CorrectSequence Therapeutics Co., Ltd.

2025年3月25日，国际学术期刊Nature Biotechnology杂志在线发表了正序生物科学创始人、上海科技大学生命科学与技术学院的陈佳教授科研团队的研究成果“Leveraging base excision repair for efficient adenine base editing of mitochondrial DNA”。该研究揭示了线粒体DNA腺嘌呤碱基编辑器TALEDs的工作机制，并开发出一系列增强型工具——eTALED6s，显著提升了编辑效率与精准度，为线粒体疾病治疗提供了新工具。 ▲ Nature Biotechnology发文 线粒体作为细胞的“能量工厂”，在产生三磷酸腺苷（ATP）中起着至关重要的作用。线粒体拥有自己独立的DNA（线粒体DNA，mtDNA），它编码线粒体功能所需的特定基因。与核DNA相比，由于在氧化磷酸化过程中会产生大量的活性氧，mtDNA更容易发生突变。其中大多数突变都是碱基替换，会导致各种线粒体遗传性疾病，如Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leigh综合征和线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作（MELAS）等。 在已知疾病相关的碱基替换中，超过40%是G-to-A/C-to-T突变，可通过A-to-G碱基编辑恢复。尽管基于CRISPR的碱基编辑系统已被广泛用于核基因组DNA中，但由于引导RNA（gRNA）难以递送至线粒体，尚未有效应用于mtDNA中。近期，转录激活因子样效应物（TALE）连接的脱氨酶（TALEDs）被报道，包括TALE阵列、双链DNA（dsDNA）特异性胞苷脱氨酶（DddA）和单链DNA特异性腺苷脱氨酶（TadA8e），实现了线粒体DNA的A-to-G编辑。然而，与mtDNA中DddA介导的C-to-T编辑不同，TALEDs实现A-to-G编辑的详细机制尚未完全清楚。 正序生物科学创始人陈佳教授科研团队长期专注于DNA修复研究、碱基编辑等工具的开发，在这项最新的研究中，科研团队通过一系列精巧实验，解开了TALEDs实现A-to-G编辑的工作机制，同时开发出了升级版的碱基编辑器——eTALED6s。 首先，科研团队通过构建多个BER相关基因的敲除细胞株，结合体外脱氨实验，发现TALEDs并非直接在双链DNA上进行A-to-G编辑，而是依赖DddA诱导C-to-U的脱氨反应，触发线粒体碱基切除修复（BER）过程。 TALED中的DddA首先介导了C-to-U的脱氨，体内的尿嘧啶糖苷酶会进一步切除所产生的尿嘧啶（U），形成碱基缺乏（AP）位点，含有AP位点的DNA单链被APE1催化切割或自发断裂，产生DNA单链断裂（SSB）。SSB被核酸外切酶hMGME1进一步加工形成单链DNA（ssDNA），TALED中的TadA8e以ssDNA为底物介导A-to-I的脱氨反应，并在随后的修复过程中完成A-to-G的编辑（图1）。 图1：TALED工作机制示意图 然后，科研团队利用BER开发了一系列增强型TALEDs (eTALED6s)，显著提高了TALEDs在靶向位点处的编辑效率。 通过对腺嘌呤脱氨酶TadA8e进行工程化改造，使得TALEDs在转录组水平上的脱靶突变显著降低，同时还缩小了编辑窗口，减少了旁观者效应，显著提高了编辑产物纯度。科研团队还使用esTALED6和工程化的esTALED6R在线粒体基因组中模拟了与Leigh综合征和MELAS相关的致病突变m.A13514G（图2），通过测量氧耗率（OCR），证实eTALEDs成功诱导了预期的线粒体功能异常。 