Abbott Laboratories Ltd.

来源：医疗器械创新网、奥咨达作者：清华大学医学院医学系统生物学研究中心谢兰，刘冉，冯娟，邢婉丽，程京摘要：分子诊断是个体化医学的重要组成部分，已成为体外诊断行业的主要增长动力。近年来，尽管我国的分子诊断市场规模较小，但增长迅速。本研究通过文献研究、专家研讨、实地考察等方式，对我国的分子诊断行业进行市场分析，研究我国分子诊断行业的现状及特点，理清该产业在创新、产业转化及相关政策法规上面临的机遇和挑战，提出克服现有管理体制制约的对策建议，对推动产业健康发展具有重要的意义。一、分子诊断产业及其发展战略研究的意义（一）分子诊断技术介绍1999年11月，美国研究病理学学会（ASIP）和分子病理学会（AMP）联合创刊出版了《TheJournalofMolecularDiagnostics》，标志着分子诊断学时代的到来[1]。分子诊断学是以分子生物学理论为基础，利用分子生物学的技术和方法来研究人体内源性或外源性生物大分子结构或表达调控的变化，为疾病的预防、诊断、治疗提供信息和依据[1]。回顾分子诊断学近20年的发展历程，可以分为以下3个阶段。（1）利用核酸分子杂交技术对遗传病进行基因诊断。（2）聚合酶链式反应（PCR）技术的产生推动了分子诊断技术的快速发展，特别是实时定量PCR技术的普及和应用。（3）诞生了一批以生物芯片技术为代表的高通量检测技术。该技术突破了传统的检测方法瓶颈，具有样品处理能力强、通量高、集成度高、可自动化等特点，成为分子诊断技术领域的新生力量[1]。生物芯片技术包括微阵列芯片和微流控芯片，分析对象可以是基因、蛋白，也可以是细胞、组织等，具有广阔的应用前景和商业价值。目前，脱氧核糖核酸（DNA）分子杂交、PCR技术仍是分子诊断领域的常用方法，但对基因进行阵列杂交分析的基因芯片和采用微流控芯片的二代测序等技术正在迅猛崛起，引人关注。（二）分子诊断产业发展的战略研究意义现代医学正经历着从标准化医学向个体化医学的转变。个体化医学是一种新兴的医学模式，主要从基因层面对疾病进行预警、诊断、预后评估和用药指导，以达到准确诊断和有效治疗的目的。分子诊断是个体化医学的重要组成部分，分子诊断技术的不断发展，正在使国人从注重疾病诊治向注重生命全过程的健康监测转移：重预防、治未病，提高我国整体人口的健康水平，意义深远。2015年，时任美国总统的奥巴马先生在国情咨文中宣布启动2.15亿美元的精准医学计划，使得精准医学成为全球关注和热议的焦点，精准医学的核心思想是充分考虑个体在基因、环境和生活方式上的差异，提高疾病防治的有效性，而分子诊断是精准医学实践中不可或缺的一个重要手段。根据应用成熟度和市场接受度而言，分子诊断的应用领域主要包括：①感染性疾病及耐药的快速、灵敏诊断（包括血液筛查）；②应用于生殖健康的遗传病检测（包括染色体病检测）；③肿瘤的早期诊断、分子分型及靶向治疗；④药物基因组学。二、分子诊断产业国内外研究现状（一）全球分子诊断市场发展迅速体外诊断（IVD）是指运用医疗仪器和试剂等来检测人体的血液、尿液、粪便、组织和其他体液等标本，以达到检测疾病、感染等情况的目的。美国联合市场研究（AMR）机构关于体外诊断的报告指出，全球体外诊断市场在2013年的价值为533亿美元，预计2018年可达到588亿美元，2020年可达到747亿美元[2]。美国是全球体外诊断的创新中心和最大的需求市场，每年仍保持3%~5%的年度复合增长率（CAGR），2020年将达到301亿美元。亚洲则具有最快的增长速度，CAGR可达7.49%[2]。在体外诊断行业众多的细分市场中，分子诊断的表现最为突出，被认为是体外诊断行业的主要增长动力。分子诊断占体外诊断的比例已经从1995年的2%增长到了2012年的11%。1995年，全球从事分子诊断产品的公司仅有100家，随着分子诊断市场的迅速发展，这一数字已增加至2010年的500多家[3]。较为知名的公司包括技术提供商热电公司(ThermoElectronCorporation)现为赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientifi、安捷伦科技有限公司、Illumina公司等；美国通用电气公司（GE）、德国西门子股份公司等；药品生产商罗氏公司、拜耳集团、雅培制药有限公司等，市场集中度均较高。（二）中国分子诊断发展速度高于全球，市场前景广阔中国的分子诊断技术在20世纪六七十年代开始萌芽，80年代出现基于核酸探针的放射性核素标记、点杂交、Southern印迹杂交和限制性片段长度多态性连锁分析等各种技术，90年代随着PCR技术的推广和应用，分子诊断技术在中国得到了较快发展，开始进入临床实验室。2013年，全球的体外诊断市场规模达533亿美元，而中国的体外诊断市场规模大约为200亿元人民币[4]。在体外诊断行业的各个子行业中，生化诊断技术已经成熟，国产替代基本完成，年增长率在10%以下；最先进的免疫诊断技术在化学发光等领域，行业增长率在15%~20%；即时检验（POCT）因其方便、快捷、经济的优点，增长率达到24%左右；而分子诊断目前处于成长期，成为IVD行业增长最快的细分子行业，年增长率高达约30%，如图1所示[5],是全球年均增长速度的2倍。尽管我国的分子诊断市场规模较小，但增长迅速，市场规模从2010年的16.5亿元增长至2014年的约45.9亿元，复合增长率达29.1%，占IVD市场的比例从2010年的11%增长至2014年的15%，分子诊断市场增长率高于IVD整体增长率[5]。经过20多年的发展，我国的分子诊断行业现已具备产业规模发展条件。目前，从事分子诊断相关产品研究和开发的企业和机构有150多家，其中比较有特色的分子诊断企业包括博奥生物集团有限公司、达安基因股份有限公司、联合基因科技集团、华大基因等。与全球分子诊断市场类似，PCR也是国内分子诊断最成熟的技术，占据最大的市场份额（约40%）[5]。基因芯片技术和微流控芯片二代测序技术逐渐走上舞台，具有很好的发展前景。（三）体外诊断新技术层出不穷、发展迅猛尽管被市场认可且相对成熟的技术仍以PCR为主，体外诊断领域已产生了一系列新的技术，作为未来进入临床转化的储备力量，潜力十足。1.PCR技术不断创新经过数年的发展，人们已在常规PCR的基础上衍生出了多重PCR(multiplexPCR)、巢式PCR（nestedPCR）、反转录PCR（reversetranscriptionPCR）和实时荧光定量PCR和数字PCR（digitalPCR）等多种技术。反转录PCR使分子诊断不再局限于DNA水平，而可以在核糖核酸（RNA）水平检测缺陷基因，对于一些以RNA作为遗传物质的病毒等病原体的检测更加方便。目前应用最广泛的实时荧光定量PCR技术在核酸扩增的同时加入了特异性荧光探针，可实时监测扩增过程，实现了定量检测。数字PCR(digitalPCR)是基于单分子PCR方法对DNA进行绝对定量的工具，借助微流控技术将大量稀释后的DNA分散至微反应器中，每个反应器的DNA模板数量少于等于1个[6]。经过PCR后，对每个微反应孔的荧光信号进行检测，有靶序列模板的孔会发出荧光，没有靶序列模板的孔没有荧光，以此推算原始溶液中待测核酸的浓度。Quantalife公司（2011年被Bio-rad收购）研发的微滴式数字PCR仪器，目前已被用于微量病原微生物检测、单细胞基因表达检测等多个领域。2.非核酸类检测技术取得进展除了对核酸的直接检测，对蛋白质等非核酸物质的检测也是分子诊断的重要内容之一。蛋白芯片可以极大地提高蛋白检测的通量，其基本原理是将蛋白质有序地固定于载玻片等固相介质上，然后用荧光标记的抗体与芯片作用，抗体上的荧光指示对应的蛋白质及其表达量，可以实现高通量的蛋白检测。3.测序技术方兴未艾测序反应是可以直接获得核酸序列的唯一手段，是分子诊断技术的一项重要分支。1977年Sanger发明的末端终止法是最为经典的第一代测序技术，目前仍是获得核酸序列信息的最常用的方法。200年454LifeSciences公司（已被Roche收购）率先推出了基于焦磷酸测序的高通量基因组测序系统，开创了第二代测序的先河。与第一代测序技术不同，第二代测序技术是边合成边测序：通过DNA片段化后构成DNA文库,文库与载体交联后扩增,在载体上边合成边测序。二代测序使基因测序的通量迅速扩大，可一次完成对海量数据的检测，也称为深度测序（deepsequencing）或下一代测序（nextgenerationsequencing）。经过10多年的发展，二代测序日趋成熟并开始商业化，常见的平台包括Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLID和LifeIonTorrent等，目前Roche454和ABISOLID已经逐渐被淘汰。在对病原微生物进行宏基因组鉴定、分析母亲血液中胎儿的DNA信息进行产前诊断、绘制药物基因组图谱指导个体化用药等方面已经取得了突破。随着二代测序逐渐普及而产生的海量数据，也对后续的生物信息学发展提出了新的要求。在第二代测序不断完善和广泛应用的同时，以单分子DNA测序为特征的第三代测序技术应运而生。2008年，HelicoBioScience公司首先报道了基于全内反射显微镜（TIRM)的单分子测序技术[7]，现在已经成功推出第三代测序仪PacbioRSⅡ和PacbioSequel。之后又出现了PacificBioSciences公司开发的单分子实时技术（SMRT）以及OxordNanoporeTechnologies公司的纳米孔技术。这些技术未来也可能成为分子诊断的生力军。4.POCT继续发展POCT和分子诊断是体外诊断行业增长最快的两个细分领域。