Aerovate Therapeutics, Inc.

创新药领域的“点石成金”正在照进现实。 Paragon Therapeutics神似美国药版的“微创”，当然这指的是其衍生出多家上市公司强大操作，但其衍生出的Biotech上市后却个个都给投资者带来丰厚的回报。而不同的是，Paragon Therapeutics并未上市，使得其不存在损害中小投资者利益的问题。 目前，Paragon Therapeutics已经衍生出了5家上市公司，其中包括4家专注于自免的Biotech，分别为Apogee Therapeutics、Spyre Therapeutics、Oruka Therapeutics和Jade Biosciences，肿瘤领域的Biotech则是有Crescent Biopharma。 Paragon Therapeutics由来自宾夕法尼亚州的风投机构Fairmount于2021年创立，其开发策略简单粗暴，从已衍生Biotech的管线看，其主要直接针对相对成熟的靶点开发下一代长效抗体药物，技术上也多采用专利过期的YTE改造策略。 01 不一样的资本操作思路 细心地投资者会发现，Paragon Therapeutics衍生的5家公司中只有Apogee Therapeutics是通过常规的IPO通道实现上市，其余四家均通过诸如反向合并这类“借壳”的方式实现上市。 以专注炎性肠病的Spyre Therapeutics为例，Spyre Therapeutics“借壳”对象是Aeglea，Aeglea为开发罕见代谢疾病药物的Biotech，由于在2023年其核心产品I/II期试验中期结果低于市场预期陷入绝境，最终Aeglea以换股交易的方式收购Spyre Therapeucs，Aeglea原股东获得合并公司的约5.5%股份。 而在近期完成“借壳”的Jade Biosciences，其借壳对象为Aerovate Therapeutics，Aerovate公司是一家核心管线伊马替尼改剂型为干粉版本配合吸入器吸入治疗肺动脉高压的Biotech，合并前净现金接近1亿美元，Aerovate在与Jade合并前向原股东分配6500万美元现金，同时原股东将获得合并公司后的约1.5%股份。 从Paragon衍生公司过往案例来看，其目标对象均为小市值低于2亿美元甚至低于5000万美元的“烟蒂Biotech”，在合并之前往往会带资入组配套一笔融资以支撑合并公司支撑发展2-3年或获得核心管线概念性验证数据。另外，原有壳公司的股东股权比例将压缩在很低的比例，保证了合并公司的股权结构健康和未来上市公司盘面潜在的抛压。 Paragon系列公司为什么热衷于反向并购实现借壳上市？ 反向收购实现上市很早在美国已经成为潮流，主要好处在于：1）相比IPO，反向收购相对花费时间更短，更有利于Biotech实现快速上市；2）反向收购的成本主要包括买壳费用、律师费、会计师费和财务顾问费等，通常远低于IPO的费用；3）对于这类已经“攒好局”的Biotech而言，上市的确定性和运作的灵活性反而是更重要的因素，传统的IPO往往有不少不确定因素。 02 已验证的Paragon衍生公司数据 简单粗暴的策略下，Paragon已经成功孵化出了3个具备一定市值体量的上市公司，Apogee、Spyre、Oruka目前市值分别为35.75亿美元、20.35亿美元和9.34亿美元（截至笔者撰文时），而这三家公司上市的时间分别为2023年7月、2023年11月和2023年9月，上市交易后涨幅巨大。 这三家公司的分别有各自深耕的细分赛道，Apogee、Spyre、Oruka核心管线分别对应特异性皮炎、炎性肠病、银屑病三个大适应症领域，并且有各自对标的成熟商业化药物。 Apogee核心管线是IL-13单抗APG777，其对标的是礼来Lebrikizumab（2024年9月获得FDA批准上市），IL-13作为和IL-4功能相似的调节因子，在特异性皮炎适应症（AD）开发潜力巨大，Evaluate Pharma曾经将Lebrikizumab列为2026年AD领域的第三大销售单品，预估销售额为9.9亿美元。而APG777由于对IgG1骨架进行改造（携带了YTE突变和LALA突变），拥有超长的半衰期，二期临床推行3或6个月一针维持剂量（Lebrikizumab为2或4周一针维持剂量）。 在已有的APG777一期临床数据显示：其不仅在不同剂量拥有长达75天的半衰期，同时在可以持续深度抑制pSTAT6和TARC（IL-13靶点和AD疾病相关生物标记物）长达三个月，这样的初步数据展现出了“同类最佳药物”的潜质。 Spyre Therapeutics的核心管线是α4β7单抗SPY001，其对标武田Vedolizumab（2023年销售额超过50亿美元）。整合素α4β7是淋巴细胞表面表达的归巢受体，其可以通过与粘膜地址蛋白细胞粘附分子-1（MAdCAM-1） 的相互作用，使淋巴细胞不受控地迁移到炎症部位，产生自身免疫疾病等病症。Vedolizumab作为α4β7整合素拮抗剂的成功在于，其通过选择性阻断α4β7整合素与其天然配体 MAdCAM-1间的相互作用，抑制T淋巴细胞进入肠道固有层和肠道相关淋巴组织（GALT），减轻肠道炎症，而不损害全身免疫反应。 还是熟悉的味道，SPY001是一种经过工程化改造、延长半衰期的抗α4β7单抗。在临床前小鼠和NHP模型上，SPY001相比于Vedolizumab延长3倍以上的半衰期。另外，SPY001相比vedolizumab具有更好的药物维持，一年仅需注射4-6针。 SPY001一期临床中期数据显示，其300mg、600mg皮下注射组的半衰期分别超过90天、100天，远长于Vedoliz约55-76.5天。另外，SPY001在单次递增剂量（SAD）试验中剂量高达1000mg，在多次递增剂量（MAD）试验中剂量高达600mg时仅出现1级不良事件，这意味着SPY001有望通过300mg或600mg的皮下注射分别实现每3个月（Q3M）或每6个月（Q6M）的给药频率，显然亦具备“同类最佳药物”的潜质。 