E-Nitiate Biopharmaceuticals Hangzhou Co. Ltd.

作者 | 陈芋 来源 | 赛柏蓝 首个国产斑秃新药申报上市，一批国内药企布局千亿脱发市场。 01 “一哥”即将进入脱发市场 多家国内企业布局 近日，恒瑞医药发布公告，其硫酸艾玛昔替尼片（SHR0302片）药物上市许可申请获国家药监局受理，用于成人重度斑秃患者治疗，是首个在国内斑秃适应症上市申请获得受理的本土JAK抑制剂。 这也意味着，在礼来、辉瑞产品相继在中国获批后，恒瑞很可能成为首个打入国内斑秃市场的本土企业。 成人重度斑秃已是艾玛昔替尼申报的第四项适应症，其在去年还先后申报了成人和12岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎，强直性脊柱炎，以及中重度活动性类风湿关节炎适应症。 参考辉瑞利特昔替尼胶囊2022年9月上市申请获国家药监局受理，11月被纳入优先审评审批程序，次年10月正式获批上市的进度，恒瑞的艾玛昔替尼斑秃适应症若也能被纳入优先审评审批程序，或可在明年下半年获批上市。 此前，艾玛昔替尼的II期数据显示：2mg、4mg、8mg艾玛昔替尼及安慰剂治疗斑秃，24周SALT较基线下降30.51%、56.11%、51.01%和19.8%。 可以发现，艾玛昔替尼在2mg和4mg组呈现剂量依赖性，但是在4mg、8mg组剂量上没有剂量依赖，即艾玛昔替尼在4mg能达到治疗效应。 今年6月，艾玛昔替尼片又在Ⅲ期临床试验主要研究终点达到方案预设的优效标准。 该研究由全国31家中心共同参与，共入组330例成人重度斑秃患者。结果显示，艾玛昔替尼片8mg和4mg两个剂量组在主要终点上均显著优于安慰剂组，且在成人重度斑秃患者中长期治疗的安全性、有效性良好，与其他JAK1抑制剂相比未发现新的安全性信号。 除了恒瑞，泽璟制药自主研发的JAK和ACVR1双抑制剂盐酸吉卡昔替尼（曾用名：盐酸杰克替尼），也在今年6月完成了重症斑秃Ⅲ期临床研究。 此外，科伦药业的JAK1/2抑制剂KL130008胶囊、启元生物的JAK1/TYK2抑制剂QY201的斑秃适应症也均进入了II期临床阶段。 02 千亿脱发市场 线上渠道或成主战场 国家卫健委数据显示，中国目前有超过2.5亿人受脱发问题困扰，据灼识咨询报告预测，这一群体到2026年将达到3.43亿人。 除斑秃外，雄激素性脱发、瘢痕性脱发也是较常见的脱发类型，其中雄脱患者占所有脱发类型的九成以上。《中国人雄激素性脱发诊疗指南》显示，在中国，男性雄脱患病率约为21.3%，女性患病率约为6%。 据悉，雄脱是进行性加重，从毛囊微小化、生长期变短，毛发变细变少，进而脱发的过程，从治疗层面看需要长期用药。 庞大的患者人群和长期用药属性叠加，使得雄脱治疗市场规模也相当可观。据弗若斯特沙利文数据，中国毛发医疗服务市场规模在2020年已达到184亿元，预计到2030年将达到1381亿元，年复合增长率高达22.3%。 具体药物方面，《中国人雄激素性脱发诊疗指南》对非那雄胺和米诺地尔均进行等级高推荐，其中，非那雄胺为口服药，主要适用于男性，米诺地尔为外用药，对性别没有明显使用限制。 米内网数据显示，近年来，米诺地尔在三大终端的合计销售规模逐年攀升，2023年突破25亿元。分品牌看，三生制药的米诺地尔酊（蔓迪）、振东制药的米诺地尔搽剂（达霏欣）和美商医药的米诺地尔酊（美商）分别排名前三，销售额均超过1亿元。 相较于具有免疫类疾病属性的斑秃，雄脱治疗药物市场在院外，尤其线上渠道拥有更广阔的空间。 以米诺地尔为例，2023年其在公立医疗机构终端销售额超2亿元；在城市实体药店终端，其连续三年保持两位数增速，销售额破3亿元；在网上药店终端，米诺地尔销售额超过19亿元，创下历史新高。 2023年中国三大终端六大市场米诺地尔品牌TOP6（单位：亿元） 注：销售额不足1亿元用*表示 传统药物销售规模保持高速增长的同时，脱发治疗市场还在不断迭代中。 一方面是老药创新，多家企业通过优化米诺地尔等传统产品剂型提高药物渗透速度。 另一方面是新药研发，今年5月，开拓药业自主研发的KX-826酊剂1.0%治疗雄脱的临床试验获NMPA批准；2月，特科罗生物的外用涂抹制剂TDM-105795用于治疗雄脱的首个Ⅱ期临床试验顺利完成；1月，和其瑞医药HMI-115治疗雄脱的Ib期临床研究已完成并取得积极结果。 兼具医疗、消费属性的脱发用药市场，未来将在产品细分、渠道多元的方向上更进一步。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 银发经济市场机遇交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

