监测方面，以高灵敏度和分辨率进行全身非侵入性免疫检查点表达检测非常重要。正电子发射断层扫描（PET）作为一种无创水平成像技术，可用于实时、重复和所有病灶的动态检测。极大方便了临床上筛选可能受益的患者、对免疫治疗进行疗效评价以及及时地进行治疗策略的调整。PET 成像已广泛用于多种免疫检查点的示踪，包括多种与放射性核素标记的 PD-1/PD-L1、TIGIT、LAG-3 和 TIM-3 抗体等。放射性核素标记的免疫检查点抗体组织渗透能力不足，而且由于抗体本身的半衰期较长，往往需要较长的时间才能实现较强的组织富集。低分子量的多肽因具有适当的半衰期和较强的实体瘤渗透能力成为 PET 成像探针的理想候选。靶向 PD-1 或 PD-L1 的高亲和力多肽，尤其是 TPP-1 和 WL12 已被用于各种放射性核素标记的 PET 成像。目前，放射性标记的免疫检查点抗体或多肽在 PET 成像和光学成像中的应用已经进行了广泛的临床前和初步临床研究，显示出其作为患者分层、疗效 的动态监测和预后工具的潜力。其中，低分子量多肽作为诊断探针具有实体瘤渗透能力强、不良反应小、半衰期适宜的良好特性，在 PET 成像中的应用已经崭露头角，也将为肿瘤患者的临床诊断和辅助治疗提供有力的工具。写在最后：近年来，全球多肽药物的市场销售额保持快速增长趋势，多肽药物成为中国“十四五”期间生物医药研究的重点方向之一。但多肽药物目前面临的困难依旧存在，仍需要致力于设计更为简便、有效的修饰策略来提高多肽的结构稳定性。另外，目前虽然在多肽药物口服方面取得了一些进展，但是在临床应用和递送技术方面仍未取得显著突破，这些问题亟需研究者们 设计更为巧妙的方法来解决，从而进一步推动多肽药物的临床应用。END参考文献：[1]牛潇爽, 胡争, 周秀曼, 高艳锋. 多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6)：271-277. doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221128[2]陈泽锋,白丽.抗肿瘤多肽类药物的来源及其机制的研究进展[J].免疫学杂志,2018,34(12):1099-1104.DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20180171.[3]刘光照,张婕,殷润婷.抗肿瘤多肽的研究新进展[J].药学进展,2015,39(09):671-675.声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

近期，专注于基因药物研究的生物技术公司 Lexeo Therapeutics（以下简称“LEXEO”）向美国证券交易委员会（SEC）提交招股书，申请在纳斯达克进行首次公开募股，上市后其股票代码将为 LXEO。LEXEO计划通过此次纳斯达克IPO上市募集1亿美元的资金，以支持公司未来的发展和研究项目。此前，纽约当地时间2023年8月28日，LEXEO宣布完成来自Sarepta Therapeutics的战略投资，用于支持 LEXEO 腺相关病毒 (AAV) 基因治疗项目。这一战略合作旨在共同推动LEXEO腺相关病毒（AAV）基因治疗项目的进展，并探索新型基因疗法候选药物的开发，以治疗一系列心血管疾病。近年来，全球老龄化的趋势明显，世界各国研究衰老相关疾病的热潮不断涌动。阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）是与衰老相关的疾病之一，多发病于老龄群体。根据中国疾病预防控制中心数据，欧美国家65岁以上老年人的发病率为5%，而85岁以上的人群发病率高达30%以上。全球目前有大约5,000万AD患者，中国估计有1,000万，预计到2050年，全球AD患者数量将达到1.3亿。由于其庞大的患病人数，AD已成为全球公共卫生和社会关注的焦点问题。心血管病具有高致死率和高致残率的特点，且多集中在50岁以上的年龄段，严重危害人类健康。根据美国心脏协会（American Heart Association，AHA）官网的信息，每年有超过85万人因心血管疾病而失去生命，这使其成为全球范围内导致死亡和残疾的首要原因之一。因此，研发新的心血管病治疗手段显得尤为重要。除了传统的药物治疗、手术治疗、智力训练之外，LEXEO的基因治疗作为一种新兴的疗法，在阿尔兹海默病和心血管疾病治疗上展现出了巨大的应用潜力，特别是腺相关病毒（AAV），在过去的二十多年里已成为基因治疗的首选递送载体。LEXEO三大管线专攻AD、心肌病和巴顿病LEXEO 成立于2018年，总部位于美国纽约州，是一家针对心血管疾病、阿尔海默兹病的基因疗法公司。该公司致力于利用先进的基因编辑和递送技术，以改善患者的生活质量，并为他们提供更有效的治疗选择。LEXEO将自己定位为少数针对非罕见疾病的基因治疗公司之一，其最终目标之一是开发针对阿尔茨海默病的基因疗法——LX1001。LX1001 是一种候选基因疗法，旨在传递 APOE2 基因，用于治疗 APOE4 基因同源的阿尔茨海默病患者。阿尔茨海默病是成年后认知能力下降的主要原因，其特点是中枢神经系统（CNS）存在复杂的潜在病理变化。LEXEO致力于通过创新的科学方法和治疗方法，为这一领域带来希望和变革。APOE4 是 APOE 基因的一个等位基因，同卵双胞胎患阿尔茨海默病的几率大约是普通人的 15 倍。据估计，仅在美国就有 90 万 APOE4 同卵双生的阿尔茨海默病患者。相反，具有两个 APOE 等位基因（ APOE2） 的人患阿尔茨海默病的几率比普通人低 40%，这与其他证据一起表明 APOE2 可能具有神经保护作用。LX1001 的设计目的是在 APOE4 基因同型患者的中枢神经系统中表达具有保护作用的 APOE2 基因，以阻止或减缓阿尔茨海默病的发展。LX1001的作用机制（图片来源：LEXEO官网）该项目进行了1/2期临床试验，共涵盖约15例50岁以上的阿尔茨海默病患者，这些患者均携带两个APOE4等位基因拷贝。在接受低剂量LX1001治疗的队列1患者（n=4）中：在所有随访时间超过3个月的患者中都观察到脑脊液中的APOE2蛋白表达。在随访时间超过12个月的两名患者中，脑脊液中的tau蛋白水平和磷酸化tau蛋白水平与基线相比降低。结果表明，LX1001的总体耐受性良好，迄今为止未发生严重不良事件。LEXEO首席执行官Nolan Townsend表示：“LX1001是我们阿尔茨海默病基因治疗组合中的先导项目，处于当今阿尔茨海默病研究的前沿。这些数据支持我们用多种候选基因疗法靶向阿尔茨海默病遗传学的独特方法。我们将继续推进这一临床阶段项目和其他处于临床前阶段的项目。”LEXEO的第二条管线是LX2006，它是一种基于AAV的基因治疗候选药物，在今年2月份获批人体临床试验，也成为首个获批临床的弗里德赖希共济失调病（Friedreich’s ataxia，FA）基因疗法。