Oruka Therapeutics的首发核心管线为ORKA-001，这是一款IL-23 p19的抑制剂，对标艾伯维的Skyrizi（2023年全球销售额为77.63亿美元）。IL-23是治疗 银屑病及其他自免疾病的热门靶点之一，Skyrizi凭借着较低的注射频次（在2次初始剂量后，每年接受4次维持剂量治疗）和强力的治疗效果保持高速的增长和市场领导地位。 ORKA-001工程化改造更绝，使用了YTE突变，公司预计人体半衰期约为74天，未来给药可能一年一次或一年两次，较Skyrizi延长2-4倍。2024年12月底，Oruka Therapeutics启动了的I期健康志愿者试验，计划在24名健康志愿者中评估三个剂量水平，一方面主要评估其人体半衰期是否能达到50天和75天，分别支持未来ORKA-001每6个月、年度的给药方案；另一方面，还需要评估ORKA-001是否媲美已获批的IL23抗体相当的安全性特征。 纵览上述3家Paragon衍生公司的策略和已有临床数据，可以发现Paragon主打在各个自免的大适应症上对标重磅炸弹的长效抗体获得初步性的成功，各个衍生公司取得“市值膨胀”的佳绩，这条路径已经被验证可以量产纳斯达克上市Biotech。 03 留有遐想的新Biotech 接下来，Paragon瞄准了新的风口：IgA肾病和近来热门的PD-1/VEGF双抗。 专注于IgA肾病的Jade Biosciences核心管线为JADE-001，其作为一款长效抗APRIL药物，对标药物大概率是大冢制药的Sibeprenlimab。Sibeprenlimab目前尚未商业化，其采取每月1次皮下注射的给药方式，临床三期数据显示：接受Sibeprenlimab治疗1年后，高剂量组患者平均尿蛋白降幅高达62%，具备当前“同类最佳药物”的潜力。 Jade Biosciences的策略在于，一方面通过拿手的YTE修饰延长半衰期，公司预计的人体半衰期超过50天；另一方面筛选出与APRIL结合能力更强的抗体（结合亲和力强，比Sibeprenlimab高超过5倍、比Zigakibart高超过14倍），以实现对APRIL更深度的阻断。 另外Jade Biosciences的信心源自于，公司观察到Sibeprenlimab在三期研究中可能存在剂量不足的情况，这也为JADE-001提供了差异化的机会。不过JADE-001需要在2025年下半年才能进入临床阶段，市场大概率需要在2026年上半年才能看到JADE-001的临床数据。 市场或许更好奇的是Crescent Biopharma，无论是IL-4Rα抗体，还是IL-23抗体和α4β7抗体都好，它们都已经经历了不同的公司对该靶点多样化策略的数据验证，进而能够Paragon高层做出更优的对标选择。 PD-1/VEGF双抗可能则完全不同，目前只有康方生物/Summit的AK-112经历过大样本关键临床的数据验证，积累数据是完全不足的。另一点市场好奇的在于，过去在自免领域，过去Paragon的策略可以通过半衰期改造、抗体亲和力等熟悉的技术手段来进行“Me better”改造，具备很高成功率；而放在双抗或者肿瘤领域，可能并不是简单改长效及提高依从性就能让投资者买单的，并且双抗的改造会比单抗更为复杂，这也是Crescent Biopharma未来的看点。同样其核心管线CR-001的临床数据，也要等到2026年之后了。 结语：国内投资者如果看Paragon Therapeutics这种孵化模式，其实很容易想到过去辉煌一时的“微创模式”，微创模式抛开公司的内部治理问题，其实崩灭的本质是国内器械市场各个赛道内卷背后引来的政策紧箍致使市场空间萎缩。而Paragon不同在于，自免药物各个细分赛道数量足够多、海外市场足够大而政策风险较小（至少目前来看是这样的），这样最终才能孵化出一个个上市公司，短期内互不侵扰。 当然了，海外创新药公司和资本的孵化模式、资本运作模式，国内Biotech们可以借鉴学习的，还有很多。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

今年中国创新药license-out潮中，Atlas Venture或许是最为敏锐、抓到最多机会的一家海外投资机构。 它最知名的战绩是深度参与恒瑞的两次“出海”尝试：先是“接盘”其TSLP单抗，通过Aiolos转手卖给GSK挣了几亿美元，而后今年双方合作操盘NewCo。而且，在今年Genmab18亿美元收购普方生物的交易中，也有这家风投机构的参与。 或许也是因此，Atlas Venture合伙人Bruce Booth将“中国”列为2024年生物医药行业的第二大关键词：“今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，也是世界上第二大的医药市场。对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。” 放眼全球，在2024年末尾，这家嗅觉敏锐、经验丰富的风投机构做出判断：生物医药行业疫情泡沫出清即将结束，行业回调并略微超过疫情前常规水平，而洗牌过后，我们即将迎来“赢家通吃”的时代。 Bruce Booth观察到：今年的一级市场融资中，15%的“过亿轮”融资拿下了今年截至目前65%的融资金额，同时，也是少数头部风投机构驱动着多数创业公司的成立。 甚至，被视为当前生物医药产业最大“买方”的大药企，其license-in和并购出手频次放缓，但更舍得对优质资产给出相对较高的首付款和里程碑款——这在MNC今年对于中国创新药的引进中也可见一斑。 风雨交替之际，生物医药产业会向何处去？今年，Bruce Booth按例回顾了生物医药行业资本环境、技术进展、政策风向的变化，勾勒出生物医药行业发展的昨天与明天。以下为他的2024回顾全文： 资本环境：回暖还是更冷？ 过去5年，Nasdaq100指数上涨了大约150%，标普500指数上涨了大约100%，XLV指数紧随其后，而XBI指数明显落后。