Iksuda Therapeutics Ltd.

2024年1月16日，著名糖果集团Orion（好丽友）宣布将以5500亿韩元（约4.18亿美元）收购韩国明星ADC药企LegoChem  Biosciences 25.7%的股份，成为这家在韩国科斯达克上市的生物技术公司的最大股东。收购完成后，LegoChem将成为Orion的附属公司。深耕ADC十余年打造独有技术平台LegoChem是一家韩国研究型制药公司，成立于2006年，早期主要聚焦在抗生素、抗凝药、抗肿瘤药等产品的开发。2012年，LegoChem通过与Green Cross（日本绿十字医药公司）签订合作协议首次公开进军ADC领域。目前，LegoChem致力于利用其专有的药物发现技术Legochemistry和ADC平台技术ConjuAll发现和开发下一代新型疗法。ConjuAll技术平台包括Conjugation-Linkers Platform和Toxin Platform（PBD Prodrug）。Conjugation-Linkers Platform利用分子生物学技术对抗体轻链的C端进行改造引入额外的CaaX序列（C--半胱氨酸，a--脂肪族氨基酸，X--决定类异戊二烯转移酶底物特异性的氨基酸），可以在肿瘤细胞中特异切割，具有血浆稳定性和非肿瘤细胞不释放的特点，同时在肿瘤细胞内可以快速有效地释放毒素，达到了降低毒性的同时又能提高疗效的目的。通过这种方式构建的ADC具有出色的药代动力学特征。基于Conjugation-Linkers Platform，LegoChem构建了靶向HER2的Trastuzumab mafodotin（LCB14）、靶向Trop-2的LCB84、以及靶向DLK1的LCB67。Conjugation-Linkers Platform来自：LegoChem官网Toxin Platform则是一种肿瘤选择性激活的PBD（吡咯并苯二氮卓类）前药技术平台（PBD Prodrug）。通过在PBD的亚胺基团中添加亲水性掩蔽基团使毒素失活，该种形式下在血液循环和正常细胞中具有较低的毒性，即便其在血液循环中提前释放也是以失活的状态存在；而当该种类型的ADC进入肿瘤细胞后，则可通过去除掩蔽部分使毒素活性恢复，从而达到在肿瘤细胞内选择性激活，降低毒副作用的目的。LegoChem利用Toxin Platform开发了多种ADC药物，包括LCB71和LCB73。PBD Prodrug来自：LegoChem官网LegoChem的技术平台旨在提供更宽的治疗窗口，以开发更安全、有效的ADC药物。值得注意的是，目前拥有Toxin Platform类似技术平台的公司并不多。深受强生等MNC青睐但临床进度是硬伤基于两款新型ADC技术平台，LegoChem受到了一众MNC和中国药企的青睐。2015年，LegoChem和复星医药合作，将旗下LCB14（HER2 ADC）大中华区的权益授予复星医药。LCB14是一款靶向HER2的ADC药物，由曲妥珠单抗生物类似药HLX45-mAb，通过酶联和偶联的方式与带有毒素MMAF的小分子结构Linker-MMAF连接形成。在2023 ASCO公布的数据显示，在67例可评估疗效的HER2+乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为53.7%，其中2例患者达完全缓解（CR），34例患者部分缓解（PR）。中位无进展生存期（mPFS）为15.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为12.9个月，LCB14安全性良好，未出现间质性肺病的病例报告。目前，LCB14正在开展与T-DM1头对头HER-2+晚期乳腺癌的III期临床研究。除乳腺癌外，LCB14还布局了非小细胞肺癌、胃癌等适应症。此外，LegoChem还与国内的基石药业、和铂医药、映恩生物、德琪医药、药明合联、药明康德等进行合作。在与MNC合作方面，LegoChem的合作方包括武田、安进、强生等。2022年12月，Legochem与安进达成合作协议，授予安进研究、开发和商业化ADC的权利。2023年12月，Legochem与强生旗下子公司Janssen达成许可协议，授予Janssen开发和商业化其ADC产品LCB84的全球独家许可权益。Legochem有资格获得高达17亿美元的总对价。LCB84应用了Legochem的下一代ADC平台技术和从Medterranea Theranostic公司获得授权许可的Trop2抗体，目前正在进行I/II期临床试验。除了以上药企外，Legochem还与BostonGene、Elthera AG、NextCure、Iksuda等全球生物技术公司达成多项合作协议。Legochem对外授权及在研管线来自：Legochem官网有意思的是，无论是LegoChem早期研发的抗生素、抗凝产品等，还是现在的ADC产品，LegoChem几乎将所有的临床管线都已经授权出去。