图2：sTALED、esTALED6和esTALED6R和在线粒体基因组m.13514位点处介导的编辑效率（上），编辑产物纯度（中）以及转录组脱靶数量（下） 这项研究不仅填补了TALED分子机制研究的空白，还在分子机制研究的基础上进一步构建了一系列精准、高效、低脱靶的新型线粒体腺嘌呤碱基编辑工具，使其在线粒体疾病模型构建、遗传修复和相关基础研究中具有广泛的应用前景。 Nature Biotechnology论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-025-02608-w 转载自：上科大生命学院公众号

今天是第18个国际罕见病日（Rare Disease Day），今年的主题是“More Than You Can Imagine”（中文主题：不止罕见），呼吁社会不仅关注罕见病本身，更要看到罕见病患者背后所展现出的无限生命力与可能性。正序生物原创碱基编辑疗法帮助全球β-血红蛋白病患者摆脱输血依赖，让罕见病患者实现“一次治疗，终身治愈”，焕发生命活力。 ▲ 2025年国际罕见病日的主题海报（图源 rarediseaseday.org） 罕见病，又称“孤儿病”，是指流行率很低、很少见的疾病，通常为慢性、严重性疾病，常危及生命。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病是指患病率低于总人口0.65‰~1‰的疾病。据公开资料显示，全球已确认的罕见病超过7000种，其中包括地中海贫血症、镰刀型细胞贫血病、渐冻症、血友病、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症等。约80%的罕见病为遗传性疾病，全球罕见病患者约为3亿，我国罕见病患者超过2000万。 地中海贫血症与镰刀型细胞贫血病 地中海贫血症（Thalassemia）和镰刀型细胞贫血病（Sickle Cell Disease，SCD）是两种常见的遗传性血红蛋白病，均已被全球和中国纳入罕见病目录。 地中海贫血症主要分为α-地中海贫血和β-地中海贫血两种类型，全球范围内尤其在东南亚、地中海沿岸国家、中东地区以及我国南方地区发病率较高。据统计，东南亚地区约有3亿人携带地中海贫血症突变基因。 镰刀型细胞贫血病则是由于β-珠蛋白基因突变使红细胞呈镰刀状的遗传性疾病，全球约有3.5%的人口携带其突变基因，每年约有30万名婴儿出生时患有此病。该病在非洲、地中海地区、中东和印度等地区发病率较高，但在全球范围内仍符合罕见病的定义。 我国分别于2018年将镰刀型细胞贫血病纳入《第一批罕见病目录》、2023年将地中海贫血（重型）纳入《第二批罕见病目录》，旨在提高公众认知、推动政策支持，同时加速针对罕见病的技术开发和临床应用。 正序生物原创变形式碱基编辑技术为罕见病患者带来希望 近年来，随着基因编辑技术的飞速发展，碱基编辑技术（Base Editing）为罕见病的治疗带来了新的希望。作为全球领先的碱基编辑技术公司，正序生物利用自主知识产权的变形式碱基编辑器（transformer Base Editor，tBE）开发的创新疗法在罕见病治疗领域取得了突破性进展。 正序生物针对β-地中海贫血症开发的碱基编辑药物CS-101已在多例国内外患者中展现出卓越的疗效和安全性，成功帮助患者摆脱输血依赖，回归正常生活。快速、安全、长效的临床结果使CS-101具有成为全球最好（Best-in-Class）基因编辑药物和全球首创（First-in-Class）碱基编辑药物的潜力。同时，针对镰刀型细胞贫血病的IIT研究也在全球范围内稳步推进。该疗法不仅为β-地中海贫血症和镰刀型细胞贫血病患者带来了新的希望，也为其他罕见病的治疗提供了新的思路。 正序生物将持续致力于中国原创碱基编辑技术的临床转化，快速推进碱基编辑药物上市，为全球罕见病患者带来彻底治愈的曙光。