POCT产品有三个特点：检测时间短，检测空间灵活，检测操作者可以是非专业人员，甚至是被检对象本人。POCT平台的发展目标是将多步骤的检测完全整合到一个系统，用户只需要加入样品，系统就可以全自动化地完成剩下所有步骤，实现“样品进，结果出”，而POCT产生的终端数据通过传输到达医疗机构，可以对被检人员提供远程医疗服务。5.分子成像技术逐渐成熟目前我们常说的分子诊断是指“体外诊断”，即从待测者身上采取样本后在体外进行检测。近年来医学影像技术的发展使“体内”分子诊断成为可能，即体内分子成像。分子成像可以使细胞功能可视化，并且能在生物活体内部无创地跟踪分子过程，对于许多疾病特别是对肿瘤的早期诊断、分型、药物靶点检测、预后评估具有重要意义。分子成像的关键在于分子探针技术、系统测量技术及数据分析与处理三个方面[8]，而多模态分子成像是未来的发展方向。Su等[9]利用亲和体修饰铜(64Cu)标记的异质纳米复相结构材料金–铁氧化物靶向表皮生长因子受体（EGFR），借助正电子发射计算机断层显像（PER）、磁共振成像（MRI）、光学三模态成像从不同层面对EGFR进行可视化研究，可以更敏感地检测EGFR的表达。虽然分子成像在一些癌症的诊疗领域已经取得了一定的研究成果，但是其临床应用大多以失败告终，这与癌症的高异质性、复杂的微环境、特殊的解剖学特点等有关。因此，分子影像学的广泛应用任重而道远。（四）国家政策支持及市场环境近些年来，我国的基因组学的相关产业监管环境经历了变化宽松放任期（2014年前）—停止期（2014年2月）—部分放行期（2014年6月至年底）—鼓励发展期（2015年至今）。体外诊断是“十三五规划”的重要发展领域，监管部门对行业整体呈现逐步放开和支持的态度，这给体外诊断行业带来了难得的发展机遇。随着医保控费的压力增大，医院收入来源将从药品逐渐向医疗服务转移，体外诊断包括分子诊断的行业地位将逐步提升[5]。同时，2016年1月5日国务院印发《关于实施全面两孩政策改革完善计划生育服务管理的决定》，二胎政策落地，仅无创产前筛查（NIPT）领域，每年新增的筛查量预计就将带来7亿元的市场收入[5]。另外，随着我国医疗改革的深入，居民健康意识日益增强，也给分子诊断市场带来机遇。（五）分子诊断细分市场分析根据其成熟度和市场接受度，分子诊断技术主要应用于四个方面：感染性疾病、遗传病、肿瘤和药物基因组学检测[10]。目前应用最广泛的分子诊断仍集中在感染性疾病的快速、准确诊断，最常见的分子诊断项目仍然是细菌或病毒感染性疾病检测。然而技术的革新和市场的发展使分子诊断技术的应用领域拓宽至疾病易感性检测、肿瘤早期诊断、肿瘤个性化治疗和预后评估、药物基因组学检测、出生缺陷检测和司法鉴定等领域。市场容量的急剧扩增使得分子诊断市场平均每年的收入增长超过30%，某些新兴领域增幅更大，甚至可超过80%。分子诊断的消费者包括个体终端用户、医院、独立医学实验室、体检中心等，分子诊断技术主要分为核酸扩增技术、原位杂交技术、基因芯片及二代高通量基因测序四大类。定量PCR是应用最广泛的分子诊断技术，占据最大的市场份额。基因芯片和微流控芯片二代测序正在高速发展并不断占据市场份额。我国的生物芯片虽然起步比国外晚，但却是世界上批准生物芯片进入临床最早和最多的国家。（六）我国生物芯片行业分析根据预测，全球生物芯片市场在2015年已达76.3亿美元，并将在2016―2020年保持18.4%的年均复合增长率，于2020年达到177.5亿美元的高位[11]。2008年中国生物芯片市场规模超越行业预期达到1亿美元，预计到2020年将达到9亿美元的规模[12]。与分子诊断总体形势一致，北美地区也是生物芯片最大的细分市场，而亚太地区已经成为增长最快的细分市场。我国生物芯片行业发展迅猛。科学技术部颁布的《“十二五”生物技术发展规划》中明确提出：研发拥有自主知识产权且具有市场前景的临床检测及卫生防疫用基因芯片、蛋白芯片及芯片实验室产品。2011年，卫生部宣布将基因芯片诊断技术的管理类别由第三类医疗技术调整为第二类，确认了其灵敏性和准确性较高、检测快速简便等优点，从而大大提高了其在临床上推广应用的速度。我国拥有相关生物芯片产品的企业中，达安基因股份有限公司为上市公司，市值180亿元左右；未上市的企业中，博奥生物集团估值达200亿元，不仅远远超过其他生物芯片相关企业，在整个基因检测行业中也居于首位。紧随其后的有华大基因（市场估值170亿元），贝瑞和康生物技术股份有限公司（市场估值100亿元）等[13]。自1998年以来，我国高等院校、企业、科研机构等单位和少数外国机构在生物芯片领域共申请发明专利2300余项，经历了1998—2001年的起步期，2002—2008年的徘徊期和2009年之后的快速增长期。可见我国生物芯片行业现已具有较高的技术专业水平，同时也具有持续创新的动力。截至2016年12月初，在国家食品药品监督管理总局批准的医疗器械产品注册证书中，尚在有效期内的生物芯片产品类证书有72个，相比2008年底的不足20个有了较大增长。在注册产品总量提升的同时，以2012―2013年为分水岭，试剂类产品的数量超过了仪器产品的数量（见图2）。在体外诊断市场的成熟领域如免疫诊断、生化分析等细分市场，往往一台仪器上可以配套使用十几种乃至数十种试剂产品；因此生物芯片试剂类产品数量超过仪器产品的数量这一转折标志着生物芯片技术在临床诊断市场上已经进入快速增长、发育成熟的阶段。生物芯片产业化发展的各个细分市场都在蓬勃发展。在微阵列芯片和微流控芯片两大平台技术的支持下，全自动的流程配套使得生物芯片技术对产业转化及临床应用越来越友好。染色体异常检测、先天性基因缺陷筛查、病原体鉴别诊断等芯片引领着临床检测细分市场的发展；在肿瘤早期诊断、预后评价和个体化用药等转化医学领域中生物芯片技术的应用方兴未艾。个体遗传检测有望将生物芯片应用市场扩展到“上医治未病”的领域。在新药研发方面，蛋白微阵列芯片的高内涵筛选验证技术为抗体药物的高速增长提供了支持，基于微流控芯片的器官芯片为新药研发实现“个体化”奠定了基础。在“民以食为天”的食品卫生和农业生物技术等关系国计民生的基础性行业，生物芯片技术的应用也在逐步推广。三、分子诊断产业存在的问题与挑战（一）我国分子诊断的市场增长速度很快，跨国公司对中国市场趋之若鹜，外资企业正在赢取先发优势在我国这样的新兴市场上，分子诊断市场的快速增长令投资者趋之若鹜，大批外资企业纷纷进入。2012年1月17日，LifeTechnologies公司和达安基因股份有限公司签订合作协议，在我国成立体外诊断技术合资企业——Life–达安诊断，致力于推动遗传性疾病、癌症和传染性疾病的体外诊断分析[14]。同时罗氏公司、美国伯乐公司、凯杰生物技术有限公司、Illumina、PacificBio等国外企业纷纷以各种方式渗入和参与中国分子诊断市场，赢取先发优势，对国内现有的分子诊断企业的发展造成了严重冲击。面对外资频频布局国内分子诊断市场的紧迫形势，我国必须尽快进行战略研究和布局。（二）分子诊断的发展易受监管制度的制约，在摸索中逐步发展分子诊断市场的监管力度远高于其他细分市场，绝大部分产品属于三类产品，各细分领域的增长空间受政策影响较大，比如2010年国家卫生和计划生育委员会颁布的有关血站的核酸筛查试点及推广工作，2014年国家食品药品监督管理总局与国家卫生和计划生育委员会办公厅紧急叫停基因测序相关产品和技术在临床医学上的使用等。但整体趋势是监管保守，逐步放开，国家持积极态度推动。因此分子诊断细分领域的龙头公司，由于其产品成熟，渠道完善，具有技术和数据储备，将会是未来最大的受益者。（三）面对临床上基因检测技术越来越多的应用，如何解读给出临床指导意见成为医务工作者的巨大挑战基于可靠的测序平台，通过优化测序方法和生物信息分析方法，我们能够在实验室轻松实现对人类全外显子、甚至全基因组的测序，获得海量的遗传信息。然而，如何解读这些复杂信息，给出合理的临床指导意见将成为医务工作者下一步所面对的巨大挑战。（四）产业发展政策环境需进一步加强和改革在我国，体外诊断产业的健康发展离不开国家政策的支持。2006年3月，国家发展和改革委员会发布了“高技术产业化示范工程”，首次将诊断试剂立为专项。2010年10月，《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》颁布，进一步提出要大力推动诊断试剂和诊断仪器的研发[15]。目前需要加强和改革的是：①我国医疗卫生体制改革的方向还有待明确、细化，政府招标采购制度需要进一步完善[15]；②社会医疗保险及商业医疗保险能否承担分子诊断的费用，在很大程度上影响着分子诊断产品的创新和产业链的拓展。当前的报销政策仍局限在疾病的常规诊断上，对于绝大部分的分子诊断创新产品并不支持，不利于分子诊断产业的创新和发展[16]。（五）产业发展自身面临的挑战目前，我国本土的体外诊断企业规模普遍比较小，年销售额超过或接近10亿元的屈指可数，销售额超过1亿元的不超过10家，未来应重视产业集群化的发展模式[14]。另外，企业的知识产权意识还有待提高，中国真正在产业上游拥有的基础专利很少。（六）分子诊断产业主要的市场挑战产业政策风险：未来，国家可能还会对分子诊断的相关政策进行调整，随之对整个行业造成影响。医保政策的影响：分子诊断市场的拓展和新产品的推出很大程度上受医保及商业医疗保险支持程度的影响。目前的医疗保险更多地是支持已发生疾病的治疗，而对疾病的早期诊断和预测缺乏支持，因而限制了分子诊断产品的推广[16]。产品或技术被淘汰的风险：当前基因芯片、微流控芯片测序等技术是实时荧光定量PCR检测技术的潜在竞争技术，可能在将来取代现有技术[16]。