Wuxi Yaoming Helian Biotechnology Co., Ltd.

近日，启德医药首席信息官兼北京智能制造板块负责人张红伟先生受邀参加北京创新论坛，并以“高通量自动化偶联解决方案赋能XDC行业从研发到生产快速发展”为主题发表演讲，向与会者深度解读智能自动化技术在新型生物偶联药物（XDC）研发中的应用。 张红伟在会上指出，新药开发是一个高风险、高投入、长周期的过程，从早期研究到最终产品上市商业化往往需要十年时间，且研发投入高达十亿美金。特别是药物发现、临床前和临床试验阶段，由于存在较高的复杂性和不确定性，通常伴随着高成本低产出的特点，是新药开发流程中最关键也是最具挑战性的环节。 与小分子药物和单抗等传统大分子药物相比，以ADC为代表的XDC药物在开发过程中难度更大，工艺步骤更为繁琐，对入局企业技术和创新能力要求也更高。 那么如何加快XDC药物的开发进程呢？张红伟分享了启德医药的成功经验。自成立以来，启德医药便致力于通过颠覆性技术创新引领生物偶联药物行业发展。经过十余年的不懈探索和精耕细作，公司自主开发了国际领先的酶促定点偶联技术平台，并在此基础上创造性引入智能制造理念，打造了全球首个高通量全自动偶联制备与筛选平台（iScreener）和智能化连续偶联生产平台（iConjugator），高效赋能XDC药物开发，大幅减少XDC药物发现和生产所需时间和资金投入。 据张红伟介绍，iScreener涵盖了偶联反应液配置、Tip型偶联预装柱偶联反应、Tip型亲和预装柱纯化和小型UFDF膜超滤浓缩多个步骤，其日处理能力相当于160个人的通量，开创性地将生物偶联创新药物发现推进到了“by screening”阶段，使复杂的生物药自动化制备成为可能。iConjugator则无缝整合偶联工序和标准抗体生产工艺，不需要建造专门的ADC生产空间，便可在单抗车间从克级到公斤级稳定线性放大，实现高质量ADC生产，有效攻克了放大难、成本高的难题。 目前，启德医药已经搭建起端到端一体化工艺放大到生产交付XDC平台，并与药明合联、凯莱英等多家知名CDMO企业达成合作，授权后者使用启德医药专有的技术平台赋能全球药企开发创新XDC药物。张红伟强调，未来启德医药将继续践行协同创新（SIC）合作模式，助力整个XDC生态系统搭建，让天下没有难做的XDC药物。 GQ 关于启德医药 启德医药是一家全球性的创新生物医药公司。作为全球最早致力于酶促定点偶联技术开发ADC药物的先行者之一，启德医药搭建了完整的底层偶联技术平台iLDC®和iGDC®，可提供各类偶联药物从分子设计到商业化生产的全流程解决方案。基于该技术平台已成功开发多个临床阶段创新ADC药物，启德偶联技术赋能的ADC药物在工艺、质量、体内外稳定性上有跨代次的优势，且智能化偶联工艺无缝整合到抗体工艺中，综合商业化生产成本大幅降低。启德医药致力于“赋能”全球各类生物偶联药物开发，实现全领域生态共建与合作共赢。更多信息，请浏览：www.genequantum.com

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 10月22日，国家药监局发布关于印发《生物制品分段生产试点工作方案》的通知。 此前，国家药监局党组书记、局长李利主持已召开会议，研究部署开展生物制品分段生产改革试点工作，审议通过了《生物制品分段生产试点工作方案》。 众所周知，生物医药行业上下游环节多，需要充分的合作。而分段生产，正是业界一直关注和热议的领域之一。近年来，国家和地方层面在相关方面先后出台了政策。而此次方案的印发，有望进一步促进国内生物医药产业的创新发展。 1 上承MAH，下启新质生产力 随着药品审评审批改革不断推进，近年来，我国生物医药产业蓬勃发展。 2019年新修订的《药品管理法》规定，全面实施药品上市许可持有人（MAH）制度，MAH可以自行生产药品，也可以委托生产。MAH制度下，企业研发能力进一步激发，市场资源进一步盘活。 为适应生物医药产业发展新形势，进一步深化药品监管制度改革，培育生物医药领域新质生产力，国家药监局组织制定《生物制品分段生产试点工作方案》，遴选符合要求的企业开展生物制品分段生产试点工作。这正是此次文件印发的旨趣。 当前，全球生物医药产业正处于快速发展的重要时期，新技术、新业态、新模式层出不穷，中国也呈现出蓬勃发展的态势。 