而且其产品临床进展推进缓慢，除了与复星医药合作的LCB14进入临床III期外，其余管线均处于刚进入临床试验阶段或临床前阶段。由于没有商业化产品，对外授权获得的收入有限，而且ADC开发成本极高，仅从开发到IND阶段，费用就要5000~7000万元人民币，进入II期临床后，花费更是成倍增长。而且LegoChem近期又制定了一项进攻性战略：到2030年，每年4到5个ADC候选药物，建立10条临床管线，自有管线进入后期临床及商业化阶段，成为癌症领域的领先公司。要实现这一战略目标，最重要的就是资金到位。因此，LegoChem迫切寻找金主靠山。此时遇上开出了诱惑条件的好丽友，两者一拍即合。在收购程序结束后，LegoChem将被编入好丽友子公司，并保持独立运营。好丽友借此成功打入ADC赛道。食品巨头热衷跨界生物医药由于食品行业与生物医药在人员供给上存在一定的重叠度，而且生物医药对食品行业形成了一定程度的倒逼，未来生物医药和食品工业之间的界限或将越来越模糊。因此，近年来很多食品巨头跨界生物医药寻找新的业绩增长点。好丽友成立于1956年，是韩国三大食品公司之一，主要经营派类、膨化、饼干、糖果四大品类。除了与LegoChem合作外，2021年，好丽友还与山东鲁抗医药合作，一起创立了合资公司山东鲁抗好丽友生物技术开发有限公司，旨在专注于中国常见癌症早期检测的体外诊断，以及传染病疫苗的研发。同年5月，鲁抗好丽友与韩国检测公司Genomictree签署结直肠癌体外诊断试剂产品相关技术许可协议，加快结直肠癌体外诊断试剂产品在中国的市场化进程。2022年，好丽友与牙科疾病治疗研发企业HysensBio共同成立Orion Biologics。除好丽友外，雀巢于2020年斥资26亿美元收购Aimmune Therapeutics，获得了花生过敏治疗药物Palforzia。该药于2020年2月获FDA批准，适用于儿童患者的花生过敏治疗。由于上市后Palforzia销售额远远落后于预期，雀巢最终在2023年9卖出了Palforzia。后续雀巢又与SERES Therapeutics达成合作。获得一款用于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治疗后，预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药SER-109。2023年4月，SER-109获FDA批准上市，成为全球首款口服微生物疗法。另外，全球十大食品公司之一的味之素于2023年11月宣布，将以6.2亿美元现金收购一家临床阶段生物技术公司--Forge。该公司成立于2020年，核心项目为两款开发中的基因治疗项目：FBX-101，正在对婴儿克拉贝病进行早期临床试验；FBX-201，处于罕见和单基因疾病开发的概念验证阶段。其实早在2018年，味之素就已经进入了生物医药领域。当年味之素生物制药服务公司成立，在美国和比利时都有设施，主要为客户提供高质量和可扩展的定制寡核苷酸服务，旨在成为具有综合能力的CDMO。在2023年初发布的财报中，味之素公布医疗保健是其未来业务管线关键部分之一。除了扩大寡核苷酸药物、再生医学和抗体培养基的CDMO产品外，味之素还将基因治疗作为其发展战略的一部分。聚焦国内，贵州茅台设立的茅台金石基金投出的第一单便是做生物医药的泰和伟业。该公司成立于2013年，主要聚焦于保护氨基酸及多肽药物中间体。目前公司推出的保护氨基酸系列、片段肽系列、氨基酸（链接剂）树脂、GLP-1侧链及其原料等上千种产品均属于业内领先水平。2023年11月29日，泰和伟业宣布完成近3亿元A+轮融资，由茅台金石基金领投。近两年受美联储加息、地缘政治等影响，生物医药行业正处于去泡沫阶段，正是“抄底”优质资产的好时机。此时拥有庞大现金流的传统食品、饮料巨头，带着布局新兴赛道的财力、热情和耐心，为生物医药领域带来了更多投资可能。未来随着“老龄化”的加剧，或许还有更多圈外资本入局生物医药这一符合科技迭代发展特征的常青赛道。参考来源www.legochembio.com.《国内外知名企业ADC技术平台(第六期)-LegoChem》 |医药速览、2023-05-05.复星医药、强生官网.https://www.nestle.com/media/pressreleases/allpressreleases/nestle-divests-palforzia-business.https://www.biopharmadive.com/news/ajinomoto-forge-biologics-acquire-cdmo-gene-therapy/699620/.《茅台基金第一单，领投生物医药，布局GLP-1多肽产业链》| 医药财经、 2023-12-06.