新产品和技术开发方面的风险：分子诊断行业的特点是高风险、高产出，对企业的研发能力要求较高，如果本土公司的研发能力不能满足市场需求，就会面临新产品的市场竞争力不足，难以抵挡国外企业的竞争而被市场淘汰的风险[16]。分子诊断行业的门槛之一是特定知识产权和非专利技术，而我国对知识产权的保护力度不够，因此，企业需要承担掌握核心技术的人才流失及核心技术泄密的风险[16]。（七）国家监管问题国家对部分产品，尤其是对诊断试剂产品和第三方服务的过度监管，会给供需双方带来很多问题，形成瓶颈。四、对策建议（一）国家应对行业进行统一宏观布局，成立国家分子诊断示范中心（1）通过顶层设计制定创新型分子诊断产业发展规划及研发战略。（2）针对创新型分子诊断产品和服务，制定新的物价审批、医保社保和政府采购政策。（二）鼓励并购合作形成完备的产业链从分子诊断产业链分析，目前国内提供试剂盒和仪器产品以及提供分子诊断检测服务的公司很多，而原材料和高端仪器的研发和生产的公司较少。不同产业链环节的公司可采取差异化发展策略[17]。上游的试剂供应商和中游的仪器产品供应商可以注重产品布局，提升企业自身的研发能力；渠道型公司可整合渠道，同时向下游服务延伸；下游的独立诊断实验室可考虑增加特检项目所占比例，并加强与医疗机构的合作[17]。此外，企业应考虑拓宽服务领域至检测数据分析等，目前有能力提供并布局数据分析服务的企业相对较少，因此先发者将占据优势。 （三）完善国家分子诊断相关产业政策1.培养创新型领军企业在资源有限的情况下，应集中资源，重点扶持2~4家可以与外资企业抗衡的领军企业，充分发挥领军企业的带头作用，树立行业典范。2.优化资源配置充分发挥国家基因检测应用示范中心的作用。鼓励发展新型产业组织，其特点是依托于相关的科研院所，以市场为导向、以企业为主体。支持建立可以开展横向合作、互为支撑、技术装备可实现共享的产业技术联盟。鼓励建立第三方独立检测中心等公共服务平台。对单分子测序、数字PCR、循环肿瘤细胞检测、microRNA检测等新兴领域进行重点支持。3.提供金融政策支持对分子诊断技术的开发、产品研制和应用推广，建立积极和良性的前、中、后期投资机制，成立产业引导基金，给予相关研发和生产企业一定的贷款免息政策，大力支持知识产权抵押、入股等，充分体现知识产权的价值。4.为国产创新分子诊断产品提供市场通道为更好地帮助国产创新分子诊断产品克服在市场推广环节存在的障碍，一是修订招标评分表，弱化创新产品的市场占有率、用户反馈、产品可靠性等评分指标，并直接给予创新产品适当的加分；二是针对医疗机构使用国产创新设备可能承担更大的风险问题，建议政府给予特殊政策，如在采购、使用医保中鼓励采用国产产品，支持各级医疗机构优先采购国产创新产品。5.提升监管水平迅速扩大和加强产品评审和监管队伍建设，提高评审和监管水平，加快创新产品的审批程序。（四）重视知识产权制度及战略（1）将专利保护与对外贸易政策相联系，将专利保护作为贸易谈判的非关税障碍的重要一环。（2）通过立法，在一些尚未受到法律保护的高技术领域设立专利保护等。（五）加快建立严格有效的标准检测手段与严格的审查管理制度（1）建议在国家层面创建一批国际认可的具备可以对分子诊断产品进行生物学评价、通用安全要求测评和认证资质的实验室或机构，建立严格的审查管理机制。（2）加强对审查人员和审查专家的培训，迅速提高审查人员和审查专家的素质和业务水平。（3）建议从国家层面鼓励第三方分子诊断临床咨询机构的建立。ENDIND2024第四届感染性疾病创新诊断技术应用论坛圆满结束，点击图片查看会后报告，下次合作热线：158 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DUBLIN--( BUSINESS WIRE )--The "Central Nervous System (CNS) Biomarkers: Technologies and Global Markets" report has been added to ResearchAndMarkets.com's offering. The global CNS biomarker market was valued at $5.7 billion in 2022. The market is projected to reach $9.5 billion in 2027, growing at a CAGR of 10.8% during the forecast period. This aggressive growth rate will be driven by several factors, including the increase in public-private partnerships with government support, pressure to keep healthcare costs down, a growing elderly population, and the rapid advancement of the genomic and proteomic technologies that have impacted the CNS biomarker diagnostics area. There is huge unmet need in the area of CNS diseases due to the lack of fast and sensitive diagnostic methods and effective treatments. CNS biomarkers are rapidly emerging as the mainstay in the identification of patients at risk, early diagnosis, follow-up of disease progression, and effectiveness of treatments in neurology, in particular for demyelinating diseases (such as multiple sclerosis), neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease) or traumatic brain injury. In order to expedite drug development for neurology diseases, it is important to identify novel biomarkers that enhance diagnostic and prognostic accuracy, improve the existing decision criteria for early diagnosis and risk stratification, assist in disease monitoring, and act as surrogate endpoints in experimental studies and clinical trials. Efforts are being directed to expand neurology research and develop platforms and methods that can provide deeper insights into brain biology and aid in further biomarker research. Several biomarkers that have been identified in the past decade are under investigation for their potential applications. Once these biomarkers are validated and subsequently enter into clinical and research applications, the CNS biomarkers market is expected to grow significantly. This study provides a comprehensive analysis of CNS biomarkers on a global basis. Its aim is to provide a range of information, from detailed product analyses within disease subsegments to overall industry trends, in order to quantify and qualify the global CNS biomarkers market. Current and projected product forecasts during the forecast period (2022 to 2027) are discussed. New products approved in 2021 and 2022 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), and those products expected to be approved within the forecast period are discussed. Market figures for 2022 are estimated, except