包括基因治疗、细胞治疗、抗体等前沿技术在内，一批生物医药的新质生产力，亟需大力培育。它们不仅需要技术革命性的突破，更有赖于生产要素创新性配置，以及产业布局上的深度转型升级来实现。 此次生物制品分段生产试点开启，某种程度上可以看作是打造生物医药新质生产力的先声。未来，在更多政策的支持下，更多本土生物医药创新成果将逐步落地。 2 核心三问：在哪，是谁，什么品种？ 关于《生物制品分段生产试点工作方案》，业界的关注重心，无外乎以下几点。 首先，对于试点区域的要求是什么？ 根据规定，试点地区应当具备以下条件之一： （一）党中央、国务院区域协调发展战略提出探索生物制品分段生产任务的省级行政区域。 （二）省级行政区域内生物医药产业聚集、人才聚集，具有一定数量的生物制品研发企业和生产企业；生物制品监管能力较强，原则上本省药品检验机构具备试点品种的全项检验能力；有足够数量的生物制品专职检查员，具有相应生物制品检查经验，能够独立完成相应品种的全过程监督检查。 其次，对于试点企业的要求是什么？ 政策解读指出，一是试点品种的持有人应当具备试点品种的自主研发、质量管理、风险防控和责任赔偿能力，即试点品种应为试点申请企业的自研品种，同时持有人应当熟悉产品的研发、生产工艺、质量控制等，受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，且具有相应生物制品的商业化合规生产经验。 二是按照《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）要求，持有人应当建立健全药品质量管理体系，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。 三是按照《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）等要求，受托生产企业应当按照药品GMP组织生产，严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验。 还有，对于试点品种的要求是什么？ 为确保试点工作与《药品管理法实施条例》修订工作的有序衔接，试点品种原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、ADC类生物制品、GLP-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。 3 “老”问题的“新”解法 生物制品的分段生产，主要是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过协作的方式组织生产，包括原液生产、配制灌装、贴签包装、检验等过程。分段生产既是一个老概念，也是一个新概念。 之所以说“老”，在于大多数进口药品特别是生物制品，均采用分段生产的方式来组织生产，上游工艺、下游工艺、初级包装、外包装等由多个生产主体或者生产设施来完成的，有些甚至跨越大洲来组织实施。 据悉，美国早在1992年就发布了《关于许可生物制品合作生产安排的政策声明》，批准获得上市许可的生物制品采取合作生产的方式，并在2008年对上述指南进行了更新。同时，欧盟法规也允许分段生产。 而“新”的一面是，我国尚未全面实施具体规定。如何将分段生产模式更好地运用到现代生物医药行业中，这也是一个新的课题。 分段生产的优势无疑是显著的——在现代化的社会分工体系下，找到合适的合作伙伴，迅速扩大产能实现快速低价惠及患者的目标。 实际上，国内也有批准分段生产的先例。比如，“新冠”期间，中国生物旗下北京公司委托长春、成都、兰州、上海所等中国生物集团旗下企业进行疫苗制剂分包装阶段的生产；药明合联子公司承接了大量的ADC药物的分段生产业务。 纵观国外药企的实际情况，基本都采取了分段生产的方式。可能的区别在于，大公司一般会在自家不同的生产基地进行，小公司可能会在不同的生产阶段，将关键技术委托给一家或几家公司进行生产。 值得注意的是，这些实践暂未发现由于分段生产而导致的额外风险和不良反应，且部分国内企业的质量管理能力和体系得到国内外药监部门认可，可以保证分段生产产品质量。 — 小结 — 此次《生物制品分段生产试点工作方案》的印发，是党中央、国务院关于支持生物医药产业高质量发展决策部署的重要落地，将为新质生产力的涌现注入新动能。 