CD3 x CEACAM5

2024 年 ESMO 年会正在进行中。根据 Insight 数据库，本届大会上有 30 多项双特异性抗体的临床研究数据入选，其中包括许多尚未获批的在研双抗新药，靶点涵盖 PD-L1/VEGFA、TIGIT/PD-1、CD3/STEAP1、CD20/CD47、CD3/CEACAM5、CD47/PD-L1、4-1BB/5T4、DLL3/CD3、4-1BB/CLDN-18.2、EGFR/FCGR3A 等等。本文将分享其中 5 项首次披露临床数据的在研双抗研究，仅供读者参阅。 阿斯利康首次公布TIGIT/PD-1 双抗胃癌研究数据 Rilvegostomig 是一种在研 PD-1 / TIGIT 双抗，全球和国内的最高研究进度均为 Ⅲ 期临床。本次大会上，阿斯利康首次公布了 Rilvegostomig (以下简称 Rilve) + 化疗治疗 HER2–局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的 GEMINI-Gastric (NCT05702229) 研究结果。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 Rilve 750 mg Q3W IV + XELOX（奥沙利铂 + 卡培他滨）或 FOLFOX（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）治疗。主要终点是 ORR（通过基线 PD-L1 综合阳性评分 (CPS) <5 vs ≥5 进行分析）和 6 个月时 PFS；次要终点是安全性。  在数据截止时（2023 年 12 月 27 日），40 名患者接受了 Rilve+ XELOX（n=27）或 Rilve + FOLFOX（n=13）治疗，并有机会进行≥3 个月的随访（2 次治疗期间扫描）；27 名患者（67.5%）正在接受治疗。72.5% 的患者为亚洲人，52.5% 的患者 ECOG PS 为 0。所有患者均患有 IV 期疾病且伴有远处转移。 有效性数据显示，未证实的 ORR 为 67.5%（PD-L1 CPS ≥5 和 CPS <5 的患者分别为 81.3% 和 59.1%），证实的 ORR 为 52.5%（详见下表）。所有患者均有疾病控制（客观反应或疾病稳定）；无原发性进展性疾病。 截图来源：ESMO 官网 所有患者均有治疗引起的不良事件 (TEAE) 和治疗相关 AE（TRAE，60.0% 与治疗相关）。最常见的 TEAE 是恶心、中性粒细胞计数减少和食欲下降。≥3 级 TEAE 发生率为 45.0%，TRAE 发生率为 37.5%（7.5% 与 Rilve  有关）。未发生与 Rilve 有关的严重 AE (SAE)，任何原因的 SAE 均未导致死亡。 研究认为，Rilve +化疗显示出初步疗效和可控的 AE。该研究正在进行中，阿斯利康会在未来提供更新的疗效数据。 BMS 首次公布 TCER 双抗 Ⅰ 期临床数据 IMA401 是一种新一代 TCER 双特异性抗体，最初由 Immatics 公司研发。BMS 在 2021 年与 Immatics 公司达成一项高达 9.2 亿美元的合作，获得了该药的全球独家许可。本届大会上，研究人员以口头报告形式首次公布了该药在 I 期剂量递增中的初始安全性、药代动力学和抗肿瘤活性数据。 截图来源：ESMO 官网 IMA401 结合了针对 HLA-A*02:01 呈递的 MAGEA4/8 肽的高亲和力 TCR 结构域、低亲和力 T 细胞募集抗体和用于延长半衰期的 Fc 部分。MAGEA4/8 在多种实体瘤中表达，包括鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、子宫癌、食道癌和卵巢癌、黑色素瘤等等。 这项正在进行的 1a/1b 期首次人体临床试验评估了 IMA401 对复发/难治性实体瘤患者的初步效果和安全性。HLA-A*02:01+ 和 MAGEA4/8+ 患者最初接受 一周一次治疗（QW），然后接受两周一次（Q2W）静脉输注 IMA401。研究主要目标是确定 MTD 和/或 RP2D，次要目标是安全性、耐受性、PK、初始抗肿瘤活性。 截至 2024 年 4 月 1 日，25 名接受过大量前期治疗的癌症患者接受了第一剂量水平（DL1-7、6.6 μg-2.5 mg）的 IMA401。IMA401 表现出可控的耐受性，最常见的（≥30%）治疗相关不良事件是短暂性淋巴细胞减少症（G1-4）和 CRS（G1/2）。在引入地塞米松预处理后，在 DL7 观察到的高级（G3/4）中性粒细胞减少症没有复发。未达到 MTD/RP2D，并且剂量递增研究正在进行中。中位终末半衰期为 15.0 天。 在剂量递增阶段接受治疗的疗效可评估患者中，55% (11/20) 的患者实现了疾病控制 (SD/PR)，其中包括卵巢癌、鳞状非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌癌患者。