where actual results have been reported. Included in this report are forecasts by biomarker type, technology type, disease, application, and region from 2022 through 2027. The report also includes analysis of leading and emerging competitors in the current worldwide CNS biomarkers market. Profiles of manufacturers of leading products, as well as biotechnology companies with novel products in development, are analyzed to define the specific product strategies employed. This report also assesses companies poised to introduce products during the forecast period and discusses how these introductions will change the face of the competitive environment. The competitive environment is examined with a special focus on how new products and technologies are influencing the current standard of care. The Report Includes An overview of the global market and technologies for central nervous system (CNS) biomarkers Estimation of the market size and analyses of market trends, with data from 2019 to 2021, estimates for 2022, and projections of compound annual growth rates (CAGRs) through 2027 Explanation of market drivers, restraints and other forces impacting the global market Description of technologies such as genomics, proteomics, and imaging, and assessments of their advantages and disadvantages. Discussion of CNS disease segments, prevalence, and gaps in treatment for Alzheimer's disease, depression, Parkinson's disease, multiple sclerosis, and others Coverage of events like mergers & acquisitions, joint ventures, collaborations or partnerships, and other key market strategies Comprehensive company profiles of major players of the industry, including Abbott, Bio-Rad Laboratories Inc., Eisai Co. Ltd., Merck and Thermo Fisher Scientific Inc. Key Attributes: Report Attribute Details No. of Pages 135 Forecast Period 2022 - 2027 Estimated Market Value (USD) in 2022 $5.7 Billion Forecasted Market Value (USD) by 2027 $9.5 Billion Compound Annual Growth Rate 10.8% Regions Covered Global Key Topics Covered: Chapter 1 Introduction Chapter 2 Summary and Highlights Chapter 3 Market and Technology Background Chapter 4 Market Dynamics 4.1 Drivers 4.1.1 Growing Incidence and Financial Burden of Neurological Disorders 4.1.2 High Unmet Need in Neurodegenerative Disorders 4.1.3 Need to Reduce Drug Development Costs and Failures 4.1.4 Increasing Investment in Neuroscience 4.1.5 Developments in Analytical Technologies and Assay Methods 4.1.6 Support from Regulatory Agencies 4.2 Restraints 4.2.1 Technological Challenges 4.2.2 Regulatory and Reimbursement Challenges Chapter 5 Market Breakdown by Disease Chapter 6 Market Breakdown by Application Chapter 7 Market Breakdown by Technology Type Chapter 8 Market Breakdown by Biomarker Type Chapter 9 Market Breakdown by Region Chapter 10 Impact of Covid-19 Chapter 11 Competitive Landscape Chapter 12 Emerging Products/Technologies in the Market Chapter 13 Company Profiles Abbott Laboratories Ltd. Biomerieux S.A. Bio-Rad Laboratories Inc. C2N Diagnostics, LLC Diadem Spa Eisai Co. Ltd. Eli Lilly and Co. F. Hoffmann-La Roche AG H.U. Group Holdings Inc. Laboratory Corp. Of America (Labcorp) Merck KGaA PerkinElmer Inc. Quanterix Corp. Quest Diagnostics Inc. Shimadzu Corp. Siemens Healthineers AG Sysmex Corp. Thermo Fisher Scientific Inc. For more information about this report visit https://www.researchandmarkets.com/r/lug68c About ResearchAndMarkets.com ResearchAndMarkets.com is the world's leading source for international market research reports and market data. We provide you with the latest data on international and regional markets, key industries, the top companies, new products and the latest trends.