到过去一年，XBI指数上涨了大约10%，但还是并没能跟上标普500指数20%以上的涨幅，Nasdaq100指数也达到了历史新高。 尽管如此，仍有一些表现出色的“口袋”（pocket），比如那些肥胖症“概念股”：礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的Biotech，今年截至目前大涨93%，跑赢了其余大药企以及标普500。 肥胖症已经真正颠覆了制药行业的排行榜。2014年时，市值最高的5家药企——强生、罗氏、诺华、辉瑞、默沙东已经长期雄踞榜首。2019年，TOP5仍然没有受到威胁，只是它们之间的排名有所波动。而今年，礼来和诺和诺德因为“减肥药”登顶，尤其是礼来，2014年甚至不在TOP10的排行榜上，同时辉瑞等“老钱”已经掉到了队尾。 过去3年，礼来和诺和诺德这两家公司增加了1万亿美元的总市值。而过去近25年上市的700多家Biotech，其中仍在交易的300家的总市值略高于3500亿美元，加上另外300家被并购的公司，总价值才约等于1万亿美元。也就是说，在3年内，礼来和诺和诺德创造出了25年以来生物技术上市公司的总价值。 但人工智能/机器学习甚至更大——英伟达现在的市值相当于TOP10大药企的总和。对比来看，在收入方面，TOP10药企大约2023年的总收入为5000亿美元，英伟达的收入则要小5~10倍；按销售单位来看，2023年，TOP10药企大约在美国销售了5亿份处方药，英伟达则大约销售了50万份其CPU芯片。 大药企创造出的市场是巨大的，在这个语境下就能理解生物技术板块（Biotech）实际上有多小，这意味着，资金流动和行业情绪上的小变化就可以对整个板块产生戏剧性的影响。 回看过去10年的资本市场，包括风险投资、IPO和再融资，10前大约是一季度50亿美元，而今天是一季度150亿美元。 从再融资的情况来看，今年第一季度是有史以来第二大的一个季度，上半年完成了270亿美元的再融资，实际上超过了2020年。其中一些是机会性融资，但也有许多是由临床数据和项目进展驱动的。 IPO方面，2024年的情况比2022年要好，今年截至目前有17或18个IPO，但还是不及过去10年平均每季度10~15个IPO的常态。不过，好的一面是，Biotech还能来到二级市场，而且IPO的市值中位数超过4.5亿美元，这是10年前的3倍。 但是，有一个很大的区别：今天，估值是由临床II期至III期的资产支撑的，这也是公司上市后表现相当不错的重要原因。今年，大约60%的上市Biotech目前的股价高于IPO发行价。这也是大家希望在健康市场中看到的比例。 一个窗口不大的IPO市场，会导致一级市场的拥堵。Lyric分析表明，125家或更多的公司已经筹集了后期或交叉轮融资，正在等待时机上市，其中不少已经保密提交上市申请，也有一些公司正在寻求反向合并、借壳上市或并购机会。但现实是，这些公司中的大多数可能不得不回去重新在一级市场融资，而且面临着具有挑战性的估值。 一级市场的风险投资总体上已经正常化，过去几个季度大约保持着6~8亿美元/季度的募资速度。我们认为这可能是新常态，是十年前每季度获得的资金的3倍，也仍然低于疫情泡沫中的情况。大多数来自传统VC，也有另类资产管理公司、主权财富基金、家族办公室等。 但要看到，后期阶段投资者正在推动股票条款向自己倾斜，特别是在估值方面，今年完成的融资轮次中有50%是平轮或downround。 一级市场的另一个现象是“过亿轮”（megaround）的增多，以及马太效应的加强。10年前，这是极为少见的，而现在，生物技术领域每个季度能看到超25个巨额投资，5个左右甚至超过2亿美元。 这意味着大量资本集中在少数公司。10年前，全部交易中只有百分之几是巨额融资，占用了总交易金额的25%，而今天，15%的交易为巨额融资，占用了总交易金额的65%。 数据更直观地呈现出这种资金分配上的倾斜：今年，生物技术公司融资的平均值和中位数差值创下历史新高。 创业端同样呈现出马太效应。最近几个季度融资事件数量实际上很高，而这是由少数几个大基金驱动的，比如今年Xaira完成了10亿美元的种子轮融资。 我认为最有趣的数字是首次融资的公司数量——今年的这个数字是60，与10年前一致。我认为这是生态系统的健康回撤，我们会将早期的人才、资本和科学集中到更少的公司。 在全球头部药企的授权许可交易中，也可以看到这种趋势：今年的交易总量相较于前几年下降了50%~60%至大约400起，与2019~2020年的水平相当，但交易金额比当时高了很多，尤其可以见到巨额首付款和里程碑付款。 并购方面，尽管大药企今年一直在寻找补强型并购（bolt-on）机会，但出手的频次和金额都明显下降。 大药企对于研发阶段的上市Biotech的并购明显减少，而且，相较于过去十年大部分时间每年约300亿美元的运行速度，今年也要慢得多。 《华尔街日报》报道指出，2019年至2023年，所有当年最大的交易都超过10亿美元，其中最大的是2019年BMS以74亿美元收购Celgene，但今年最大的并购交易不足10亿美元。 一级市场并购则相对稳定：今年的交易规模维持在100~120亿美元，其中大约25笔交易超过1亿美元。 并购活动的未来将会如何？从现金流和债务能力来看，大药企的火力充足，而且随着FTC在2025年的新专项，我认为会看到更多的并购活动。 在这样的一二级市场环境中，今年，生命科学VC筹集了大约250亿美元，约40个基金已经闭关。LP的投资金额比10年前多很多。不过，生物技术板块在整体投资中的份额在过去10年间基本不变，保持在12%~14%。 从回报来看，截至2024年3月的过去一年，医疗保健基金回报率的中位数的确不如XBI指数和Russell2000指数，但它们在更长的时间跨度上具有吸引力，尤其是5年时间内。最重要的是，头部四分之一的基金表现非常优异，在1年和5年的时段中都超过了其他指数。这是LP持续注资的基础。 