通知提及，试点工作自方案印发之日起实施，至2026年12月31日结束。为保障试点工作取得预期成效，拟参加试点工作的药品注册申请人、持有人，应当于2025年12月31日前向所在地省级药监局提出试点申请。 另外，国家药监局还对试点工作程序进行了说明，包括方案审核、试点实施、试点总结环节。 附录： 生物制品分段生产试点工作方案 为深入贯彻党的二十大和二十届二中、三中全会精神，落实党中央、国务院关于支持生物医药产业高质量发展决策部署，适应生物医药产业发展新形势，进一步深化药品监管制度改革，培育生物医药领域新质生产力，制定本方案。 一、工作目标 基于我国生物医药产业发展现状和监管实际，强化药品上市许可持有人（以下简称持有人）药品质量安全主体责任和地方药品监管部门属地监管责任，提升持有人对生物制品分段生产的质量管理和风险防控能力，确保产品质量安全。针对生物制品分段生产的审评审批、企业质量管理、上市后监管等环节，探索建立科学、高效的全过程管理制度体系，推动生物医药产业优化资源配置，有序融入国际产业链，实现产业高质量发展。 二、纳入试点工作的有关要求 （一）试点区域 试点地区包括党中央、国务院区域协调发展战略提出探索生物制品分段生产任务的省级行政区域，以及生物医药产业聚集、确有项目需求且生物制品监管能力较强的省级行政区域。 （二）试点企业 试点品种的持有人应当具备试点品种的自主研发、质量管理、风险防控和责任赔偿能力，持有人及分段生产的相关受托生产企业应当执行统一的质量管理体系。 参加试点工作的受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，具有三年以上生物制品商业化生产经验。 （三）试点品种 试点品种原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖素样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。 （四）试点期限 试点工作自本方案印发之日起实施，至2026年12月31日结束。 三、试点工作安排 （一）方案审核 拟参加试点工作的药品注册申请人（含境外申请人指定的办理相关药品注册事项的中国境内企业法人，以下简称注册申请人）、持有人（含境外持有人指定的履行持有人义务的中国境内企业法人），应当于2025年12月31日前向所在地省级药品监督管理局（以下简称省级药监局）提出试点申请。省级药监局依申请初步遴选试点企业和试点品种，结合本地区实际研究制定本省生物制品分段生产试点方案和质量监管方案，按照“一品一策”原则经所在地省级人民政府审核同意后，报送国家药监局。分段生产委托双方不在同一个省（自治区、直辖市）的，由注册申请人、持有人所在地省级药监局会同受托生产企业所在地省级药监局共同研究分段生产试点方案和质量监管方案，经注册申请人、持有人所在地省级人民政府审核同意后，报送国家药监局。 国家药监局对省级药监局报送的试点方案、质量监管方案进行审核，综合评估省级药监局的监管能力、试点企业和试点品种符合性等。 （二） 试点实施 经综合评估确认符合试点要求的，由注册申请人、持有人以及受托生产企业按照我国药品生产监督管理相关法律法规等要求履行《药品生产许可证》申请或者变更程序，并按照我国药品审评审批相关法律法规等要求履行相应的药品上市许可或者上市后变更申报程序。省级药监局指导委托双方企业做好药品生产许可证明文件核发或者变更药品生产范围等申请事宜，依职责做好试点相关生产许可工作，试点品种及其持有人、受托生产企业的日常监管工作。 （三） 试点总结 试点工作结束前，试点区域省级药监局应当组织试点企业开展评估，并综合企业评估情况和省级药监局监督管理情况等，系统梳理试点工作成效，全面评估生物制品分段生产风险及风险控制措施有效性，深入分析试点过程中存在的困难问题和应对举措，归纳可复制、可推广的监管经验做法，形成试点工作总结，并报送国家药监局。 四、试点企业的责任与义务 （一）参加试点工作的持有人及受托生产企业应当严格落实《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）要求，健全质量管理和生产管理组织机构，配备与产品规模相适应的质量管理和生产管理相关工作人员，建立覆盖试点品种研发、生产、检验、追溯、上市后监测与评价全过程的药品质量管理体系，确保试点品种质量安全。 （二）参加试点工作的持有人应当建立完善的药品质量管理体系，每个试点品种在产期间选派两名以上熟悉产品生产工艺和药品GMP管理要求的技术人员至受托生产企业驻厂指导和监督，确保委托双方质量管理体系标准统一、有效衔接。相关持有人应当建立责任赔偿的相关管理制度和程序，具备与试点品种的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配的责任赔偿能力。开展疫苗分段委托生产的，还应当符合《中华人民共和国疫苗管理法》以及《疫苗生产流通管理规定》等要求。 五、监督管理 （一）试点品种研发及审评审批管理要求 试点品种申请人应当按照《药品注册管理办法》等关于申报上市许可、上市后变更补充申请的相关要求提交证明性文件。其中，申请人《药品生产许可证》应载明原液及制剂生产地址，原液和（或者）制剂受托生产企业《药品生产许可证》应载明原液和（或者）制剂生产地址；核发的《药品注册证书》《制造及检定规程》的“生产企业”及“生产地址”项下均应明确原液和制剂相应信息。 （二）试点品种上市后监管要求 省级药监局应当严格落实属地监管责任，加强对试点企业和试点品种的监管力度，对试点品种实施年度全覆盖检查和抽检，积极接受企业的委托检验，督促试点企业全面落实产品质量安全主体责任，保障分段生产药品安全、有效、质量可控。省级药监局应当将试点相关企业和品种纳入重点监管范围，对试点品种开展每年不少于一次的全体系GMP符合性检查。必要时，持有B类药品生产许可证的持有人所在地省级药监局可成立工作小组，围绕建立健全质量管理体系对企业加强监管和指导。 六、保障措施 （一）加强组织协调。国家药监局统筹推进试点工作，组织研究重大事项。各试点区域省级药监局成立工作专班，细化任务分工，协调推进试点各项工作。 （二）强化业务指导。国家药监局审评、检查、检验等专业技术机构对试点品种的审评审批、监督检查、药品检验等给予指导和支持。国家药监局相关司局做好对试点省级药监局的业务指导工作。 （三）严守工作纪律。各单位开展试点工作，应当严格遵守国家药监局关于防范利益冲突和廉政风险等相关要求，确保试点工作公平公正、平稳高效。 声明：本文由同写意内容团队整理，转载请注明出处。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 10月18日，国家药监局党组书记、局长李利主持召开会议，研究部署开展生物制品分段生产改革试点工作，审议通过《生物制品分段生产试点工作方案》。多年来，困扰我国生物医药产业界的一大政策堵点迎来了突破。 今年8月，国药集团中国生物副总裁孙京林在“2024同写意CGT产业大会”上做了题为《生物制品分段生产管理》的报告。本文系根据报告内容做了整理，供业界参考。 孙京林 国药集团中国生物副总裁 随着我国生物医药产业进入高质量发展阶段，如何快速推进上市产品的商业化生产以满足市场需求变得尤为重要，“分段生产”的引入就显得非常重要。 生物制品的分段生产主要是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过协作的方式组织生产，包括原液生产、配制灌装、贴签包装、检验等过程。分段生产既是一个老概念，也是一个新概念。 “老”是因为大多数进口药品特别是生物制品均采用分段生产的方式来组织生产，上游工艺、下游工艺、初级包装、外包装等由多个生产主体或者生产设施来完成的，有些甚至跨越大洲来组织实施。 “新”是就在我国国内来讲尚未实施，如何将分段生产模式更好地运用到现代生物医药行业中，这是一个新的课题。 分段生产的优势是，在现代化的社会分工体系下，找到合适的合作伙伴，迅速扩大产能实现快速低价惠及患者的目标。但受质量标准和过程管控要求高，监管对象增多，需跨区域甚至跨国家开展监管等客观因素影响，在我国境内尚未开展。 随着近年来生物医药的不断发展，这个概念已经在政策层面得到了关注。在分段生产领域，国家已经开始修订相应的法律法规，也已经出台了一些鼓励政策。特别是最近北京和上海在鼓励医药创新的基础上，又出台了很多相关文件，这些对分段生产来说都是积极的信号。 国内也有批准分段生产的先例。