导读上周，我们通过知名投资专家柳达介绍了化学药范式，本周我们介绍生物药范式。推荐阅读：专栏 | 知名投资专家柳达：化学药的开发有无范式？从20世纪80年代到目前，40年来的生物制药历史十分恢弘。此章节中，柳达分析了传统生物制药与具有突破性创新的生物制药企业案例。他表示，那些具有里程碑意义的药企或药品，一般都不是被战略规划出来的结果。正如罗氏制药的CEO Severin Schwan所说，“科学的成功不能被规划，但我们可以创造条件，使之得以实现；我们需要对新想法持开放态度，勇于冒险，并偶尔挑战大众普遍持有的观点；我们的研究人员需要自由地研究他们的想法，给他们充足的时间和持久努力的支援”。正是制药公司里的科学家、研究人员披荆斩棘，于是一个个伟大的生物药就出现了。柳达（知名医药投资专家）| 撰文前言从20世纪80年代到目前，40年的生物制药历史。之所以称为“制药”，是因为同化学药相比，生物制药的制造流程、工艺更加重要，直接影响成本及品质控制。依据创新属性，生物制药也可分为生物创新药（Bio-novel）和生物类似药（Bio-similar）。图表1：化学药与生物药的差异我们采用Dr. Rick Ng的Drugs，From Discovery to Approval的分类方法：1、以胰岛素为代表的替代性蛋白药物；2、以单克隆抗体（简称“单抗”）为代表的治疗性蛋白药物；以及3、各类疫苗产品。在这里，主要介绍替代性蛋白药物及治疗性蛋白药物，由于疫苗具有品类特殊性及目前因Covid-19被广泛关注，我们将有专题重点呈现。本章节比较详细地记录了行业公认的领导者：美国基因泰克（Genentech）及美国安进（Amgen）成长的艰辛及取得的巨大成功。同时，本章也描述其他几个传统的制药行业领导者如何涉足生物制药领域，包括早期的美国礼来（Eli Lilly）、丹麦诺和诺德（Novo Nordisk），及后来的美国辉瑞（Pfizer）、默沙东（Merck）、雅培（Abbott Laboratories）等等。1982年，美国基因泰克（Genentech）和礼来公司（Eli Lilly）共同推出的重组人胰岛素（Humulin）被FDA批准上市，被认为是人类历史上第一个真正意义上的生物制药，这个里程碑开启了生物制药的历史。重组DNA技术从三个方面推进了生物制药的布展：第一，从源头上解决了之前只能以天然材料为原材料而导致的产率低､选择少的问题；第二，为避免使用难以处理或者采集方式危险的原料，提供了可能性；第三，也是最重要的一点，拓展了生产改造蛋白的空间。重组DNA技术的出现真正使制药行业发生“范式转移”，引领这个领域从“化学药时代”进入“生物制药时代”。历史较为悠久的蛋白替代药物相比于治疗性蛋白药率先进入辉煌时期。人类有些疾病是由于人体难以产生某些必须的蛋白，而且缺乏这些蛋白导致一系列健康问题。蛋白替代药就是为患者补充缺乏的蛋白或者天然蛋白的类似物，从而达到治疗疾病的效果。这其中的代表产品有胰岛素、生长激素、凝血因子、白介素等。从上世纪80年代之后近30年间，大量此类产品问世，尤其是活性成分相同的各类改良药，例如：原有药物的改良氨基酸序列药物、新配方及不同用药途径的改良药，和生物类似药。蛋白替代药物的发展从1982年起步。1986年，世界上首个单抗药物Orthoclone OKT3被批准上市，适应症为治疗器官移植后出现的排斥反应，以此拉开了抗体类药物进入现代医学的序幕。自20世纪末期开始到2015年间，每一个五年间隔中被美国FDA和欧盟EMA批准的抗体类药物的数目较为稳定。从2015到2020年，被欧美批准进入市场的抗体类药物的数目与前期同时间间隔相比呈爆发增长状态。在所有被首次批准的生物制药中，抗体类药物超过一半，而在2010-2014年，这个比例只有27%。抗体类药物一枝独秀，以2019年为例。全球最畅销的10款药物中，有8款为抗体类药。01替代性蛋白药物1、经典案例之一：胰岛素，礼来制药、诺和诺德、赛诺菲1982年，重组人胰岛素上市。早在20世纪20年代初，胰岛素与糖尿病的关联被发现后不久，从自然动物原料中提取的胰岛素就开始成为治疗糖尿病的药品。1923年，礼来制药推出了美国第一个胰岛素产品。在欧洲，丹麦Nordisk Insulin Laboratory开始大量生产胰岛素，并且出口到丹麦附近的欧洲各国。同源的丹麦公司Novo Therapeutisk也因胰岛素技术迅速发展。从自然原料中提取的动物胰岛素被称为第一代胰岛素。人们很快就意识到自然胰岛素作用时间太短，使用并不方便。而且，从自然原料中，提取有效蛋白成分作为药物有产量低、安全性较差、对于部分患者会引起过敏反应等缺点。常用的第一代胰岛素注射制剂为猪胰岛素，因为其与人胰岛素有几个氨基酸的差别，可能会导致患者免疫反应，使得注射部位皮下脂肪萎缩或者增生。为了延长胰岛素的作用时间，以及减小可能发生的免疫反应，在之后40年，各个公司包括Nordisk、Novo、礼来，都各自突破技术难点，研发出长效胰岛素。例如：Nordisk研发出的精蛋白胰岛素，以及Novo推出的含锌胰岛素。70年代中期，重组DNA技术的发现引发现代医学突破性进步。基因泰克是第一个采用此技术的药物研发公司，成功以大肠杆菌生产出高纯度的合成人胰岛素。其结构和人体自身分泌的胰岛素一样，相比动物胰岛素有较少的过敏反应，促成了重组人胰岛素Humulin的上市。基因泰克由风险投资家Robert A. Swanson和重组DNA技术的先驱者Herbert Boyer博士于1976年创立。这类以重组DNA技术生产出的人胰岛素被称为第二代胰岛素。礼来公司原本就是生产销售第一代胰岛素的领导者，它以独特的眼光比竞争对手抢先一步抓住了第二代胰岛素的机遇，并且与基因泰克合作，主导Humulin的入市审核过程。Humulin也被授权给礼来公司制造，使得它再一次坐稳胰岛素市场。在重组DNA技术的推动下，胰岛素生产成本大幅下降，第二代胰岛素因此逐渐替代第一代胰岛素。1989年，在当时激烈的市场竞争环境下，同在丹麦的Novo公司与Nordisk公司摒弃前嫌，宣布合并。自此，又一胰岛素行业领导者诺和诺德（Novo Nordisk）诞生。从20世纪90年代开始，人们对胰岛素的结构与性质有了更深的了解。随着技术的发展，改造天然人胰岛素结构以调整药物性质成为可能，例如：在胰岛素的肽链上进行修饰，用重组DNA技术改变天然人胰岛素肽链上某些部位的氨基酸序列，改变胰岛素聚体强度等。这种经过改良成为更优秀的胰岛素类似物被称为第三代胰岛素，相比第二代胰岛素，可以在起效时间、峰值时间及作用持续时间上，更好地模拟人体胰岛素的分泌模式。现在市场上畅销的胰岛素产品有不同种类，包括超长效胰岛素、速效胰岛素、超短效胰岛素、甚至吸入式胰岛素等。图表2：人胰岛素及各胰岛素类似物的氨基酸序列和结构第三代胰岛素的发展过程中，值得了解的是吸入式胰岛素的曲折发展。2006年，辉瑞制药获得FDA批准全球第一个吸入性胰岛素产品Exubera，被认为是生物制药史上的重大突破，因为其他胰岛素生物制药的给药途径都是注射。然而，其销售极为惨淡，辉瑞制药在2007年宣布Exubera退市。Exubera的失败也使诺和诺德与礼来制药中断相类似的吸入式胰岛素研究项目。然而，这些挫折并没有影响美国Mann Kind公司的决策，其吸入性胰岛素产品Afrezza在2014年获批。Highlands Pharmaceuticals公司的类似产品Dypreza在2013年及2016年分别在欧洲及美国获批。2018年，产品因长期通过肺部吸收胰岛素的安全隐患问题被召回。美国Nektar Therapeutics是Exubera的最初发明者。辉瑞制药在1995年就与Nektar签署关于这项产品的授权与开发协定。辉瑞制药的Lipitor在2006年的销售额为130亿美元，占了辉瑞全年收入的27%，其在美国市场专利保护于2011年到期前，辉瑞制药急于寻找一款“重磅炸弹”产品来替代Lipitor。辉瑞制药预测Exubera会是一个“超级重磅炸弹”，并且在2006年花费13亿美元买断了法国赛诺菲—安万特（Sanofi-Aventis）的份额，使得辉瑞拥有其全球的生产销售权利。然后，辉瑞制药耗费了11年时间进行研发的产品，上市1年就失败了。这款药物失败的原因引发了各方的讨论，原因之一是Exubera吸入器的设计。这种吸入器尺寸大小与标准网球罐相若，远大于市场上现有普通吸入器，便携性较差。另一个原因是辉瑞制药松散的市场销售管理。辉瑞在Exubera市场化的过程中准备相当不足。即便如此，吸入性胰岛素产品并没有完全失败，MannKind公司的Afrezza在市场上依然有销售。除了吸入式胰岛素，口服胰岛素也为新型研发热点，可解决目前注射性胰岛素的病人依从性问题。该领域较领先的公司为以色列的Oramed Pharmaceuticals，其研发的重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）目前已同时进入美国及中国临床III期。在胰岛素领域，全球基本形成三足鼎立的局面：礼来制药，赛诺菲和诺和诺德。赛诺菲凭藉一款甘精胰岛素Lantus奠定市场地位，但是近期它们决定退出对胰岛素的研发。2、经典案例之二：生长激素（Human Growth Hormone，hGH），基因泰克、诺和诺德人胰岛素并不是基因泰克公司研发的第一个产品。当时，基因泰克希望通过完成比较艰巨的项目来证明公司的能力，并且拓展公司在药物生产、申报和销售方面的能力，促使基因泰克成为一个独立完整的制药公司。人胰岛素一共有51个氨基酸，而人生长激素有191个氨基酸。生长激素的生产技术难度是远大于胰岛素的技术。早期的基因泰克以科学家为主导，雄心勃勃地选择开发生长激素作为优先顺序更高的研发产品，即便在当时的估算下生长激素市场远没有胰岛素大。生长激素是由人脑干中的垂体分泌，垂体直径约10毫米，大约蚕豆大小。生长激素对人的生长、代谢和发育都起到非常重要的作用，例如：可以调节儿童身高增长、刺激脂肪分解、促进蛋白合成，甚至调节糖类代谢和电解质平衡。生长激素不同于胰岛素，动物自然原料中提取的动物生长激素对人类并不起作用，所以只有人类生长激素可以作为药物使用。在重组生长激素诞生之前，生长激素蛋白药只能从人类垂体中提取。这个来源非常少，大致是遗体捐献或者有需要切除垂体治疗其他疾病的患者捐献。垂体本身又很小，能提取到的生长激素更是有限。以至于美国甚至在1960年成立了国家垂体机构（National Pituitary Agency）专门管辖捐献垂体的合理分配。基因泰克的项目是希望解决生长激素供应的问题。生长激素项目从开始到最终成功，也是生物制药进步的缩影。首先，在商业方面，基因泰克首创“首付款+达成里程碑付款+销售提成”的项目转让模式。