2024的6个关键词 在思考今年的内容时，我回顾了很多以前的材料，并惊讶于许多主题的相似性：我们讨论肥胖症、阿尔茨海默病、计算机辅助药物设计等方面的机会；我们谈到了免疫学的时代、新模态（modalities）、基因疗法治愈疾病的潜力；政策上的药品定价是贯穿这些的大背景，另外也谈到FDA、FTC、利率等的影响。 现实是，这个行业不是喷气式滑雪板，而是航空母舰，它不能在短短几年内转向新的热门话题。今年，我请Chat GPT制作了今年生物制药行业最有趣的50个词汇的词云。我想深入探讨其中六个主要问题。 首先是肥胖症。2014年，每五个美国人中就有两人肥胖，而且其中没有商业机会——当时的药物无法带来显著的体重降低，还具有不可忽视的副作用。而今天，每五个美国人中仍有两人肥胖，但因为两种活性药物带来了意义重大的体重减轻效果，市场已经被引爆。 分析师预测，这将成为行业历史上最大的药物类别，到下一个十年初可能超过1200亿美元。这不仅是由医美性质的减肥需求驱动的，也有大量健康益处，诸多临床试验已经给出信号。这类药物可能是我们接触过的药物中，能让我们获得最大健康获益的一类。 所有这些，让行业中已然相当庞大的相关研发管线持续增长，目前已有超过75种针对肥胖症的临床阶段药物。 在Atlas Venture，我们以几种方式参与这个领域。首先，我们投资了Versanis Bio，他们的核心资产是bimagrumab，一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，这家公司在2023年7月被礼来收购。其次，今年早些时候我们与恒瑞医药合作，将他们的GLP-1资产组合“挪进”了一家初创公司Kailera。 随着诸多潜在健康益处和蓬勃的研发活动，这类药物将重塑制药行业。很难想到还有哪种药物具有这种影响，也许最接近的是他汀类（statin）。 它在20世纪70年代被发现，1987年和1989年，默沙东推出洛伐他汀和辛伐他汀，BMS随后推出普伐他汀，基本确立这个“重磅炸弹”药物类别，不过，是辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）和阿斯利康的可定（瑞舒伐他汀钙片），最终凭借Best-in-Class拿下了这个药物类别的大部分价值。 同样，他汀类药物也具有多效影响，在癌症和阿尔茨海默病中进行了研究，不过这些研究的影响微乎其微。 他汀类药物向组合疗法演变，然后是PCSK9等新机制药物。在整个演化过程中，药企们很难置身事外，这是主要的行业增长驱动力——如果你不加入这个竞赛，就可能落后。GLP-1也是如此。诺和诺德、礼来有先发优势，但许多药企和生物技术公司追得很紧，安进、阿斯利康、罗氏等许多头部企业也都在投资这个领域。 除了重塑制药行业，GLP-1也在重塑社会。仅今年一年，加工食品消费量就减少了60亿美元，很可能归因于GLP-1。它正在改变国家：丹麦50%的GDP增长是由一个活性成分驱动的，诺和诺德的市值实际上比国家的GDP还要大，诺和诺德基金会成了世界上最大的慈善机构。GLP-1正在重塑美国的就业和人力资源福利。最后，GLP-1正在撼动制药行业的商业化和分销模式，我们将见证DTC（Direct to Consumer）模式的兴起。 中国是我要讨论的第二个主题。十年前，中国是一个新兴的全球制药市场，是西方制药公司和生物技术公司低成本、高质量的合作伙伴。我们大多数药物发现阶段的公司都会与药物发现CRO合作，包括药明康德、康龙化成等。他们也是制造伙伴，在GMP生产上提供帮助。 而今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，包括百济神州这样有抱负的Biotech；中国也是世界上第二大的医药市场。 对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。我们已经看到大量的跨境许可交易和合作。从西达基奥仑赛，到在肺癌中击败K药的PD-1/VEGF双抗，在肿瘤、自身免疫疾病、心血管与代谢等多个领域，与中国的交易、合作带来真正的创新。 但中国并非一切都好——仍然有一些质量和制造问题；《生物安全法》试图阻止美国公司与我们在中国的一些既定合作伙伴继续合作；以及最近几年，中国早期创新的资本来源急剧减少，风投基金减少了约90%。 另一个活跃的领域是免疫学。大量有趣的靶点有望成为产品。除了有些昂贵，这些产品具有很好的商业前景，这就是为什么过去两年中，在这一领域发生了大量的并购活动，总额超过400亿美元。 对于投资者们来说，自免领域目前的热点包括： 通过B细胞耗竭策略，将CAR-T的潜力从癌症应用到红斑狼疮； 研究T细胞在特定领域的作用，对那些已经有抗体药物的已验证靶点，研发长半衰期或差异化版本的药物，也是许多投资者眼中风险较低的路径； 在STAT6这个以难以成药著称的靶点上，免疫学也开始有所破解，我们的被投企业Kymera最近成为第一个将STAT6口服降解剂带入临床阶段的公司，其他许多项目紧随其后； 还有双特异性抗体，可以利用协同效应，结合不同的表位和不同的受体途径等。 另一个投资者非常感兴趣的领域是人工智能/机器学习（AI/ML）。这个领域现在很喧嚣。2014年，人工智能/机器学习生物技术公司最有抱负的引言之一来自Recursion，他们希望在10年内拥有100个临床项目。他们没能做到，目前拥有5个临床项目。不过要知道，任何一家仅成立10年的生物技术公司能够拥有5个临床药物，也是非常富有成效的。 人工智能/机器学习的确会对研发过程产生有针对性的影响，比如在药物发现过程中，AlphaFold这样的工具能够预测蛋白质结构，在临床前开发过程中帮助预测毒性或创造更好的药物制造途径，在临床阶段协助患者选择，其他还包括帮助处理监管文件和撰写这些文件等，这显然是大语言模型的领域。 但是，鉴于人类生物学的复杂性以及缺乏海量数据集，我们认为人工智能/机器学习对药物研发的影响更接近进化而非革命。我们不会看到药物发现从许多年压缩为几周或几天。人工智能机器学习仍然是一个超级动态的领域，我们所有人都需要持续关注进展。 另一个动态的领域是肿瘤学。十年前，以PD-1为核心，免疫肿瘤学给行业带来了空前的兴奋。