45% (9/20) 的患者靶病变缩小（中位数 -21.7%），其中 3 名患者在首次输注后 4+月、10+个月 和 11+ 个月时确认持续 PR。 综合上述数据，研究认为 IMA401 耐受性良好，其单药抗肿瘤活性通过持久的客观反应和疾病控制得到证实，半衰期延长促使患者在剂量递增期间每 2 周切换一次治疗。研究表示，这项正在进行的 1 期剂量递增试验的数据为下一代半衰期延长 TCER® 形式及其在多种实体瘤中的潜力提供了第一个临床 PoC。 普米斯首次公布 PD-L1/VEGFA 双抗 NSCLC II 期研究数据 PM8002（BNT327）是普米斯开发的一种 PD-L1 /VEGF-A 双抗。本届大会上，PM8002 联合化疗治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的单臂 II 期研究入选了口头报告。2023 年 11 月，BioNTech 公司曾与普米斯达成一项超 10.55 亿美元的授权合作，获得了该药在大中华区之外的全球其它地区的开发、生产和商业化权利。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 PM8002 加卡铂和培美曲塞 Q3W 治疗 4 个周期，随后接受 PM8002 和培美曲塞维持治疗。主要终点是 ORR（RECIST v1.1）。通过免疫组织化学法对 EGFR-TKI 治疗进展后采集的活检样本进行 PD-L1 表达分析，并根据肿瘤比例评分 (TPS) 分为阴性（<1%）、低表达（1 %至 49%）或高表达（≥50%）。 截至 2024 年 4 月 12 日，64 名患者接受了 PD-L1 TPS 检测：28 名为 TPS<1%，23 名 为 TPS 1%-49%，13 名为 TPS ≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。数据显示： 总体 ORR 为 54.7% (35/64)，DCR 为 95.3% (61/64)。PD-L1 TPS＜1% 组 ORR 为 35.7%，DCR 为 92.9%；TPS 1%-49% 组 ORR 为 56.5%，DCR 为 100%；TPS≥50% 组 ORR 为 92.3%，DCR 为 92.3%。  95.3% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，54.7% 的患者发生了 3 级以上 TRAE。28.1% 的患者发生了任何级别的免疫相关 AE (irAE)，4.7%  的患者发生了 3 级以上 irAE。6 名患者因 TRAE 停止使用 PM8002 和/或化疗，其中 1 例 TRAE 相关死亡。 Insight 数据库显示，PM8002 是国内首个也是目前唯一一个进入 Ⅲ 期临床的 PD-L1 /VEGF 双抗，正在开展治疗三阴性乳腺癌的 Ⅲ 期研究。此外，该药也已在今年 7 月获 CDE 批准开展联合紫杉醇注射液对比化疗二线治疗免疫经治的小细胞肺癌的注册性 Ⅲ 期临床。 宜明昂科首次公布 CD47/PD-L1 双抗Ⅰ 期临床数据 IMM2520 是一种在研 CD47/PD-L1 双特异性抗体，正在国内开展Ⅰ期临床。本次大会上，宜明昂科公布了 IMM2520 的 Ⅰ 期研究结果，该研究旨在评估 IMM2520 对晚期实体瘤患者的安全性、RP2D/MTD 和抗肿瘤作用。IMM2520 每周给药一次，每 28 天为一个周期。本次大会展示的是剂量递增阶段的结果。 截图来源：ESMO 官网 截至 2024 年 4 月 4 日，18 名患者接受了 5 个剂量水平（从 0.1mpk 到 4mpk）的治疗。大多数患者 (61%) 之前接受过 ≥ 3 线全身抗肿瘤治疗，其中 9 名患者有 PD-(L)1 疗法治疗史。研究尚未观察到 DLT。所有患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，其中 10 名 (56%) 患者为 ≥ 3 级。任何级别最常见的 TRAE 是血小板减少、贫血、白细胞减少和输液相关反应 。≥ 3 级的最常见 TRAE 是淋巴细胞减少、血小板减少和厌食症。未观察到导致治疗停止的 AE。 在 11 名可评估疗效的患者中，在 2mpk 治疗后，小细胞肺癌 (SCLC) 患者中观察到 1 例未证实的部分缓解（之前接受过 2 种疗法，包括免疫疗法和 PD-L1 表达阴性）和 5 例病情稳定，其中包括 1 例宫颈癌 (肿瘤缩小 21.1%），1 例结直肠癌（肿瘤缩小 11.1%）。药效学生物标志物包括外周循环 CD3+T 细胞上的 CD47 靶标占有率 (TO)。CD47 TO 率较轻，呈剂量依赖性趋势。 研究认为，IMM2520 在评估剂量下表现出耐受性，并且在晚期实体瘤中表现出初步的抗肿瘤活性，尤其是对于 SCLC。目前该研究的剂量递增研究正在进行中。 2024 年 8 月，Instil Bio 公司曾与宜明昂科达成授权合作，Instil 全资子公司 SynBioTx 获得 IMM2510 和 CTLA4 单抗 IMM27M 在大中华区以外的全球其它地区开发和商业化权利。