该疗法旨在传递功能性 frataxin 或 FXN 基因，促进蛋白质 frataxin 的表达，以恢复心肌细胞正常的线粒体功能和能量生产，主要用于治疗FA心肌病。在临床前研究中，LX2006逆转了FA疾病模型中的心脏异常，并显示出心脏功能和生存率的改善，同时显示出良好的安全性。Nolan Townsend表示："由于目前尚无获批疗法可治疗FA心肌病的药物，这些患者的需求仍未得到满足。我们会继续推进这项计划，预计将于2024年上半年公布数据。”目前，美国食品和药物管理局已授予 LX2006 治疗 FA 的“罕见儿科疾病”称号和“孤儿药”称号。LEXEO的第三条管线是LX1004，它是一种AAV介导的基因疗法，旨在通过鞘内注射向中枢神经系统输送全功能CLN2基因，以恢复CLN2巴顿病患者体内缺乏的分泌蛋白TPP1。2022年10月18日，欧盟委员会已授予LX1004 "孤儿药 "称号，用于治疗CLN2巴顿病。CLN2 病是一种常染色体隐性溶酶体储积病，全球发病人数不到 1,000 例，通常在2到4 岁的儿童中发病。该病由 CLN2 基因突变引起，会导致进行性认知障碍、视力衰退、癫痫发作和运动发育恶化。2020年12月，发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的临床数据显示，单次给药 AAV 介导的 CLN2 基因疗法（LX1004）可减缓儿童 CLN2 疾病的进展。LX1004的耐受性良好，在急性期/术后（0-14天）和18个月的研究期间（14天-18个月），严重不良反应极少。随着这项1/2期研究的完成，目前该项目已推进到关键性研究中。从康奈尔医学院诞生的创始团队使 LEXEO脱颖而出的不仅是其开创性的基因疗法，还有独特的起源。LEXEO最初起源于纽约威尔康奈尔医学院，由基因疗法先驱Ronald Crystal博士的实验室分拆而来。这家实验室是他近 25 年学术工作的成果。在成为LEXEO创始人兼首席科学顾问前，Ronald Crystal 博士是威尔康奈尔大学遗传医学系教授兼系主任，也是贝尔弗基因治疗核心设施的主任，曾在辉瑞公司领导罕见疾病工作。他在基因治疗领域拥有超过 30 年的经验，从基础载体设计到临床开发，Crystal 博士在腺病毒和腺相关病毒载体方面也积累了丰富的经验。他的研究涵盖了中枢神经系统、心脏、肺部和肝脏介导的疾病，发表了300多篇关于基因治疗的论文，有14项基因治疗研究性新药获得批准。除了在学术研究领域的杰出贡献，Ronald Crystal 还积极推动基因疗法产业化进程，并且在 Bridge Medicines、Sarepta Therapeutics 等多家企业担任科学顾问LEXEO还任命Jay Barth博士为执行副总裁兼首席医疗官，负责医疗事务、法规事务和临床开发。Barth博士在医药领域拥有丰富的经验，曾担任Amicus Therapeutics公司的首席医疗官和PTC Therapeutics公司的临床开发高级副总裁，负责监督Amicus公司的所有临床开发项目和法布里病治疗药物Galafold的获批，以及PTC Therapeutics公司首次获批的杜氏肌营养不良症治疗药物Translarna。LEXEO 董事会的其他成员包括首席执行官Nolan Townsend、Sandip Agarwala、Bernard Davitian和Mette Kirstine Agger。LEXEO一年融资1.8亿美元因为LEXEO是一家处于临床前阶段的生物制药公司，目前没有任何获准商业化的产品，因此从未从产品销售中获得任何收入，而且亏损很高。LEXEO招股书截图：近三年营收情况LEXEO的运营资金主要来自 2020 年和 2021 年私募可转换优先股募集的收益，约 1.837 亿美元。据招股书显示，截至 2021 年和 2022 年 12 月 31 日的财政年度以及截至 2023 年 6 月 30 日的六个月中，LEXEO分别出现了 5060 万美元、5930 万美元和 3210 万美元的净亏损。截至 2023 年 6 月 30 日，该公司累计赤字为 1.475 亿美元，预计在未来几年内将继续产生巨额费用和运营亏损。LEXEO于2021年1月和9月，分别完成了8500万美元的A轮和1亿美元的B轮融资，投资人包括 D1 Capital、Lundbeckfonden Ventures、Omega Funds等知名机构，并且入选了BioSpace网站发布的2022年值得关注的30家新兴生命科学公司名单。得到融资后，LEXEO积极扩充产品线，成功收购了 Stelios Therapeutics 公司及其三个心肌病基因治疗项目。此外，该公司还与富士达成了基因疗法的生产合作。收购成功之后，LEXEO是否还在继续寻求其他交易？CEO Nolan Townsend表示：“我们确实在寻找更多的机会，不论是通过收购、学术合作还是许可等方式。我们有兴趣在遗传心血管领域扩大产品线，并将寻找一切能实现这一目标的机会。”近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

Six-month data from single-patient, investigator-initiated trial showed that one-time administration of RGX-181 was well tolerated, achieved sustained gene expression and demonstrated clinically meaningful improvements across multiple measures including reduced (86%) seizure frequency. Investigators observed encouraging neurodevelopmental skill acquisition at 6 months ROCKVILLE, Md., Aug. 30, 2023 /PRNewswire/ -- REGENXBIO Inc. (Nasdaq: RGNX) today announced that initial interim data from a first-in-human single-patient, investigator-initiated trial of RGX-181 for the treatment of late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease, a form of Batten disease, were presented