Ira Mellman提出的免疫肿瘤周期，是我们多年来看到的几乎所有投资项目书（pitch desk）中的“标配”。但是，在早期PD-1成功后，尽管有数千个临床试验、数十亿美元的支出，真正的革命性突破却鲜少出现。 意味深长的是，基因泰克今年重组了其肿瘤学研究部门，计划将其免疫肿瘤学团队和分子肿瘤学合并为一个团队。Ira Mellman也离开了，这个领域正面临逆风。今年的热点还是放射性药物和ADC（精准肿瘤学已经回归）以及双特异性T细胞衔接器（BiTE，通过T细胞衔接器传递细胞疗法的力量）。 过去几年，我们一直在讨论新疗法的爆炸式增长。如今，我们开始看清谁是赢家，谁是输家。其中一些疗法将具有广泛的适用性，其他疗法则不然，其制造、分销上的复杂性将限制这些疗法的进展。从根本上说，口服药片仍然是首选疗法。 因此，细胞疗法、基因编辑以及病毒基因疗法，虽然具有巨大前景，但目前仍然面临逆风，更“顺风”的疗法则包括PROTAC、非病毒递送、降解剂、T细胞衔接器，以及ADC、放射性药物、寡核苷酸药物等靶向疗法。 不过，尽管“逆风”，这些领域今年有不少新药获得FDA批准上市，标志着巨大的进步。今年，我们会看到40~60个FDA 批准药物，与过去十年的平均值相当持平，不少是新疗法： Casgevy，全球首个CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。Amtagvi，全球首个肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），也是首个商业化治疗实体瘤-黑色素瘤的细胞治疗产品。最重磅的是一款小分子药物——Cobenfy，这是三十多年来第一个用于精神分裂症的新药。我们特别兴奋于Ojemda，来自我们的被投公司Day One，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。 每年我们都会面对一些失败。今年有一个我们自己的被投公司——Aerovate，在肺动脉高压治疗中进行了非常好的研究，但其IIb期/III期试验未能达到主要终点。 辉瑞也面临一些挑战：不久前宣布撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，由于“患者的血管闭塞危象和致命事件已失衡”，还有他们用于治疗杜氏肌营养不良症的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法，虽然显示出很好的转基因表达，但最终其III期试验未能达到主要终点。 Verve，将基因编辑疗法带入心血管领域，但他们的第一代产品在临床试验中发生了两起严重不良事件，包括一起死亡事件。 最后，正如上文提到的，免疫肿瘤学领域面临着逆风：吉利德放弃了CD47单抗的开发，罗氏TIGIT单抗的开发也屡屡受挫。 政策环境的新风向 制造药物确实很难，现在变得更难。将药物带到市场的成本在过去十年中有所上升。临床试验入组时间增加了50%。成功率仍然低得令人难以置信：1/10。最后，从价值的角度来看，TOP20药企的平均管线价值在过去十年中有所下降。 当你考虑到这些时，它强化了这样一个信息：制药不仅是一个艰难的生意，而且，当它的确有效，当我们能够将药物带给患者时，我们应该通过合适的药品定价来奖励风险承担。 8月，拜登政府在公布价格谈判的药物价格折扣时，庆祝节省了60亿美元。然而，这些节省是基于无人支付的清单价格完成的，而只有净价（net prices）真正重要。 而且，IRA 并非没有风险。更长期的风险仍然存在。首先，当下鼓励复杂生物制剂甚于口服小分子的扭曲风向需要得到纠正。其次是那种为了获得批准，在初始NDA中就得包含几乎所有适应症的想法，而在药品生命周期后期中拓展适应症的做法则得不到奖励。最后，越来越多的药物将受到政府定价机制在收入方面的影响。 就FDA而言，行业确实希望有一个恰到好处的FDA：设定高门槛，同时也支持创新。公平地说，过去五年中，FDA的拒绝记录相当稳定。 但有时，FDA采取了更宽松的姿态。比如aduhelm，其大型III期试验未达主要终点，但仍然获得批准，而最终药物被撤出市场。 在基础研究方面，美国国立卫生研究院（NIH）每年筹资450~500亿美元，其中50%用于基础研究，涉及成百上千个学术实验室，许多都在发表论文。 而制药业的“肮脏秘密”是，这些论文中，大约只有50%可以在工业环境中复制和再现，这引发了对于美国学术研究的稳健性和普适性的质疑。同时，可复制性的挑战也让学术工作的撤回越来越多。我们需要自省并改进底层系统。 最后，我想谈谈利率问题。9月，美联储将利率降低了50个基点，预计到明年夏天将降低约200个基点。这个3%的目标利率对生物技术和其他研发密集型产业非常有利——鉴于这类行业的估值是基于遥远的未来现金流。重要的是，这个目标利率也将帮助资金从场边回来，重新进入股票市场。 Copyright © 2024 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今年中国创新药license-out潮中，Atlas Venture或许是最为敏锐、抓到了最多机会的一家海外投资机构。 它最知名的战绩是深度参与恒瑞的两次“出海”尝试：先是“接盘”其TSLP单抗，通过Aiolos转手卖给GSK挣了几亿美元，而后今年双方合作操盘NewCo。而且，在今年Genmab18亿美元收购普方生物的交易中，也有这家风投机构的参与。 或许也是因此，Atlas Venture合伙人Bruce Booth将“中国”列为2024年生物医药行业的第二大关键词：“今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，也是世界上第二大的医药市场。对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。” 