该项交易包括高达 5000 万美元的首付款及潜在近期付款，以及总计超过 20 亿美元的里程碑付款。 石药集团/康宁杰瑞首次公布 HER2 双抗+化疗胃癌 II 期数据 KN026 是石药集团旗下津曼特生物从康宁杰瑞引进的一种新型 HER2 靶向双抗，可结合 HER2 的两个不同结构域。本次大会上，石药集团首次公布了 KN026 与化疗联合治疗无法切除或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管癌 (GC/GEJC) 患者的 II 期研究数据（NCT05427383）。 截图来源：ESMO 官网 在这项多中心、开放标签、II 期研究中，接受含曲妥珠单抗方案一线治疗后，HER2 阳性 GC/GEJC 患者根据既往治疗情况由研究者酌情分配接受 KN026（30 mg/kg，D1，Q3W）+紫杉醇（175 mg/m2，D1，Q3W）或伊立替康（125 mg/m2，D1 和 D8，Q3W）治疗。主要终点是 IRC 确定的安全性和 ORR 。 在数据截止时（2024 年 3 月 26 日），39 名患者入组并接受了至少一剂治疗。34 名患者观察到 HER3+染色。分别有 35 名和 37 名患者符合 IRC 和研究者评估疗效的条件。 IRC 确认的 ORR为 40.0% (14例PR) ，  DCR 为 80.0% (8例SD)。研究者确认的 ORR 为 45.9%(17例PR)  ， DCR 为 81.1% (13例SD)。 中位缓解时间为 1.38 个月，缓解持续时间为 11.7 个月。中位无进展生存期为 8.6 个月，总生存期为 13.2 个月。 最常见的≥3 级 TRAE（≥5%）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲劳、腹泻、淋巴细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和咳嗽。未发生与治疗相关的死亡。未观察到新的安全信号。 研究认为，KN026 联合化疗对一线治疗后 HER2 阳性 GC/GEJC 患者具有良好的抗肿瘤疗效，且安全性良好。KN026 与化疗联合治疗的 III 期研究正在进行中。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注前言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。目前，人们正在研究越来越多的针对癌症治疗的不同类型的bsAbs。这些类型包括双靶向抑制剂，其作用于不同水平的肿瘤增殖、血管形成和转移；以及双特异性抗体偶联药物、T细胞结合器、双特异性自然杀伤细胞接合器（NKCE）和先天免疫细胞接合器。其他类型还包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPI）、共刺激bsAbs和融合蛋白、具有联合检查点抑制和共刺激特征的bsAbs、在肿瘤微环境（TME）中特异性激活的bsAb，以及将过继T细胞治疗和治疗性抗体相结合的新方法。目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤。有10种bsAb药物已被批准用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获得批准，cadonilimab在中国获得批准。到目前为止，临床中开发的很大一部分bsAbs已经处于后期阶段（II期和III期）。另外，可以发现，治疗实体瘤的bsAbs主要由免疫调节剂主导，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是靶向双途径、ICEs和ADC的bsAb。bsAb的发展史BsAbs最初的概念是由AlfredNisonof在20世纪60年代首次提出的。他将两个不同的抗原结合位点结合在一个分子中，并从抗牛γ球蛋白和抗卵清蛋白单价片段的混合物中获得了一个具有双重特异性的F(ab’)2分子。1975年，Köhler和Milstein发明了杂交瘤技术，最终解决了生产单克隆抗体的问题，开启了单克隆抗体治疗的新时代。1983年，Milstein和Cuello开创了quadroma技术，该技术基于分泌Abs混合物的两种不同杂交瘤细胞系的体细胞融合，包括具有双重特异性的鼠IgG形式的bsAb。然而，bsAb的低产率以及难以从密切相关的错配副产物中纯化所需的Ab是一个重大问题。1988年，James Huston和他的同事发明了单链抗体片段（scFv），它最大限度地减少了复性问题，例如不正确的结构域配对或聚集。1996年，Genentech的科学家们利用重组DNA技术发明了knob-into-hole技术，克服了Quadrome技术的局限性。通过在人类IgG的CH3结构域之间的界面突变选定的氨基酸，可以减少IgG重链的错配。这种技术利用更有利的蛋白质相互作用，最终可以形成高达90%的正确双特异性重链配对。