“争论不是目的，更好的发展才是。”这是启元生物CEO丁师哲在与动脉网交谈时笑着提到的观点。启元生物团队是一个典型的在疫情期间不断发展壮大、并集结了多位具有丰富临床和商业化经验的海归博士团队，包括曾在雅培、安进、第一三共等跨国药企参与多项重磅品种开发的核心成员，团队年轻且多元化。经历过新冠疫情期、团队的组建磨合等，这家成立于2020年末的biotech，其两条核心管线即将完成临床II期试验，近期将启动临床III期试验。2020年，全球生物医药融资额超过数字健康和器械之和，且大量融资项目聚焦小分子创新药，美股、A股和港股三大股市热闹非凡；在国内，医疗健康融资总额创历史新高，上海等沿海核心城市成为中国医疗健康资本首选地，近十年来融资项目数量首超北京。听起来一片大好的形势，落到具体的企业乃至个人身上，依然伴随着意想不到的起起落落，对于启元生物和丁师哲而言，也是如此。产业方资源加持，聚焦自免-皮肤疾病在中国的人口老龄化问题日益趋显的背景下，与其相关疾病逐渐增多，影响日常生活体验、降低生活质量的疾病得到更多关注，随着人民生活水平的提高，展现出巨大未被满足的临床需求。与免疫系统相关的皮肤疾病，现有治疗药物多数只能短暂缓解症状，易复发且无法长期使用，如糖皮质激素类药物，大分子则需要通过院内注射，存在使用便利性问题，且长期使用会出现耐药。启元生物是一家以市场为导向，专注于皮肤及自身免疫疾病创新药物开发的全产业平台公司，由维眸生物与贝达生物医药产业基金于2020年底共同发起创立。设立启元生物的想法甚至可以追溯到贝达生物医药产业基金成立、维眸生物创立的2016年。一方面，沈旺博士创立维眸生物时再三思虑，决定专攻眼科疾病，而自免和皮肤科的相关产品管线，计划合作组建专业团队共同开发；另一方面，随着近年来，贝达药业在发展自身同时，也在积极打造贝达产业生态，以贝达基金与贝达梦工场为纽带，为创新企业增效赋能。在这个契机下，启元生物正式创立，并将由沈旺博士主导设计、仍处于PCC（临床前候选化合物）阶段的多条管线快速推进至IND阶段。2021年底，QY201首个IND获CDE批准并完成首例受试者入组，至此，启元生物正式迈进临床阶段。口服+外用多种给药途径开发，最快管线即将进入临床3期当时，JAK抑制剂领域辉瑞、礼来、艾伯维等MNC已经抢先布局，国内亦有不少biotech入局，市场价值被证实的同时也面临激烈竞争。“但我们非常看好沈旺博士设计的‘新一代’JAK抑制剂，这也是启元生物目前在研的重点产品。”丁师哲说。启元生物管线进展 图源：启元生物启元生物开发的产品在靶向的选择性和活性上进行改进。进展最快的管线QY201是JAK1/TYK2双靶点抑制剂，对中重度特应性皮炎的2期临床试验即将完成，预计将于近期启动临床3期。JAKs属于酪氨酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。为了改进第一代JAK抑制剂不良反应较大的缺陷，第二代JAK抑制剂诞生，并主要针对JAK1、JAK3，，但依然存在潜在的安全性隐患。单独靶向JAK1的局限性 图源：启元生物生物制药行业开始把目光瞄准在免疫过程中起着至关重要作用的TYK2，研究表明，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，具有很好的安全性。与其他JAK抑制剂相比，启元生物的QY201同时具有更高的JAK1/TYK2抑制活性和选择性；在酶水平上，对JAK1和TYK2的活性达到皮摩尔级别；在细胞水平上，对JAK1的选择性比JAK2好300倍以上；通过临床前头对头的比较，QY201表现出的活性显著优于同等剂量下的上市药物。安全性方面，QY201能有效解决非选择性JAK抑制剂的副作用问题（包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、血小板减少症等）。在皮肤科领域产品布局上，除了首个获批IND临床批件的口服药物QY201外，第二个获得IND批件的药物QY101是一款外用软膏，是非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。目前QY101临床II期试验即将完成，近期将启动临床III期试验。PDE4是治疗炎性皮肤疾病的高潜力靶点，目前围绕该靶点开发的产品疗效和安全性难以达到一个较好的平衡点，亟需新一代产品。据启元生物介绍，QY101多个分子特性指标相比竞品优势明显，临床前试验结果显示，其具有良好的局部吸收特性和系统内快速降解能力。提及两条管线的开发过程，尤其是QY201的进度推动，丁师哲用了“惊心动魄”来形容整个过程的挑战性。QY201在临床I期的时候正值国内新冠流行，在临床PI的帮助和团队的努力及经验下，QY201临床I期患者未有脱组情况，如期完成。“在竞争激烈的赛道中，我们需要尽快、尽早地得到临床的验证。” 丁师哲介绍，得益于这样的理念，公司团队后期凭借超强执行力，秉承效率优先的行事风格，高效地完成了QY201在中重度特应性皮炎适应症的Ib/II期临床患者入组。积极布局海外市场，QY201已获FDA临床批件2023年07月26日 ，启元生物收到了美国FDA对QY201的IND的批准，这是启元生物获得FDA的第一个临床批件，也是启元生物首个独立自主申报的美国IND，标志着启元生物QY201片出海计划正式启航。纵览启元生物的管线进展，会发现临床前阶段的管线采用了中美同步推进的策率，这与此前曾在贝达药业深度参与多起BD合作交易的丁师哲密切相关。“启元生物创办初期，就对海外拓展与交易十分重视。”不过，与“再不出海中东就晚了”或东南亚出海热潮所宣扬的不同，启元生物首先看重的是发达国家市场。“结合启元生物的专攻领域，皮肤科疾病和自免疾病的发病率在发达国家会更高；此外，由于发达国家的生活水平整体更高，患者对日常生活质量的重视度也随之上升。