放眼全球，在2024年末尾，这家嗅觉敏锐、经验丰富的风投机构做出判断：生物医药行业疫情泡沫出清即将结束，行业回调并略微超过疫情前常规水平，而洗牌过后，我们即将迎来“赢家通吃”的时代。 Bruce Booth观察到：今年的一级市场融资中，15%的“过亿轮”融资拿下了今年截至目前65%的融资金额，同时，也是少数头部风投机构驱动着多数创业公司的成立。 甚至，被视为当前生物医药产业最大“买方”的大药企，其license-in和并购出手频次放缓，但更舍得对优质资产给出相对较高的首付款和里程碑款——这在MNC今年对于中国创新药的引进中也可见一斑。 风雨交替之际，生物医药产业会向何处去？今年，Bruce Booth按例回顾了生物医药行业资本环境、技术进展、政策风向的变化，勾勒出生物医药行业发展的昨天与明天。以下为他的2024回顾全文： 资本环境：回暖还是更冷？ 过去5年，Nasdaq100指数上涨了大约150%，标普500指数上涨了大约100%，XLV指数紧随其后，而XBI指数明显落后。到过去一年，XBI指数上涨了大约10%，但还是并没能跟上标普500指数20%以上的涨幅，Nasdaq100指数也达到了历史新高。 尽管如此，仍有一些表现出色的“口袋”（pocket），比如那些肥胖症“概念股”：礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的Biotech，今年截至目前大涨93%，跑赢了其余大药企以及标普500。 肥胖症已经真正颠覆了制药行业的排行榜。2014年时，市值最高的5家药企——强生、罗氏、诺华、辉瑞、默沙东已经长期雄踞榜首。2019年，TOP5仍然没有受到威胁，只是它们之间的排名有所波动。而今年，礼来和诺和诺德因为“减肥药”登顶，尤其是礼来，2014年甚至不在TOP10的排行榜上，同时辉瑞等“老钱”已经掉到了队尾。 过去3年，礼来和诺和诺德这两家公司增加了1万亿美元的总市值。而过去近25年上市的700多家Biotech，其中仍在交易的300家的总市值略高于3500亿美元，加上另外300家被并购的公司，总价值才约等于1万亿美元。也就是说，在3年内，礼来和诺和诺德创造出了25年以来生物技术上市公司的总价值。 但人工智能/机器学习甚至更大——英伟达现在的市值相当于TOP10大药企的总和。对比来看，在收入方面，TOP10药企大约2023年的总收入为5000亿美元，英伟达的收入则要小5~10倍；按销售单位来看，2023年，TOP10药企大约在美国销售了5亿份处方药，英伟达则大约销售了50万份其CPU芯片。 大药企创造出的市场是巨大的，在这个语境下就能理解生物技术板块（Biotech）实际上有多小，这意味着，资金流动和行业情绪上的小变化就可以对整个板块产生戏剧性的影响。 回看过去10年的资本市场，包括风险投资、IPO和再融资，10前大约是一季度50亿美元，而今天是一季度150亿美元。 从再融资的情况来看，今年第一季度是有史以来第二大的一个季度，上半年完成了270亿美元的再融资，实际上超过了2020年。其中一些是机会性融资，但也有许多是由临床数据和项目进展驱动的。  IPO方面，2024年的情况比2022年要好，今年截至目前有17或18个IPO，但还是不及过去10年平均每季度10~15个IPO的常态。不过，好的一面是，Biotech还能来到二级市场，而且IPO的市值中位数超过4.5亿美元，这是10年前的3倍。 但是，有一个很大的区别：今天，估值是由临床2期至3期的资产支撑的，这也是公司上市后表现相当不错的重要原因。今年，大约60%的上市Biotech目前的股价高于IPO发行价。这也是你希望在健康市场中看到的比例。 一个窗口不大的IPO市场，会导致一级市场的拥堵。Lyric分析表明，125家或更多的公司已经筹集了后期或交叉轮融资，正在等待时机上市，其中不少已经保密提交上市申请，也有一些公司正在寻求反向合并、借壳上市或并购机会。但现实是，这些公司中的大多数可能不得不回去重新在一级市场融资，而且面临着具有挑战性的估值。 一级市场的风险投资总体上已经正常化，过去几个季度大约保持着6~8亿美元/季度的募资速度。我们认为这可能是新常态，是十年前每季度获得的资金的3倍，也仍然低于疫情泡沫中的情况。大多数来自传统VC，也有另类资产管理公司、主权财富基金、家族办公室等。 但要看到，后期阶段投资者正在推动股票条款向自己倾斜，特别是在估值方面，今年完成的融资轮次中有50%是平轮或downround。 一级市场的另一个现象是“过亿轮”（megaround）的增多，以及马太效应的加强。10年前，这是极为少见的，而现在，生物技术领域每个季度能看到超25个巨额投资，5个左右甚至超过2亿美元。 这意味着大量资本集中在少数公司。10年前，全部交易中只有百分之几是巨额融资，占用了总交易金额的25%，而今天，15%的交易为巨额融资，占用了总交易金额的65%。 数据更直观地呈现出这种资金分配上的倾斜：今年，生物技术公司融资的平均值和中位数差值创下历史新高。 创业端同样呈现出马太效应。最近几个季度融资事件数量实际上很高，而这是由少数几个大基金驱动的，比如今年Xaira完成了10亿美元的种子轮融资。 我认为最有趣的数字是首次融资的公司数量——今年的这个数字是60，与10年前一致。我认为这是生态系统的健康回撤，我们会将早期的人才、资本和科学集中到更少的公司。 在全球头部药企的授权许可交易中，也可以看到这种趋势：今年的交易总量相较于前几年下降了50%~60%至大约400起，与2019~2020年的水平相当，但交易金额比当时高了很多，尤其可以见到巨额首付款和里程碑付款。 并购方面，尽管大药企今年一直在寻找补强型并购（bolt-on）机会，但出手的频次和金额都明显下降。 大药企对于研发阶段的上市Biotech的并购明显减少，而且，相较于过去十年大部分时间每年约300亿美元的运行速度，今年也要慢得多。 《华尔街日报》报道指出，2019年至2023年，所有当年最大的交易都超过10亿美元，其中最大的是2019年BMS以74亿美元收购Celgene，但今年最大的并购交易不足10亿美元。 