随后，随着抗体工程和生物学的进展，bsAb的不同概念和结构正在不断演变。靶向双受体抑制的bsAb许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTK和相关受体，是基于抗体治疗的有效靶点。尽管靶向一个确定的信号受体的抗体治疗是非常有效的，但疾病相关表型通常由不止一种途径触发。这种冗余允许细胞通过使用其他补偿信号通路，从而耐受药物的生长抑制或细胞毒性诱导。同时调节不同疾病相关信号受体或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab（JNJ-61186372）靶向EGFR和肝细胞生长因子受体（MET），两种受体都能触发非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖。因此，阻断两种受体比仅阻断一种途径能够更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已被FDA批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC亚型。一项随机III期研究的数据显示，在这部分患者中，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗具有显著优越性。另外一些针对肿瘤不同第二靶点的EGFR的bsAbs也正在临床开发中。例如，petosemtamab（MCLA-158）靶向EGFR和LGR5，LGR5是一种癌症干细胞相关的细胞表面受体。Petosemtamab目前正在包括晚期头颈部鳞状细胞癌在内的实体瘤患者的I/II期试验中进行评估（NCT03526835）。靶向配体受体抑制的bsAbbsAbs可以同时阻断两种不同的配体，或者是配体和受体的组合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的双重靶向作用分别阻断VEGFR和血管生成因子1受体（TIE2）的激活，这两种途径涉及血管生成。vanucizumab，一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联合显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用。BI836880是一种三特异性纳米抗体融合蛋白，由三个靶向VEGFA、ANG2和HSA的纳米抗体组成，后者可延长其血清半衰期。目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究中进行评估。此外，靶向VEGF可以进一步设计成联合靶向肿瘤细胞上的PD-L1或T细胞上的PD-1，从而将抗血管生成与肿瘤免疫学方法联系起来。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中国获批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，该药物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中进行评估。靶向受体激活的bsAb许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括通过诱导细胞凋亡的免疫反应或细胞死亡。其中一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和（共）免疫刺激配体，将其融合到抗体或抗体片段中，以诱导局部或组织特异性激动活性，从而诱导细胞反应。越来越多的这种抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以使用激动性抗体来实现。针对靶抗原和肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员的bsAbs已被证明是具有强大活性和肿瘤选择性的激动分子。RG7386（RO6874813）是一种四价bsAb，靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和DR5，在具有FAPα间质表达的小鼠模型中具有效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并已进入临床测试。此外，BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究中。靶向递送有效载荷的bsAb存在两种概念上不同的方法来利用bsAbs靶向递送有效载荷，如细胞毒性药物或放射性药物。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个臂特异性靶向肿瘤细胞，另一个臂随后捕获有效载荷到肿瘤细胞。GD2 x DOTA是一种识别GD2的bsAb，并捕获放射性有效载荷177Lu-DOTA，其在TME中组装。