因此，相比阿拉伯或东南亚市场，皮肤病相关疗法在以美国为代表的发达国家更有市场号召力。”丁师哲补充道。在出海战略的推动下，有效的临床验证和更高的性价比就成为了启元生物要继续探索的命题。经历过寒冬困境的考验，公司更为坚定的相信，现在的挑战终将成为启元生物未来出海目标的实现和产品商业化落地的底气与动力。动脉网第八届未来医疗100强大会现已升级为，将于2024年5月7日-10日在北京·北人亦创国际会展中心盛大举行。本届展会为15000+人次、10000平规模，围绕新产品、新技术、新服务、新生态、新合作构建体系，同步搭配动脉网APP上线的VBEF频道，为医疗健康产业的创新力展示搭建最佳舞台。这里是，公认的医疗产业创新洞察的生成地，年度趋势分享与学习交流的口碑盛会；优秀的医疗创新企业和创新产品都在这，是企业展示创新和面谈合作的最佳场景；这里有，最具前瞻力的思享盛会：500+大咖嘉宾莅临分享，3天主论坛、40余场主题论坛，只做干货议题！最具创新力的生态链接：5大展区，200+首发首创新品、3000+企业、500+投资团，全球买手云集！最具影响力的榜单发布：上市公司创新力榜+未来医疗100强榜+创新力产品榜，700+上榜企业现场交流！目前已有超过600家企业和产品确认参加展会，展览面积预订超过90%，全球买手团已合作了印度尼西亚、新加坡、比利时、爱尔兰、西班牙、德国、澳大利亚、英国、加拿大等国家。余下的合作席位已不多，欢迎企业、品牌方、买手团或相关组织洽谈参会。在大会期间，下载动脉网APP并通过VBEF频道，可以实时获取精彩演讲、线上链接会展资源，并一键触达VBEF权威排行榜上的企业。在这个充满不确定性的时代，寻求高价值资源和高效率链接，将是您的首选。即刻报名，限时福利！声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

进入2024年以来，三家Biotech的多轮融资将酪氨酸激酶2（TYK2）靶点的热度再次点燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。同样在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400万美元的A轮融资，用于开发口服神经修复疗法，包括用于减少神经炎症的TYK2变构抑制剂。2024年3月，一家开发口服疗法的临床阶段生物制药公司Alumis宣布完成2.59亿美元C轮融资。据Fierce Biotech统计，这是2024年迄今为止私营生物技术公司获得的最大融资金额。而此次融资主要用于TYK2抑制剂ESK-001以及A-005的研发。值得一提的是，ESK-001最初由中国创新药企海思科研发。那么，TYK2有何魅力，使得布局药企能够逆势多轮融资？01.难逃黑框警告的JAK抑制剂谈到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一员，由于发现时间早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK的命名方式，因此，TYK2成为了整个家族里的“异类”。JAK全称为Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员。其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK家族激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。进入21世纪以来，JAK激酶家族成为药物研发的热点，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）获FDA批准上市，由Incyte和诺华公司联合开发，用于治疗中高危骨髓纤维化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。全球已获批上市JAK抑制剂来源：药渡数据已获批上市的JAK抑制剂基本分为两代，第一代是非选择性JAK抑制剂，同时靶向2个及以上JAK靶点，在展现出强大疗效的同时，由于脱靶效应较为严重，也引起了包括严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应，因此被FDA给予黑框警告；为了降低不良反应，艾伯维、BMS等相继推出第二代高抑制剂性JAK抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制，相较于第一代JAK抑制剂，其心血管、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。基于此，针对性的研发选择性更强的JAK抑制剂就成为各大药企迭代的方向。随着2022年9月，BMS的TYK2抑制剂Deucravacitinib（氘可来昔替尼，Sotyktu）获FDA批准上市，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。自此，属于TYK2靶点的想象空间，展开了。02.TYK2为何能逃脱家族宿命？