at the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) Annual Symposium in Jerusalem. "CLN2 is a debilitating disease caused by mutations in the CLN2 gene resulting in a deficiency of the TPP1 enzyme, which is needed to break down specific peptides associated with cellular waste. Symptoms include seizures; loss of motor, language, and cognitive skills; vision loss and premature death; and existing treatments do not stop or reverse most manifestations of the disease," said Steve Pakola, M.D., Chief Medical Officer of REGENXBIO. "We are encouraged by the initial results demonstrating that RGX-181 is well tolerated and dramatically reduced the number of seizures in the patient enrolled in this trial." "As someone who treats patients with this devastating disease, I see the limitations of the current standard of care," said Carolina Fischinger de Souza, M.D., Ph.D., Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil and investigator of this trial. "The remarkable decrease in seizures, encouraging safety results and reduction in ERT frequency highlight the potential of this gene therapy to provide a meaningful treatment option to the CLN2 patient community." Data Summary and Safety Data Today, a physician investigator from the Hospital de Clinicas in Porto Alegre, Brazil reported initial results from a five-year-old child who received a one-time intracisternal dose of RGX-181. Time of post-administration follow up was six months. As of June 30, 2023, RGX-181 was well tolerated with no serious adverse events. Key efficacy measures demonstrated sustained levels of TPP1 along with increased intervals between enzyme replacement therapy (ERT) infusions and an 86% reduction in seizure frequency through six months, leading to withdrawal of two anti-epileptic medications. Encouraging improvements in fine motor and expressive language skills were also observed. "These results represent the third consecutive program in our clinical-stage pipeline for rare neurodegenerative conditions that have shown a potential one-time gene therapy is well tolerated and results in physiologically relevant levels of gene expression and clinically meaningful changes in young children. We have received important regulatory designations for each of these three pipeline programs," said Kenneth T. Mills, President and Chief Executive Officer of REGENXBIO. "Our first BLA filing for a rare neurodegenerative disease, Hunter syndrome, is planned for 2024 using the Accelerated Approval pathway, and we look forward to advancing our additional investigational AAV therapeutics as quickly as possible." About RGX-181 RGX-181 is being developed as a novel, one-time treatment for CLN2 disease utilizing the NAV AAV9 vector to deliver the gene encoding for TPP1, the enzyme deficient in children with CLN2 disease. Following administration of a single intracisternal injection, RGX-181 treatment is designed