在研发生长激素的过程中，基因泰克遭遇现金流的问题，便将研发中的生长激素项目的未来权益转让给瑞典Kabi公司。Kabi一直在欧洲销售，提取生长激素，因此对这个项目产生兴趣。然而，这个项目的研发属相对早期阶段，为了规避研发失败所带来的交易损失，基因泰克就提出了将合作支付资金平摊到整个产品研发到上市的过程中的转让模式。双方达成协定后，Kabi先付给基因泰克一部分钱，然后按照双方约定的阶段目标，基因泰克每完成一个目标，Kabi就支付一笔费用，直到项目成功，Kabi将拥有这款产品在欧洲的权益。1978年，基因泰克与Kabi签署协定，成为历史上第一例生物技术公司与制药公司的合作。这种首创的项目转让模式也成为后来公司间项目合作的常规做法。其次，在技术方面，基因泰克首创用细菌表达纯的、有生物活性的生长激素，这是用细胞系第一次表达全蛋白。1979年，基因泰克在《自然》杂志（Nature）上发表用大肠杆菌表达人生长激素的论文。基因泰克突破了许多技术难点，为以后的发展项目奠定坚实的基础。第三，在政府监管方面，基因泰克的经历也体现药物注册审批上的挑战与难度。基因泰克生产出的第一代生长激素Protropin，与天然提取生长激素相比，基因泰克的产品并未展现出更好的疗效，却隐含了免疫排斥的风险，因此迟迟未有得到FDA批准。基因泰克从1982年底开始药物申报，直到1985年，人们发现自然提取的生长激素中有可能带有朊病毒（Prion），因此在美国被禁止使用。同年，FDA批准了基因泰克的重组人生长激素作为孤儿药治疗生长激素缺陷型儿童适应症，才使得生长激素类产品迎来了曙光。几大制药公司在生长激素类产品上进行改良和市场竞争，例如：礼来制药在1987年推出不带多馀氨基酸的重组人生长激素Humatrope，被FDA批准为孤儿药治疗生长激素缺陷型儿童适应症。这一举措将基因泰克开发的同样不带多馀氨基酸的重组人生长激素Nutropin排除在这个适应症之外。基因泰克只能另辟蹊径，寻求生长激素的其他适应症，例如：儿童慢性肾功能不全导致的生长迟缓症、特纳综合症（Turner Syndrome）、成人生长激素缺乏症等。生长激素的适应症不断被拓展的同时，也流行于各种标签外使用（Off-label use），例如：在防止衰老领域（Anti-aging）。诺和诺德公司在闯入美国市场后，其产品Norditropin迅速抢占大量市场份额。后来者居上，反而超越基因泰克。究其原因，是诺和诺德不只是提供一款药品，而是做成一个产品加服务的组合，为患者解决使用过程中的问题。诺和诺德的人生长激素注射笔对于儿童，针头细且注射痛苦小，更加容易被接受；而对家长，使用方便、计量准确，甚至药品在几周内不需冷藏。另外，为了配合美国的医疗保险报销体系，诺和诺德专门派团队帮助选择使用这款产品的家庭处理保险事务。良好的用户体验使得这款产品大受欢迎。3、经典案例之三：促红血球生成素（Erythropoietin，EPO），因专利纷争而发展的生物制药，安进、强生制药促红血球生成素由肾脏分泌，是一种促进人体生成血红细胞的糖蛋白激素。作为药物，以重组DNA技术细胞合成的促红血球生成素类药物被统称为红血球生成刺激剂（Erythropoiesis stimulating agent，ESA），主要用于治疗人类贫血症。人类历史上第一个ESA药物是由安进公司完成，随之而来的是安进公司与强生公司（JNJ.US）在专利纠纷上的问题。不同于胰岛素与生长激素类药物，20世纪70年代EPO及其功能被发现后，人类一直没有找到可以从自然原料中提取足量EPO作为药物的方法。安进公司科学家林福坤及其团队在简陋的试验条件下，从150万个人的基因碎片中找到EPO基因片段，为人类历史上又一经典药物Epogen的诞生做出卓越贡献。图表3：EPO的一级结构1985年，安进公司的EPO候选药物第一次进入临床试验，适应症为与肾病相关的贫血症。但是，安进公司却在此时遭遇了严重的资金困难。于是，安进公司找到强生制药合作，将此候选药物除肾病贫血以外的适应症在美国和欧洲的市场销售权卖给强生制药。这个EPO候选药物在临床试验中取得了令人瞩目的试验结果。1989年6月，美国FDA批准Epogen的上市申请，用于治疗由慢性肾病引起的贫血症，是历史上第一个被批准的红血球生成刺激剂，也是安进公司被批准的第一款药物。EPO一上市就成为明星，并被评为年度最创新药物。后来，强生制药以所签订的协议为基础，将安进公司告上法庭。在1989年3月，法院就判决这两家公司必须提交联合申请，以交叉授权的方式将产品推出市场。两家公司的专利官司持续十年之久。在1998年，法院判定安进公司因违反Epogen销售协定向强生赔款2亿美元，而强生则需要赔偿安进公司在长期争议中损失的1亿美元。这场专利官司，无论对哪一方都是时间与资源的损失。安进公司所想的出路便是研发改良药品，在原有药品分子的基础上加上化学修饰，使其变得更为长效。2001年，安进公司研发的这款改良版的EPO药物Aranesp获得美国FDA批准，是一个全新的分子，不受当年专利协定的限制。胰岛素类、生长激素类、EPO类产品，作为蛋白替代药物的重要代表，反映了这类药物的发展史。从2015年起，被美国FDA和欧盟EMA批准的蛋白替代药物种类与数目都有减少的趋势，反映这类市场逐渐饱和。可以预计，虽然蛋白替代药物依旧会作为带来人类健康福祉的重要药物活跃在市场上，各大型制药公司也会运用各自几十年的知识技术积累不断改良现有药物，此类药物出现重大突破的可能性变低。尤其是小型初创公司，在没有重大技术突破的情况下，依靠蛋白替代药物脱颖而出的概率不大。02治疗性蛋白药物—抗体类抗体类药物取得如此巨大的成功不是偶然。与传统化学药相比，抗体药物与蛋白靶点结合特异性高，结合能力强，脱靶率低，可以避免使用化学药的代谢过程或者产物有肝肾毒性的问题，进而疗效更好、副作用更小。相比于蛋白替代药物，抗体类药物分子量更大、结构更加复杂。这类药物经常有复杂的翻译后修饰结构，尤其是糖基化结构。抗体的糖基化结构极大影响抗体药的药效与半衰期。但是，经常用于生产蛋白替代药物的细胞系，例如：大肠杆菌，就无法生产出有如此复杂结构且带有适当糖基的抗体药。直到1975年，科学家Kohler与Milstein第一次创造性生产单克隆抗体的杂交瘤细胞系，才使得生产和研究单克隆抗体成为可能，以此奠定了抗体类药物发展基础。如何筛选研发的抗体药物蛋白分子使其成为有效安全的治疗药物是研发的重要因素，而是否可以将蛋白分子以合适的成本大量生产则是另一个相辅相成的关注事项。在抗体药物发展的早期阶段，找到适合生产抗体类蛋白药物的体系就成了行业中亟待解决的技术难点。为了满足大规模工业生产的要求，全球制药研发机构以及科学家们积极探索各种可能的生产方法，以至于在2006-2015年间，被批准的抗体药生产体系呈现百家争鸣的态势。2015年后，哺乳动物细胞系逐渐占据主导地位，而抗体类药物的生产过程也趋于成熟。这为抗体类药物进入高速发展奠定了基础。基因泰克是全球生物科技的先驱者，在抗体药的发展中做出了卓越的贡献，成功开发出多款经典抗体药物，长期占据全球年度销售榜前十，其中最出名的就是“抗癌三杰”：美罗华、赫赛汀和阿瓦斯汀。1990年，罗氏制药出资21亿美元收购了基因泰克60%的股份，解决了基因泰克当时因研发投入过大出现严重现金周转不足的燃眉之急。随后的20年间，基因泰克持续推出“重磅炸弹”药物，让罗氏制药意识到基因泰克的非凡价值。2009年，罗氏制药耗资468亿美元全额收购了基因泰克。1、经典案例之一：治疗液体肿瘤，抗CD20抗体药物，Rituxan1997年，美罗华（Rituxan）获得美国FDA批准，成为第一个上市的抗癌单克隆抗体药物。美罗华的有效成分是利妥昔单抗（Rituximab），是抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体。CD20蛋白是一种广泛分布在恶性B细胞上的蛋白，在1980年被丹娜—法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）的研究员Lee Nadler发现。单克隆抗体与CD20结合可以触发细胞凋亡，达到杀死癌细胞的作用。图表4：Rituximib的作用机制自CD20被发现之后，以其为靶点的单抗药物研发就迅速开展起来。利妥昔单抗候选最初是被Ronald Levy医生研究发现，并以此创立了IDEC Pharmaceuticals公司，其研发过程约七年左右。美罗华在美国的市场是由罗氏与Biogen分享。最初，美罗华是以孤儿药的身份被批准进入市场，用于治疗难治B细胞CD20阳性非霍奇金淋巴瘤。相比其他适应症，孤儿药可更加快速地获批进入市场，得到的临床数据有助于美罗华其他适应症的获批。这种以孤儿药身份进入市场，之后拓展至其他适应症的策略被行业广泛效仿。至今，美罗华被批准用于治疗几乎所有的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkins Lymphomas）及自身免疫系统疾病等。美罗华自上市后取得了巨大成功，销售额逐年增长，盘踞全球畅销药前十名多年，成为罗氏制药销售前三的抗癌药。然而，生物类似药却对美罗华产生了巨大冲击。2019年11月，美罗华的生物类似药被批准上市，使得美罗华2020年的排名从前10名跌至第17名。拥有基因泰克的罗氏制药作为抗体类药物的领导者，具备强大研发能力。2020年单药销售排名位居第16位的，是另一款基因泰克的产品Ocrevus，为人源化抗CD20单克隆抗体。Ocrevus在2017年3月获FDA批准上市，用于治疗多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）。