比如，“新冠”期间，中国生物旗下北京公司委托长春、成都、兰州、上海所等中国生物集团旗下企业进行疫苗制剂分包装阶段的生产；药明合联子公司承接了大量的ADC药物的分段生产业务。 从最低程度影响现有监管格局的角度，可从境内分段生产和如下两条跨境分段生产路径展开探索：境外持有，原液在境内生产，制剂在境外生产；境内持有，原液在境外生产制剂在境内生产。随着前期试点经验的积累，可进一步探索境外持有，境外生产原液，境内生产制剂；或是境内持有，境内生产原液，境外生产制剂。 国外企业基本都采取了分段生产的方式。可能的区别在于，大公司一般会在自家不同的生产基地进行，小公司可能会在不同的生产阶段，将关键技术委托给一家或几家公司进行生产。这些实践暂未发现由于分段生产而导致的额外风险和不良反应，且部分国内企业的质量管理能力和体系得到国内外药监部门认可，可以保证分段生产产品质量。 从本质上讲，分段生产只是一个组织模式，不应该被严格限制。但不可否认，分段生产也存在非常多的潜在风险。分段生产管理面临的风险与挑战对于创新药，监管部门和申报单位主要关注的是质量标准和说明书上的适应症，这是真正拥有的知识产权。 生物制品不是靠最终产品检验的COA来证明质量，更多的技术含量和过程风险控制是在上游，以及不同的生产阶段中。国内一直在用生物制品制造检定规程来管控生物制品的管理，不仅要求最终产品的质量要符合注册标准，整个生产制造的过程也要符合申报的工艺和参数。 潜在的风险中，最突出的挑战是质量一致性。也就是说，在研究阶段设置的关键工艺参数和关键质量属性，要能通过分段生产的方式进行传递，且能证明当时在做的临床研究和III期临床阶段的要求一致，否则就要重新开展大规模临床比对，甚至重新开展临床试验。 能够分段生产的前提，一定是发现了一个较为稳定的中间产品，或者是可分段的部分。至少质量属性明确，且能够进行比较长期的储存，也能够被传递。 同样地，中间产品的转运和储存，还有它的接收和评价，需要建立相应的标准进行管控。各主体间的权利、责任、义务需要划分明确。在生产的各个阶段约定的标准，是否留样品，相关文件记录谁来储存，怎么接受监管，如果造成了质量安全事件以后如何追责等问题，都是分段生产新产生的风险。这些都是在采用分段生产模式时，需要仔细思考的一些问题。 质量管理体系是分段生产管理中首先需要关注的重点，参与到分段生产的各方都需要建立健全的质量管理体系。在这个问题上，我们反复纠结字眼，在法规上到底是“统一”质量管理体系，还是“同一”质量管理体系，其实这个背后是在讨论质量管理体系的核心内涵。 首先，要有完善的质量管理系统和关键管理程序，关于偏差、CAPA、OOS/OOT、变更等需要有相应的管理方法。分段生产的各方要把这些文件进行统一，尤其是统一定义，传递准确的信息。 另外，要关注数据可靠性的问题，关于文件记录、中间产品和留样、储存地点等，将来都有可能会被审查。 第二个要点，也是最关键的，就是对于CQA、CPP的完全理解。技术转移非常关键，要确保这个技术能够准确传递到生产方，否则每次做分段生产的组织，都相当于在重新做一个产品，而且这个花费巨大精力和财力的产品却可能和取得的临床试验结果不相关。 如果分段生产把临床试验的相关性解除了，那这个模式也就出现了问题。所以，这个过程中出现的物料，使用的关键设备（比如程序过滤等），以及生产的设备设施，检验设备等，都要进行相关的验证和比对，确保质量准确地传递到分段生产的模式中，这也是很长时间以来大家纠结的CMC问题。 第三个要点，是监测和趋势分析。在分段生产之后，从事分段生产的各方都要把自己该进行的监测和数据，以及这些趋势进行分析汇总，并和原来没有采用分段生产方式的结果进行对比。我们可以依托现有的信息化手段，将这些数据进行更好的梳理。 最后一点，是关注监管。不同国家、不同地区会有不同的监管环境，而分段生产由于其复杂性，将面临更为严格的监管环境，涉及跨区域甚至跨国监管协调。 对于主体企业而言，需深度了解各国法规和标准要求，解读分段生产的全球监管动态，加强与各地监管机构的沟通。同时建立完善的合规框架，以快速响应各地的政策变化，及时建立满足不同地域监管机构要求的合规管理体系。区域之间如何协同，是监管者和管理者需要共同思考的问题。 相关链接： • 现场 | 重磅打造！同写意CGT年度品牌大会圆满落幕 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