to provide a durable source of TPP1, potentially leading to long-term correction of cells throughout the CNS. In an animal model for CLN2 disease, treatment with RGX-181 has been shown to restore TPP1 activity to levels greater than those in non-affected animals and to improve neurobehavioral function and survival. The extent of CNS correction observed suggests that RGX-181 has the potential to be an important and suitable one-time therapeutic option for patients with CLN2 disease. About CLN2 Disease Late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease, a form of Batten disease, is a rare, pediatric-onset, autosomal recessive, neurodegenerative lysosomal storage disorder caused by mutations in the TPP1 gene. Deficiency in TPP1 enzymatic activity results in lysosomal accumulation of storage material and degeneration of nerve cells, particularly in the brain and retina. CLN2 disease is characterized by seizures, rapid deterioration of language and motor functions, cognitive decline, rapid loss of vision and blindness, and premature death by mid-childhood. Onset of symptoms is generally between two to four years of age with initial features of recurrent seizures (epilepsy), language delay and difficulty coordinating movements (ataxia). There is currently no cure for CLN2 disease. Current treatment options include CNS enzyme replacement therapy, wherein recombinant TPP1 is administered into the lateral ventricles via a permanently implanted device on a biweekly basis, and palliative care. There are currently no approved treatments to treat ocular manifestations of CLN2 disease. About REGENXBIO Inc. REGENXBIO is a leading clinical-stage biotechnology company seeking to improve lives through the curative potential of gene therapy. REGENXBIO's NAV Technology Platform, a proprietary adeno-associated virus (AAV) gene delivery platform, consists of exclusive rights to more than 100 novel AAV vectors, including AAV7, AAV8, AAV9 and AAVrh10. REGENXBIO and its third-party NAV Technology Platform Licensees are applying the NAV Technology Platform in the development of a broad pipeline of candidates, including late-stage and commercial programs, in multiple therapeutic areas. REGENXBIO is committed to a "5x'25" strategy to progress five AAV Therapeutics from our internal pipeline and licensed programs into pivotal-stage or commercial products by 2025. FORWARD-LOOKING STATEMENTS This press release includes "forward-looking statements," within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended. These statements express a belief, expectation or intention and are generally accompanied by words that convey projected future events or outcomes such as "believe," "may," "will," "estimate," "continue," "anticipate," "assume," "design," "intend," "expect," "could," "plan," "potential," "predict," "seek," "should," "would" or by variations of such words or by similar