Ocrevus上市之后销售强劲，2020年销售额达到64.1亿美元。2.经典案例之二：治疗实体肿瘤、眼科药物新星—抗VEGF抗体药物，Avastin、Lucentis、Eylea基因泰克将阿瓦斯汀（Avastin）推入市场，其有效成分是贝伐珠单抗（Bevacizumab），是全人源的抗VEGF单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤供给营养，以达到抗癌的效果。阿瓦斯汀是第一个获批上市的以促血管内皮细胞生长因子为靶点的抗癌药，其适应症包括结直肠癌、非小细胞肺癌等。1989年，基因泰克公司研究员费拉拉（Napoleone Ferrara）和他的同事第一次分离并克隆了VEGF。研究发现VEGF在实体恶性肿瘤细胞往往过度表达，贝伐珠单抗则用于抑制血管生成，产生抗癌效果。2004年，贝伐珠单抗被美国FDA批准作为治疗结直肠癌的药物。其作用机理与当时其他抗癌药物完全不同，是获批上市的第一个抗血管生成的药物。2010年，费拉拉因此发现荣获美国拉斯克临床医学奖（Lasker Award）。阿瓦斯汀多年占据全球单药销售前十，但随着2019年安进与艾尔建推出Mvasi，及2020年初辉瑞制药推出Zirabev，其市场份额被这两款生物类似药抢夺。2020年，阿瓦斯汀位居第14位，销售额为53.2亿美元。图表5：抗VEGF疗法的作用机制值得一提的是，除了对抗肿瘤，抗VEGF药品还可以解决视网膜新生血管问题，治疗老年黄斑变性等眼病。这类疾病在抗VEGF药物出现之前，患者无法逃脱最终失明的结果。贝伐珠单抗的孪生兄弟，雷珠单抗（Ranibizumab）也被基因泰克开发出来，商品名为Lucentis。2012年，美国FDA批准其用于湿性老年黄斑变性，展现出令人欣喜的疗效。然而，专门用于眼科的雷珠单抗的价格极其高昂，而贝伐珠单抗价格远远低于雷珠单抗。并且，美国、中国及欧洲的医生认为其可达到治疗湿性老年黄斑变性的效果，因此在实际临床上会将其作为替代品以Off-label use用于眼病的治疗方案，以减轻患者经济负担。基因泰克从未将贝伐珠单抗适应症拓展到眼科疾病的原因，也引发了各界争议。从技术角度讨论，虽然这两种抗体药同宗同族，但是雷珠单抗的分子量只有贝伐珠单抗的三分之一，用于眼科方面的药物吸收，药物动力学及药物代谢学性质会有很大差别。另外，此类药物的使用方法是眼底注射，对药物的生产要求更高，所以会增加生产成本。从商业角度讨论，拓展适应症本身需要大量的临床试验投入，并且贝伐珠单抗的拓展成功也只能为基因泰克带来雷珠单抗销售的大幅减少。对于制药这个特殊的行业，在竞争日益激烈的环境下维持公司运营发展而追求经济利益，还是牺牲自身利益为患者提供负担得起的药物，是无法避免的伦理悖论。另外一款著名的眼科药物为Eylea，是由美国Regeneron公司开发的融合蛋白抗体类药物。这款药物在2011年被美国FDA批准用于治疗湿性老年黄斑变性，在2014年及2019年又分别获批成为糖尿病黄斑水肿及糖尿病视网膜病变的治疗方法，多年位列美国畅销药排行榜前十。Eylea上市时就展现出了优于Lucentis的特性。首先，体外试验中，Eylea与VEGF的亲和力是雷珠单抗的100倍。其次，在临床上，Lucentis每月进行眼部注射一次，而Eylea则是最初三次注射为每月一次，而后变为只需每两个月一次。再者，Eylea每剂价格要略低于Lucentis，每年使用药物花费只是Lucentis的一半，可大大减轻患者和医疗系统的负担。Eylea上市后销售一直增长，2020年在全球畅销药物中排名第六，全年销售额为83.6亿美元。3.经典案例之三：“伴随诊断”的靶向药物，抗HER2抗体药物，Herceptin，开启精准医疗时代赫赛汀（Herceptin）是需要“伴随诊断”的特异性靶点的抗体药物，1998年被美国FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌，有效成分为曲妥珠单抗（Trastuzumab），是抗HER2全人源单克隆抗体。1986年，基因泰克的研究员Alex Ullrich发现HER2基因表达出的蛋白，而HER2蛋白可以促使细胞癌变及生长，以此推断HER2蛋白一定与癌症相关，却无法确定适应症。随后，加州大学洛杉矶分校的Dennis Slamon博士发现HER2过度表达的乳腺癌患者恶性程度高，预后差。后来两者通过合作共同开发出曲妥珠单抗。值得注意的是，赫赛汀在1998年9月25日获批，同一天被FDA批准的还有DAKO公司的HER2基因体外检测方法HercepTest。这并不是巧合，而是基因泰克与DAKO公司相辅相成的结果。作用于特定基因型的靶向药物，和为保证药物的有效性而检测患者是否有这种基因型的检测方法同时获批，这开启一个精准治疗的全新时代：联合伴随基因诊断（Companion diagnosis）以预测药物选择和靶标特定基因型药物的诊断治疗方案。HER2阳性乳腺癌患者大约占总乳腺癌患者的25%-30%，赫赛汀在治疗这部分患者上显示了大大超越以往药物的效果。曲妥珠单抗对HER2阳性的乳腺癌病人的突破性疗效使得其很快成为“重磅炸弹”。2010年，其适应症也通过联用化疗药物拓展到HER2阳性胃癌。4.经典案例之四：治疗自身免疫系统疾病，抗TNF-a为抗体药物，Humira雅培公司的单克隆抗体药修乐美（Humira）是最著名的TNF-a抗体药物。修乐美从2012年起至今连续九年蝉联全球最畅销药物，为继立普妥之后的一代药王，2020年销售额高达204亿美元。虽然有多种生物类似药在其2016年及2018年美国及欧洲专利到期依次进入市场，但却从未撼动其销售冠军的地位。修乐美的有效成分是阿达木单抗（Adalimumab），是药物批准时唯一全人源化以TNF-a为靶点的抗体类药物，原理为阻碍TNF受体的启动，抑制与自身免疫系统相关的炎症反应，主要适应症为自身免疫系统类疾病。阿达木单抗于1993年由德国巴斯夫公司（BASF）委托Cambridge Antibody Technology研发。当时这个候选药物称为D2E7，并在1998年时就显现出了良好的临床I期数据。2001年，巴斯夫公司因为公司战略调整，将旗下所有制药业务以仅69亿美元的价格卖给了雅培公司，其中包括D2E7。雅培公司当时因为缺乏强有力的研发管线而被各方诟病，也乐于收购巴斯夫所有的药物管线，并且继续阿达木单抗的研发。这款药物在2002年获得美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，商品名为修乐美。之后，雅培不断开发新适应症，使得修乐美在市场上更加广泛应用。2012年，雅培公司分拆为两个公司，其中之一就是美国艾伯维公司（AbbVie），拥有修乐美的管理与市场权。一次偶然的收购，为雅培以及后来的艾伯维带来巨大的经济效益。修乐美的成功可以归纳为几个因素：1、更卓越的治疗效果和安全性，医生们更加放心为患者推荐用药；2、雅培公司成功的市场策略。自修乐美上市以来，雅培公司不断投入临床试验，扩展其适应症范围，用于多个自身免疫系统疾病的治疗；3、雅培公司不断开发新的药物剂型和配方，以延长修乐美专利保护期；4、修乐美的价格每年被不断提高。修乐美日趋昂贵为患者及医疗体系带来经济负担，而雅培则声称，价格上涨是由于拓展适应症而开展的临床试验的费用十分高昂，且逐年上涨。在修乐美上市之前，市场上已经有两款以TNF-a为靶点的药物，皆于1998年获批：强生的类客（Remicade），用于治疗克隆氏症（Crohn's disease）；及安进和辉瑞的恩博（Enbrel），用于治疗风湿性关节炎。这两种药物虽然销售不如“超级重磅炸弹”修乐美，但同样是“重磅炸弹”药物。直到2018年，由于新型免疫疗法的兴起，才使这两款药物跌出了年度销售前十的席位。2020年，恩博的销售额为63.7亿美元，位居全球单药销售第11名；类客的销售额为41.95亿美元，位居全球单药销售第20名。5.经典案例之五：新型抗炎药物，抗IL-12/23抗体药物，Stelara喜达诺（Stelara）由比利时杨森制药开发，2009年9月获得美国FDA上市批准，用于治疗中度至重度成人斑块型银屑病（Moderate to severe plaquepsoriasis）。其后，喜达诺适应症逐渐扩展，包括：克罗恩氏病（Crohn's disease）、溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis）、银屑病性关节炎（Psoriaticarthritis）等。喜达诺的有效成分为乌斯奴单抗（Ustekinumab），是全人源抗白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）的单克隆抗体。IL-12和IL-23是两种天然存在的细胞因子，被认为可以诱导炎症。而乌斯奴单抗可以与IL-12（p35/p40）与IL-23（p19/p40）所共有的p40亚单位结合，抑制这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面的受体IL-12b1结合，阻断下游炎性通路信号传导，进而治疗免疫介导的炎症疾病。喜达诺自上市后，销量由于适应症的拓展及优秀的疗效一直表现不俗。喜达诺的竞争药品类型为JAK抑制剂，FDA于2019年底发布了辉瑞的JAK抑制剂Xeljanz会增加血栓和潜在死亡风险的“黑框警告”，在2021年初，FDA又发布指出对Xeljanz增加心脏问题和癌症的安全担忧。这种状况进一步帮助喜达诺在之后一段时期占领市场。喜达诺在2020年销售额达到79.4亿美元，位居全球单药销售第7名。