作者 | 葛建敬（深圳粒影生物科技有限公司COO） 来源 | 蒲公英Ouryao 2024 年，合成生物学持续在多领域展现出强大的发展潜力与创新活力，成为生命科学领域乃至全球产业变革的关键力量。以下是对合成生物学领域的一些总结。 2024合成生物学技术突破 《Science》年度突破项目国际顶级科学期刊《Science》公布的2024年度十大科学突破中，有三项合成生物领域相关项目入围：  “利用免疫细胞治疗自身免疫疾病（CAR-T疗法）”，尤其是在狼疮、硬皮病、多发性硬化症等患者临床结果中的优异表现； “RNA杀虫剂用于农田”，美国EPA批准了全球首个RNAi生物农药Calantha，中国硅羿科技也登记测试了国内首款RNAi杀虫剂； “固氮细胞器的发现增添了进化论的转折点”，发现了世界上第一个固氮真核生物真核海藻及硝化质体，为农作物固氮研究带来新方向。 除此之外，美国加州大学伯克利分校的研究团队在《Nature》杂志上发表论文，成功在酵母中生产出QS-21分子，实现昂贵疫苗佐剂QS-21的全生物合成，这一成果为更便宜的疫苗生产铺平了道路。 基因编辑技术优化 CRISPR-Cas系统等基因编辑技术不断优化，在精准度和效率上有了新的提升，能够实现更复杂、更精细的基因操作，为构建具有特定功能的生物系统提供了更有力的工具。 多学科融合创新 人工智能与合成生物学深度融合，通过机器学习算法对生物系统进行模拟和预测，大大提高了生物系统设计的成功率和效率。同时，自动化技术在合成生物学实验中的应用更加广泛，实现了从基因合成、组装到细胞培养等过程的自动化，减少了人为误差，提高了实验的可重复性和通量。 2024合成生物学市场与产业 01 市场规模增长 据中商产业研究院分析，2024年全球合成生物市场规模预计达190亿美元，中国合成生物市场规模将增长至105.16亿元，保持着良好的增长态势。 图 2017-2026年全球合成生物市场规模趋势预测图 （数据来源：中商产业研究院整理） 02 企业融资活跃 合成生物学领域投融资热度依旧。2024年8月，国内12家合成生物企业完成最新一轮融资，总金额超6亿元人民币。其中北京微元合成完成超3亿元人民币的A轮融资，正序生物完成超亿元级别融资。 03 产业应用拓展 在医药领域，合成生物学用于开发新型药物、基因治疗新疗法等，如通过菌株改造实现更低成本、更高纯度、更安全的生物药生产。在化工能源领域，利用合成生物学技术生产生物基材料和生物燃料，推动产业向绿色低碳方向发展。在农业食品领域，通过改造作物基因提高产量、改善品质，开发新型食品原料等。 2024合成生物学政策环境 国家政策支持 2024年，工信部等继续强调加快合成生物等前沿技术产业化，推动制造业绿色发展，在全国人大二次会议政府工作报告中，也将生物制造列为新增长引擎。 地方政策落地 北京发布《北京市加快合成生物制造产业创新发展行动计划（2024 - 2026 年）》，启动合成生物制造技术创新中心和中关村合成生物制造产业集聚区的建设。天津、安徽、常德等地也出台了相关政策，积极布局合成生物产业集群。 2024年的合成生物学在技术、市场和政策等多方面都取得了显著进展。随着技术的不断成熟和应用场景的持续拓展，合成生物学有望在未来为解决全球面临的诸多挑战，如疾病防治、资源短缺和环境保护等，提供更多创新解决方案，推动全球经济社会向更可持续的方向发展。 合成生物学发展机遇 01 医药领域 随着人类对疾病的认识不断深入，药物研发的需求日益增长。合成生物学为药物研发提供了全新的思路和方法，不仅可以快速研发出新型药物，还有助于实现个性化医疗，为患者提供更为精准的治疗方案。 02 农业领域 合成生物学在农业领域的应用主要体现在作物改良和农业生产效率提升方面。通过基因编辑技术，可以培育出抗病、抗虫、抗逆的新品种作物，提高农作物的产量和品质，同时减少对化肥、农药等化学物质的依赖，保护环境。 