expressions. The forward-looking statements include statements relating to, among other things, REGENXBIO's future operations, clinical trials, costs and cash flow. REGENXBIO has based these forward-looking statements on its current expectations and assumptions and analyses made by REGENXBIO in light of its experience and its perception of historical trends, current conditions and expected future developments, as well as other factors REGENXBIO believes are appropriate under the circumstances. However, whether actual results and developments will conform with REGENXBIO's expectations and predictions is subject to a number of risks and uncertainties, including the timing of enrollment, commencement and completion and the success of clinical trials conducted by REGENXBIO, its licensees and its partners, the timing of commencement and completion and the success of preclinical studies conducted by REGENXBIO and its development partners, the timely development and launch of new products, the ability to obtain and maintain regulatory approval of product candidates, the ability to obtain and maintain intellectual property protection for product candidates and technology, trends and challenges in the business and markets in which REGENXBIO operates, the size and growth of potential markets for product candidates and the ability to serve those markets, the rate and degree of acceptance of product candidates, and other factors, many of which are beyond the control of REGENXBIO. Refer to the "Risk Factors" and "Management's Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations" sections of REGENXBIO's Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2022, and comparable "risk factors" sections of REGENXBIO's Quarterly Reports on Form 10-Q and other filings, which have been filed with the U.S. Securities and Exchange Commission (SEC) and are available on the SEC's website at . All of the forward-looking statements made in this press release are expressly qualified by the cautionary statements contained or referred to herein. The actual results or developments anticipated may not be realized or, even if substantially realized, they may not have the expected consequences to or effects on REGENXBIO or its businesses or operations. Such statements are not guarantees of future performance and actual results or developments may differ materially from those projected in the forward-looking statements. Readers are cautioned not to rely too heavily on the forward-looking statements contained in this press release. These forward-looking statements speak only as of the date of this press release. Except as required by law, REGENXBIO does not undertake any obligation, and specifically declines any obligation, to update or revise any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise. Contacts: Investors: Chris Brinzey ICR Westwicke 339-970-2843 [email protected] SOURCE REGENXBIO Inc.