6.经典案例之六：抗癌免疫疗法（Immunotherapy）的新时代，抗PD-1/PD-L1抗体类药物，Opdivo、Keytruda免疫系统的功能之一是识别自身正常、以及非自身、或者不正常的物质，并对其做出相应反应，从而保证生物机体的正常运作。而其作用机理相当复杂，人类在免疫系统方面的研究已探索数十年，至今也并未厘清所有细节。T细胞是免疫系统工作过程中重要的一环，利用自身受体识别到非自身或者不正常的物质时，就会启动程序清除它们。免疫检查点则是T细胞的“调节器”，表现为T细胞对于一些与自身细胞有差别的物质的容忍度。当T细胞识别到免疫检查点的蛋白时，就会认为这个物质是“好”的，不需要清除。而有些癌细胞就是利用这一点，表达免疫检查点蛋白，而T细胞上相应的免疫检查点蛋白受体与之结合后，T细胞的活动就会被抑制。癌细胞就可以逃过免疫系统的监督，在人体中生长。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor）就是“封锁”癌细胞上的免疫检查点蛋白，或者“封锁”T细胞上免疫检查点受体，让两者不能结合，重新启动免疫系统清除癌细胞的力量，利用人体的免疫系统来治疗癌症。来自美国德克萨斯大学安德森癌症研究中心的James P. Allision教授与日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）教授发现利用人体自身免疫系统来治疗癌症的机理，并因此在2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖。基于此项机理，免疫检查点抑制剂作用于CTLA-4，PD-1/PD-L1的抗体类药物已经获批上市，开启免疫疗法的新纪元，创造出“超级重磅炸弹”药物，进入全球单药销售前十名。这些药物对于癌细胞的作用是间接的，是通过调节T细胞的抗肿瘤免疫应答而发挥作用。与之前介绍的抗癌药物机理非常不同。图表6：目前主要免疫检查点抑制剂的作用机理第一个被批准上市的免疫检查点抑制剂单抗是全人源化抗CTLA-4抗体易普利姆玛（Ipilimumab），商品名为益伏（Yervoy），是由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）在2011年3月推入市场的。CTLA-4是一种在T细胞表面表达的免疫检查点受体，易普利姆玛与之结合，就可以启动T细胞识别那些表达CTLA-4受体的癌细胞的能力。美国FDA批准益伏用于治疗不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。关于CTLA-4的研究始于获得诺贝尔奖的James P. Allision教授。针对CTLA-4的药物易普利姆玛的研究则在1995年被授权给了一家美国小公司NeXstar Pharmacueticals，随后不久这家公司便被美国吉利德公司（Gilead Sciences）收购。之后，这条研发管线又被吉利德公司在1999年授权给了美国Medarex公司。百时美施贵宝在2009年以24亿美元的价格收购Medarex，就是看上了易普利姆玛这条已经在临床阶段的研发管线。百时美施贵宝大量投入促进其发展，直至推入市场。虽然益伏为第一个批准上市的免疫检查点抑制剂，但副作用比较大，之后销售量一直不敌以PD-1为靶点的可瑞达（Keytruda，也称K-药）和欧狄沃（Opdivo，也称O-药）。PD-1是另一种在T细胞表面表达的免疫检查点受体，将其抑制，则可以让T细胞开始识别可以表达PD-1的受体：PD-L1或者PD-L2蛋白的癌细胞。K-药的有效成分是帕博利珠单抗（Pembrolizumab），是全人源化PD-1抗体，由默沙东公司（Merck Sharp & Dohme）推入市场，在2014年9月被美国FDA经“加速批准”通道，作为孤儿药批准用于治疗不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。O-药是由百时美施贵宝推入市场，其有效成分为纳武利尤单抗（Nivolumab），是全人源化PD-1抗体，在2014年12月获批，同样作为孤儿药批准用于治疗不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。获批之后，两家公司都积极拓展自家药物的适应症，并且大力投入开展各种联合疗法的临床试验。直至今日，这两款药物的适应症都已十分广泛。这两款药物机理相似，所以有些适应症有重叠。而默沙东对于拓展K-药的适应症极为激进，现在适应症涵盖数十种癌症，而包含K-药的联合疗法已经跻身于几个适应症的一线疗法。O-药的适应症开发稍微落后于K-药。自2018年开始，这两款药物双双跻身全球药物单药销售的前十。2020年最畅销药物中，K-药及O-药分别排名第二及第八，年度销售额为177亿美元及79亿美元。K-药和O-药也是制药行业的传奇。之前提及，百时美施贵宝是看中了易普利姆玛而收购Medarex。Medarex除此之外还有其他的研发管线，O-药就是其中之一。因为O-药当时还处在研发的早期阶段，所以在这场并购中并没有引起各方的注意。百时美施贵宝在收购了Medarex之后依然投入研发其他管线，所以使得以PD-1为靶点的O-药脱颖而出，并且在临床阶段展现出了喜人的效果。百时美施贵宝非常幸运地以并不算昂贵的价格收购一家公司，得到了两个靶点不同的优秀免疫检查点抑制剂候选药物，而O-药甚至显示了优于易普利姆玛的效果。百时美施贵宝将这条管线候选药物的临床试验命名为“CheckMate”（将军）系列，足见其寄予厚望。2010年，百时美施贵宝在《新英格兰医学杂志》上发表文章，阐述免疫检查点抑制剂是抗癌药物的强有力候选。而行业巨头默沙东公司（Merck Sharp & Dohme）看到这个数据，预感到以PD-1为靶点的单抗的前途，仔细查看项目储备，惊喜地发现也有一款以PD-1为靶点的单抗研发管线帕博利珠单抗，并集中大量资源专攻这条管线。当时，默沙东的做法存在很大的风险：1、百时美施贵宝的O-药研发进度远远快于默沙东的K-药，有可能优先上市且效果更优。2010年，百时美施贵宝已有临床数据，而默沙东在年底才拿到IND；2、默沙东当时原本就苦于没有强有力的药物管线，如果这场博弈失败，不仅会占用其他在研管线发展所需要的资源，还会进一步加大资金压力。然而，制药史的发展历程总是会让人意想不到：默沙东的K-药早于百时美施贵宝的O-药几个月优先获得了美国FDA的上市批准。之后，K-药在拓展适应症上也处处领先。而默沙东后来者居上，且处处占有先机的重要原因之一，就是对药物机理的判断与临床试验的设计。在开发的过程中，有两种选择：第一种选择，就是将候选药物与一种伴随诊断的方法联合，将药物的使用局限在某一适应症且有相应生物标志物（Biomarker）表达的患者上。对PD-1药物而言，就是看患者癌细胞是否表达PD-L1的基因或者蛋白。这种临床设计思路，可以减少符合入选临床试验的病人数目，进而缩短临床试验所需时间，并且因为有生物标记物表达作为指导，有潜力提高入选患者对药物的应答率以及疗效，进而提高临床试验成功的几率。然而，这样做从经验上看，却会大大限制药物上市以后的适用范围，因为药物上市后也只能用于表达生物标记物的患者，严重影响药物的销售。对于研发费用极其昂贵的制药行业，这种情况是药厂极力要避免的；而另一种选择，就是不考虑伴随诊断方法，直接研究开发药物针对某一适应症。为了赶超百时美施贵宝的研发进度，默沙东选择了第一种方法，而百时美施贵宝则选用了第二种。而就是这个PD-L1生物标记物的检测数据，明确彰显了抗PD-1单抗在此患者群体中的突出疗效。也正因为默沙东收集了这个数据，使得在拓展适应症上领先。而这个事实预示了精准治疗药物是未来行业发展的方向。另一个值得一提的免疫检查点抑制剂单抗则为阿替利珠单抗（Atezolizumab），商品名为泰圣奇（Tecentriq），是由基因泰克在2016年推入市场的，被FDA批准治疗膀胱癌。这是美国FDA批准的第一个抗PD-L1的单抗药物，同样需要PD-L1生物标记物的伴随检测。基因泰克将这款药定位为治疗实体瘤的疗法，其适应症也拓展到非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌和肝癌等。基因泰克也拓展阿替利珠单抗各种联合疗法。泰圣奇在市场上表现亦是不俗，在2020年销售达到约27亿瑞士法郎。03思考1.传统的全球制药行业领导者通过并购的方式进入生物制药领域，构建核心竞争能力，例如：罗氏制药收购基因泰克、辉瑞制药收购惠氏制药、雅培制药收购德国巴斯夫制药业务。2.生物制药领域的突破性创新，或者临床里程碑式的药品，一般不是被战略规划出来的结果，例如：PD-1的O-药及K-药。正如罗氏制药的CEO Severin Schwan所说：“科学的成功不能被规划，但我们可以创造条件，使之得以实现；我们需要对新想法持开放态度，勇于冒险，并偶尔挑战大众普遍持有的观点；我们的研究人员需要自由地研究他们的想法，给他们充足的时间和持久努力的支援”。3.以“孤儿药身份”认证为开始，一些突破性创新药品逐步扩大适应症或者专注在一些治疗领域，成为“重磅炸弹”，有的产品甚至全球年销售额超过100亿美元。4.生物制药公司在成长过程中，基本上都面临资金缺乏的困境。专利及经验积累往往是公司最大的资产。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读专栏 | 知名投资专家柳达：化学药的开发有无范式？点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！