在没有四聚化的情况下，由于半衰期，它会被迅速从外围清除。然而，到目前为止，临床试验中很少有bsAbs利用这种MoA，这可能是因为放射性预靶向涉及复杂的导流，限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送偶联到双特异性抗体上的细胞毒性有效载荷，实现肿瘤细胞的特异性靶向。目前，bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，已有多款bsADC进入临床开发，如ZW49、REGN5093、BL-B01D1等。靶向癌症免疫治疗的bsAb癌症免疫疗法中使用的大多数bsAbs通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，包括免疫检查点抑制（CPIs）效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性bsAb。双免疫检查点抑制许多抑制免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD-1/PDL-1，已被批准用于癌症免疫疗法。将检查点抑制性抗体疗法扩展到bsAbs可以减少不期望的副作用，并增强疗效。大多数双免疫检查点抑制剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。效应细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。共刺激bsAbs高效、持久和局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族的成员（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27或CD30）以及CD28免疫球蛋白超家族（如CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA)及其相应的配体在介导免疫调节信号中发挥着重要作用。靶向这些免疫调节途径可以增强免疫治疗。PRS-343（cinrebafusp），是一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb，在IND研究中其耐受性良好，没有明显和相关的药物相关毒性；在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%。bsAbs中通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的其他靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1和FAP。此外，十多种针对PD-L1和4-1BB的不同bsAbs处于I期或II期试验中。bsAb的新概念bsAbs的领域仍在进一步探索和扩展技术和应用，可能提供目前正在开发的bsAb尚未解决的治疗概念。三特异性TCE共刺激信号可以与双特异性TCE组合以促进更加有效的T细胞活化。这样的三特异性TCE目前正在针对TAA和CD3的临床试验中，并且进一步包含抗CD28结合位点。SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，其目前处于I期临床研究中。在类似的方法中，SAR442257是另一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。前药方法一种新兴的方法是在肿瘤处选择性激活的前药，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。前药转化为功能性bsAbs可以通过环境触发因素如肿瘤相关蛋白酶来实现。双重肿瘤靶向的另一种前药方法依赖于来自两个具有分裂CD3ε结合部分的肿瘤特异性组装。这些分子需要被设计为非活性的独立实体并在循环中，使得它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装时被激活。PROTAC bsAbs另一个新兴概念和新的MoA利用bsAbs通过靶向降解来抑制增殖相关过程。类似于双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），bsAbs可被设计为触发参与癌症发展或进展的表面蛋白的内化和随后的降解。这样的bsAbs同时与靶向降解的蛋白质和降解的因子结合，并触发内化，如膜上的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。目前，抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，迄今为止还没有进入临床研究。