一级市场并购则相对稳定：今年的交易规模维持在100~120亿美元，其中大约25笔交易超过1亿美元。 并购活动的未来将会如何？从现金流和债务能力来看，大药企的火力充足，而且随着FTC在2025年的新专项，我认为会看到更多的并购活动。 在这样的一二级市场环境中，今年，生命科学VC筹集了大约250亿美元，约40个基金已经闭关。LP的投资金额比10年前多很多。不过，生物技术板块在整体投资中的份额在过去10年间基本不变，保持在12%~14%。 从回报来看，截至2024年3月的过去一年，医疗保健基金回报率的中位数的确不如XBI指数和Russell2000指数，但它们在更长的时间跨度上具有吸引力，尤其是5年时间内。最重要的是，头部四分之一的基金表现非常优异，在1年和5年的时段中都超过了其他指数。这是LP持续注资的基础。 2024的6个关键词 在思考今年的内容时，我回顾了很多以前的材料，并惊讶于许多主题的相似性：我们讨论肥胖症、阿尔茨海默病、计算机辅助药物设计等方面的机会；我们谈到了免疫学的时代、新模态（modalities）、基因疗法治愈疾病的潜力；政策上的药品定价是贯穿这些的大背景，另外也谈到FDA、FTC、利率等的影响。 现实是，这个行业不是喷气式滑雪板，而是航空母舰，它不能在短短几年内转向新的热门话题。今年，我请Chat GPT制作了今年生物制药行业最有趣的50个词汇的词云。我想深入探讨其中六个主要问题。 首先是肥胖症。2014年，每五个美国人中就有两人肥胖，而且其中没有商业机会——当时的药物无法带来显著的体重降低，还具有不可忽视的副作用。而今天，每五个美国人中仍有两人肥胖，但因为两种活性药物带来了意义重大的体重减轻效果，市场已经被引爆。 分析师预测，这将成为行业历史上最大的药物类别，到下一个十年初可能超过1200亿美元。这不仅是由医美性质的减肥需求驱动的，也有大量健康益处，诸多临床试验已经给出信号。这类药物可能是我们接触过的药物中，能让我们获得最大健康获益的一类。 所有这些，让行业中已然相当庞大的相关研发管线持续增长，目前已有超过75种针对肥胖症的临床阶段药物。 在Atlas Venture，我们以几种方式参与这个领域。首先，我们投资了Versanis Bio，他们的核心资产是bimagrumab，一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，这家公司在2023年7月被礼来收购。其次，今年早些时候我们与恒瑞医药合作，将他们的GLP-1资产组合挪进了一家初创公司Kailera。 随着诸多潜在健康益处和蓬勃的研发活动，这类药物将重塑制药行业。很难想到还有哪种药物具有这种影响，也许最接近的是他汀类（statin）。 它在20世纪70年代被发现，1987年和1989年，默沙东推出洛伐他汀和辛伐他汀，BMS随后推出普伐他汀，基本确立这个“重磅炸弹”药物类别，不过，是辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）和阿斯利康的可定（瑞舒伐他汀钙片），最终凭借Best-in-Class拿下了这个药物类别的大部分价值。 同样，他汀类药物也具有多效影响，在癌症和阿尔茨海默病中进行了研究，不过这些研究的影响微乎其微。 他汀类药物向组合疗法演变，然后是PCSK9等新机制药物。在整个演化过程中，药企们很难置身事外，这是主要的行业增长驱动力——如果你不加入这个竞赛，就可能落后。GLP-1也是如此。诺和诺德、礼来有先发优势，但许多药企和生物技术公司追得很紧，安进、阿斯利康、罗氏等许多头部企业也都在投资这个领域。 除了重塑制药行业，GLP-1也在重塑社会。仅今年一年，加工食品消费量就减少了60亿美元，很可能归因于GLP-1。它正在改变国家：丹麦50%的GDP增长是由一个活性成分驱动的，诺和诺德的市值实际上比国家的GDP还要大，诺和诺德基金会成了世界上最大的慈善机构。GLP-1正在重塑美国的就业和人力资源福利。最后，GLP-1正在撼动制药行业的商业化和分销模式，我们将见证DTC（Direct to Consumer）模式的兴起。 中国是我要讨论的第二个主题。十年前，中国是一个新兴的全球制药市场，是西方制药公司和生物技术公司低成本、高质量的合作伙伴。我们大多数药物发现阶段的公司都会与药物发现CRO合作，包括药明康德、康龙化成等。他们也是制造伙伴，在GMP生产上提供帮助。 而今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，包括百济神州这样有抱负的Biotech；中国也是世界上第二大的医药市场。 对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。我们已经看到大量的跨境许可交易和合作。从西达基奥仑赛，到在肺癌中击败K药的PD-1/VEGF双抗，在肿瘤、自身免疫疾病、心血管与代谢等多个领域，与中国的交易、合作带来真正的创新。 但中国并非一切都好——仍然有一些质量和制造问题；《生物安全法》试图阻止美国公司与我们在中国的一些既定合作伙伴继续合作；以及最近几年，中国早期创新的资本来源急剧减少，风投基金减少了约90%。 另一个活跃的领域是免疫学。大量有趣的靶点有望成为产品。除了有些昂贵，这些产品具有很好的商业前景，这就是为什么过去两年中，在这一领域发生了大量的并购活动，总额超过400亿美元。 对于投资者们来说，自免领域目前的热点包括： 通过B细胞耗竭策略，将CAR-T的潜力从癌症应用到红斑狼疮； 研究T细胞在特定领域的作用，对那些已经有抗体药物的已验证靶点，研发长半衰期或差异化版本的药物，也是许多投资者眼中风险较低的路径； 在STAT6这个以难以成药著称的靶点上，免疫学也开始有所破解，我们的被投企业Kymera最近成为第一个将STAT6口服降解剂带入临床阶段的公司，其他许多项目紧随其后； 还有双特异性抗体，可以利用协同效应，结合不同的表位和不同的受体途径等。 另一个投资者非常感兴趣的领域是人工智能/机器学习（AI/ML）。这个领域现在很喧嚣。