03 环保领域 合成生物学在环保领域的应用主要体现在污水处理、废弃物处理等方面。通过基因编辑技术，可以构建出能够高效降解污染物的微生物，为环境保护提供全新的解决方案。此外，合成生物学还可以用于开发新型环保材料，为环保产业提供更多的选择。 04 能源领域 合成生物学在生物能源的研发和生产中发挥着重要作用。通过设计和改造微生物，科学家可以高效生产生物能源，如生物柴油和生物气等。同时，这种技术还能在废物转化成能源的过程中发挥作用，将有机废弃物转化为清洁能源。 合成生物学面临的挑战 尽管合成生物学带来了巨大的发展机遇，但也面临着一些挑战。首先，合成生物学的技术研发需要大量的资金和人才投入，对于许多企业和研究机构来说，这是一项巨大的挑战。其次，合成生物学的应用涉及到伦理、安全等问题，需要在进行研究和应用时进行充分的考虑和评估。此外，合成生物学的应用还需要与政策、法规等相适应，以确保其合法、合规地进行。 未来展望 未来，随着科技的不断进步和人类对生物技术的需求日益增长，合成生物学将会继续发挥重要作用，为人类社会的发展和进步做出更大的贡献。预计合成生物学的市场规模将持续扩大，应用领域也将进一步拓展到食品工业、生物制造等多个领域。在生物制造领域，合成生物学提供了一种更为环保、可持续的制造方式，通过设计和改造微生物，可以实现更为高效的化学反应过程，并减少有害物质的产生。此外，这种技术还可以用于制造新型生物材料，为工业生产和日常生活的各种需求提供更为绿色、环保的解决方案。 综上所述，2024年合成生物学正处在一个飞速发展的阶段，其市场规模不断扩大，为各行各业带来了前所未有的发展机遇。未来，随着技术的不断进步和应用领域的拓展，合成生物学将在人类社会的各个领域发挥越来越重要的作用。 深圳粒影生物科技有限公司是一家致力于蛋白结构设计的合成生物企业。粒影生物通过结合结构生物学和人工智能计算设计，对蛋白质进行改造和优化，以满足不同行业客户的定制化需求，服务覆盖生物医药、化工酶改造、食品原料、医疗器械及日化等多个领域，提供从设计到小试、GMP中试，再到量产突破的蛋白产品解决方案。 粒影生物的技术实力不仅体现在蛋白结构的设计上，更在于实际应用的突破。特别是在胶原蛋白领域，粒影生物基于三螺旋结构的分子机制，攻克了行业内的关键技术难题，实现了三螺旋胶原蛋白的高效表达和纯化。 创始人张影博士曾任英国弗朗西斯-克里克研究所高级研究员，英国国家医学研究所博士后，伦敦大学癌症研究所博士，师从英国皇家科学院院士John Skehel和Steve Gamblin，期间解析了十几种蛋白结构，帮助MNC药企进行蛋白质精准药物相关应用的开发。作为深圳市海外高层次人才“孔雀计划”B类人才引进回国，曾在Science、Nature等知名刊物发表蛋白结构生物学相关研究。 粒影生物的主要产品是Tri-helix三螺旋胶原蛋白护肤系列产品。Tri-helix产品在抗皱、紧致、补水和舒缓肌肤方面表现出色，28天可减少皱纹数量40%。 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 推荐阅读 1、2024年中国生物行业主要政策回顾与盘点 作者：滴水司南 2、回顾展望生物医药：2024深度转型，2025破冰发展 作者：张金巍 3、2024年生物医药产业政策盘点（附政策包下载） 作者：芝麻核桃 4、生物医药产教融合：推动产业可持续发展的关键路径 作者：李峰 5、从"卡脖子"到"自主可控":生物医药供应链国产替代进行时 作者：杨清 6、生物制品抗体行业的2024 作者：黄庆 7、7大亮点回顾2024全球ADC产业图景 作者：药明合联 8、细胞治疗2024：盘点行业的破局之道 作者：张长风 博士 9、开启生命科学新纪元：2024基因治疗全景复盘 作者：马景梅 10、在变革中前行 | 疫苗行业的2024年 作者：吴克 博士 蒲公英生物运营团队恭贺新春 灵蛇献瑞  巳巳如意