bsAb递送bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAb的局部产生和随后的局部递送，如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送的CLDN6 TCE、溶瘤病毒或包括CAR-T细胞在内的基因治疗方法。细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。scFvs或基于单域抗体VHH的方法可以通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效地触发细胞因子信号传导。这种基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫疗法中具有各种应用。小结bsAbs领域最近取得了实质性进展，到2023年底，已有十几种bsAbs获得批准，许多不同的方法正在临床上进行测试。尽管如此，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为普遍的癌症免疫疗法。相反，抗体需要针对某些应用量身定制，并将依赖于与其他方法的结合，以最大限度地提高其疗效和安全性。在不久的将来，多特异性抗体疗法的发展可能会在以下四个领域出现增长：针对具有明确依赖性的肿瘤相关RTK的bsAbs；用于以增加的选择性靶向肿瘤的bsADC；用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性PROTAC；以及用于癌症免疫疗法的多特异性抗体。与其他治疗癌症的药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发模式，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于早期患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考文献：1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6.2. Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.文章信息源于公众号小药说药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

▎Armstrong2024年AACR会议将在4月5-10日举办，3月6日，会议日程正式上线，本文提前扫描一下亮相AACR的中国创新药。ADC无疑是第一个热点，中国药企几乎占到AACR上ADC报告的一大半，其中有大量新靶点ADC和双抗ADC。恒瑞医药SHR-4602为一款HER2 ADC，已经进入临床阶段，此次披露为帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物。恒瑞医药HSR-A1811与DS-8201采用类似的设计路线，SHR-4602定位则是其耐药的后线疗法。恒瑞医药此次还披露了TF ADC、LIV-1 ADC、PSMA ADC和DLL3 ADC。普方生物前不久刚刚完成1.12亿美元B轮融资，此次汇报了SLITRK6 ADC和EGFR/cMET双抗ADC。华辉安健/普方生物汇报了全球首创CD98 ADC的临床前研究。多禧生物汇报了多款ADC新药，包括MUC1 ADC、CD56 ADC，以及EGFR/MUC1、EGFR/Trop2双抗ADC等。启德医药汇报了HER3双毒素ADC、FGFR3 ADC等。信达生物汇报了Trop2 ADC（TLR7/8为payload，ISAC）和EGFR/B7H3双抗ADC等。普米斯生物汇报了EGFR/HER3双抗ADC，橙帆医药汇报了Trop2/Nectin-4双抗ADC，百奥赛图汇报了6款双抗ADC。抗体药方面，双抗、三抗大量涌现，也有一些新靶点抗体药物。维立志博汇报了GDF15抗体，维立志博、德琪医药都布局了LILRB4/CD3双抗，德琪医药同时介绍了其2+1 T cell engager技术平台。迈威生物更注重新靶点的布局，此次汇报了IL-11抗体、αvβ8抗体和CCR8/CTLA-4双抗。恒瑞医药汇报了FAP/CD40双抗，以平衡CD40的毒性。百济神州汇报了CEACAM5/4-1BB双抗。嘉和生物、宏成药业都布局了PD-1/CTLA-4/VEGF三抗。烁星生物汇报了其双抗、三抗，康源博创汇报了多款双抗和三抗。小分子方面，热门的前沿靶点包括KRAS G12D、WRN、HPK1、USP1、Polθ、KIF18A、TEAD等，其中英矽智能结合AI制药在新靶点跟踪上明显更为积极和活跃。此外，还有多款细胞疗法等其他药物形式的中国创新药亮相AACR，这里就不一一展开。总结从近几年AACR中国创新药的发展趋势来看，在ADC等一些领域已经开始扮演引领者的角色，积极开发新靶点（CD98等）、新机制（双毒素、双抗ADC）等。在小分子和抗体领域，靶点的跟踪越来越紧密，一些新机制上甚至开始引领全球，跟踪项目的差异化设计思路则越来越清晰。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。