2014年，人工智能/机器学习生物技术公司最有抱负的引言之一来自Recursion，他们希望在10年内拥有100个临床项目。他们没能做到，目前拥有5个临床项目。不过要知道，任何一家仅成立10年的生物技术公司能够拥有5个临床药物，也是非常富有成效的。 人工智能/机器学习的确会对研发过程产生有针对性的影响，比如在药物发现过程中，AlphaFold这样的工具能够预测蛋白质结构，在临床前开发过程中帮助预测毒性或创造更好的药物制造途径，在临床阶段协助患者选择，其他还包括帮助处理监管文件和撰写这些文件等，这显然是大语言模型的领域。 但是，鉴于人类生物学的复杂性以及缺乏海量数据集，我们认为人工智能/机器学习对药物研发的影响更接近进化而非革命。我们不会看到药物发现从许多年压缩为几周或几天。人工智能机器学习仍然是一个超级动态的领域，我们所有人都需要持续关注进展。 另一个动态的领域是肿瘤学。十年前，以PD-1为核心，免疫肿瘤学给行业带来了空前的兴奋。Ira Mellman提出的免疫肿瘤周期，是我们多年来看到的几乎所有投资项目书（pitch desk）中的“标配”。但是，在早期PD-1成功后，尽管有数千个临床试验、数十亿美元的支出，真正的革命性突破却鲜少出现。 意味深长的是，基因泰克今年重组了其肿瘤学研究部门，计划将其免疫肿瘤学团队和分子肿瘤学合并为一个团队。Ira Mellman也离开了，这个领域正面临逆风。今年的热点还是放射性药物和ADC。精准肿瘤学已经回归。以及双特异性T细胞衔接器（BiTE），通过T细胞衔接器传递细胞疗法的力量。 过去几年，我们一直在讨论新疗法的爆炸式增长。如今，我们开始看清谁是赢家，谁是输家。其中一些疗法将具有广泛的适用性，其他疗法则不然，其制造、分销上的复杂性将限制这些疗法的进展。从根本上说，口服药片仍然是首选疗法。 因此，细胞疗法、基因编辑以及病毒基因疗法，虽然具有巨大前景，但目前仍然面临逆风，更“顺风”的疗法则包括PROTACs、非病毒递送、降解剂、T细胞衔接器，以及ADC、放射性药物、寡核苷酸药物等靶向疗法。 不过，尽管“逆风”，这些领域今年有不少新药获得FDA批准上市，标志着巨大的进步。今年，我们会看到40~60个FDA 批准药物，与过去十年的平均值相当持平，不少是新疗法： Casgevy，全球首个CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。Amtagvi，全球首个肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），也是首个商业化治疗实体瘤-黑色瘤的细胞治疗产品。最重磅的是一款小分子药物——Cobenfy，这是三十多年来第一个用于精神分裂症的新药。我们特别兴奋于Ojemda，来自我们的被投公司Day One，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。 每年我们都会庆祝一些失败。今年有一个我们自己的被投公司——Aerovate，在肺动脉高压治疗中进行了非常好的研究，但其2b期/3期试验未能达到主要终点。 辉瑞也面临一些挑战：不久前宣布撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，由于“患者的血管闭塞危象和致命事件已失衡”，还有他们用于治疗杜氏肌营养不良症的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法，虽然显示出很好的转基因表达，但最终其3期试验未能达到主要终点。 Verve，将基因编辑疗法带入心血管领域，但他们的第一代产品在临床试验中发生了两起严重不良事件，包括一起死亡事件。 最后，正如上文提到的，免疫肿瘤学领域面临着逆风：吉利德放弃了CD47单抗的开发，罗氏TIGIT单抗的开发也屡屡受挫。 政策环境的新风向 制造药物确实很难，现在变得更难。将药物带到市场的成本在过去十年中有所上升。临床试验入组时间增加了50%。成功率仍然低得令人难以置信：1/10。最后，从价值的角度来看，TOP20药企的平均管线价值在过去十年中有所下降。 当你考虑到这些时，它强化了这样一个信息：制药不仅是一个艰难的生意，而且，当它的确有效，当我们能够将药物带给患者时，我们应该通过合适的药品定价来奖励风险承担。 8月，拜登政府在公布价格谈判的药物价格折扣时，庆祝节省了60亿美元。然而，这些节省是基于无人支付的清单价格完成的，而只有净价（net prices）真正重要。 而且，IRA 并非没有风险。更长期的风险仍然存在。首先，当下鼓励复杂生物制剂甚于口服小分子的扭曲风向需要得到纠正。其次是那种为了获得批准，在初始NDA中就得包含几乎所有适应症的想法，而在药品生命周期后期中拓展适应症的做法则得不到奖励。最后，越来越多的药物将受到政府定价机制在收入方面的影响。 就FDA而言，行业确实希望有一个恰到好处的FDA：设定高门槛，同时也支持创新。公平地说，过去五年中，FDA的拒绝记录相当稳定。 但有时，FDA采取了更宽松的姿态。比如aduhelm，其大型3期试验未达主要终点，但仍然获得批准，而最终药物被撤出市场。 在基础研究方面，美国国立卫生研究院（NIH）每年筹资450~500亿美元，其中50%用于基础研究，涉及成百上千个学术实验室，许多都在发表论文。 而制药业的“肮脏秘密”是，这些论文中，大约只有50%可以在工业环境中复制和再现，这引发了对于美国学术研究的稳健性和普适性的质疑。同时，可复制性的挑战也让学术工作的撤回越来越多。我们需要自省并改进底层系统。 最后，我想谈谈利率问题。9月，美联储将利率降低了50个基点，预计到明年夏天将降低约200个基点。这个3%的目标利率对生物技术和其他研发密集型产业非常有利——鉴于这类行业的估值是基于遥远的未来现金流。重要的是，这个目标利率也将帮助资金从场边回来，重新进入股票市场。 推荐阅读 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