从靶点来说，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成（自免关键通路），对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。除了靶点本身的作用机制外，变构抑制剂的出现也助TYK2找到了制胜之道。JAK家族中的四个成员JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源结构域（JH）组成，其中JH1结构域也称为激酶域，负责与ATP结合，调控JAK激酶活性。此前开发的JAK抑制剂多采用竞争性抑制，即通过与JH1结构域结合，来阻止其与ATP结合，从而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成员的JH1结构域高度相似，因此很容易产生脱靶现象，产生毒副作用。与JAK1-3成员不同的是，TYK2具有一个独特的JH2结构域，即调控JH1激酶活性的伪激酶结构域。根据JAK-STAT信号通路机制，JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合，使TYK2呈非活性构象，进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路，在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。03.TYK2抑制剂，大有可为Deucravacitinib于2022年获FDA批准上市后迅速放量，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。Deucravacitinib给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。目前，国内外已有多家药企布局TYK2赛道。如武田在2022年12月豪掷60亿美元从Nimbus Therapeutics手中收购一款在研TYK2变构抑制剂TAK-279，首付款就高达40亿美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的IIb期临床结果：该研究达到其主要和次要终点。目前，TAK-279正在进行一项评估其治疗中至重度斑块状银屑病的疗效、安全性和耐受性的III期临床研究。辉瑞在TYK2抑制剂的研发上选择了双靶点抑制剂来提高疗效。其在研产品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前，Brepocitinib在研的适应症有十余种。在海外众多药企进行布局的同时，国内也有不少药企跟进。如前面提到的TYK2变构抑制剂ESK-001，原本由本土药企海思科研发。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将ESK-001所属专利和权益转让给了Alumis公司。今年3月，Alumis公司在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布了ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病患者的II期临床结果。总体来看，研究达到主要终点和所有关键次要终点，药物安全性良好。诺诚健华在TYK2赛道中研发进度较为靠前。其在研TYK2抑制剂ICP-332在中重度特应性皮炎患者中的II期临床试验已取得积极结果，是目前全球特应性皮炎适应症进度靠前的TYK2抑制剂。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂ICP-488，适应症为银屑病，目前处于临床I期。国内还有高光制药的TLL-018（JAK1/TYK2抑制剂）、启元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制剂）、爱科诺生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制剂）、益方生物的D-2570（TYK2抑制剂）、安锐生物的ARTS-011（TYK2抑制剂）等处于II期临床阶段。TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。据弗若斯特沙利文的数据，到2030年，仅中国自免药物市场规模就达到230亿美元。在这片波澜壮阔的蓝海市场中，没有黑框警告的TYK2抑制剂，将大有可为。参考来源1.各企业公告2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.3.https://www.businesswire.com/news/home/20221213005639/en.4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279.AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景强生Q1强势开局：营收超200亿美元，Carvykti飙升118%！巴瑞替尼专利攻防，晶型专利迎来无效挑战点击蓝字 关注我们