ADC赛道再添一笔不同寻常的重磅交易。收购方并非大家熟知的药企，而是财大气粗的韩国食品巨头好丽友。没错，就是你想到的那家拥有“呀！土豆”和“好丽友·派”的公司。1月15日，Orion，Group（好丽友）以5500亿韩元（约30亿人民币）收购LegoChem Biosciences 25.7%的股份，成为后者最大股东。LegoChem是一家韩国创新药企，利用其专有的下一代ADC技术平台搭建了超过20条管线，并与强生、武田、安进、复星、IKSUDA、基石药业达成多项技术、管线授权合作。通过收购LegoChem，并非好丽友第一次在医药领域的布局，但却是其首次进军ADC，也从侧面彰显ADC赛道之火热程度。但对于LegoChem来说，由于其平台价值尚处于证明自己的关键时期，管线中进度最快的产品处于临床三期，但全球权益并不在公司手中。相比其他药企动辄溢价100%收购ADC公司，LegoChem只获得了2.5%的溢价，显得有些落寞。/ 01 /“不同寻常”的交易相比去年以来的其他ADC收购案，这起交易，显得有些不同寻常。一方面，收购方是跨界而来的好丽友。虽是食品巨头，但好丽友已将生物技术列为三大新业务重点之一。为了突破行业的高壁垒，此前好丽友通过组建合资企业进军市场。2020年10月，其与山东鲁康医药集团医药组建合资企业，次年3月成立了山东鲁康好立友，专注于在中国开展结直肠癌体外诊断试验。在韩国，好丽友于2022年12月通过与HysensBio合资成立的Orion Biologics向生物制药领域扩张。2023年，好丽友曾试图收购韩国生物制药公司Alteogen股份，但谈判在最后一刻夭折。后者除了生产生物仿制药，其核心资产也是ADC技术平台。这一次，好丽友终于如愿以偿买到了ADC资产LegoChem。此次交易的不同寻常之处还在于，收购溢价并不高。根据公开资料，好丽友将以每股5.9万韩元的价格收购796万股新股，同时以每股5.62万韩元的底价收购140万股现有股票。这使得其持有25.7%的股份，成为LegoChem最大股东。算起来，好丽友收购LegoChem新老股份的均价为5.76万韩元。而根据LegoChem官网，当前公司股价为5.22万韩元，1月12日（收购宣布前一交易日）的收盘价为5.62万韩元。相比公司当前股价，收购溢价10%左右，相比收购前收盘价溢价仅2.5%。这一溢价率并不高。当前，全球大药企都在加速买买买，ADC赛道的交易更是接连不断，并且收购溢价动辄100%。比如，去年底，艾伯维收购ADC公司ImmunoGen，溢价93.4%；再比如，强生溢价100%收购Ambrx；而辉瑞斥430亿美元巨资收购ADC龙头Seagen，溢价也接近33%。对于好丽友来说，此次入股LegoChem，让其在ADC领域占据了一席之地。/ 02 /不断进击的“代价”LegoChem核心看点在于，拥有下一代ADC技术平台ConjuALL。根据公司介绍，该平台核心技术包括三点：位点特异性偶联、肿瘤特异性的linker激活和肿瘤选择性毒素激活。这三点都旨在于提供更宽的治疗窗口，药物有更高的安全性和有效性。其管线中进展最快的，是HER2 ADC药物LCB14。按照LegoChem CTO的说法，LCB14不仅疗效好，且与DS-8201相比，有着更好的毒理学特性。目前，正与Iksuda和复星药业(FS-1502，中国权益)共同开发这款ADC药物。  据复星医药在2023 ASCO上公布的临床结果，FS-1502在多线治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR为53.7%，中位PFS为15.5个月；FS-1502耐受性良好，仅观察到较轻的眼部毒性，未出现间质性肺病的病例报告。目前，FS-1502的3期临床试验正在进行中。而基于技术平台ConjuALL LegoChem搭建了超过20条ADC管线。自成立以来，其通过将自有平台的技术和新药候选物转让给全球药企，累计完成10余笔交易，合作对象包括复星医药、IKSUDA、基石药业、武田制药、安进等。LegoChem还在加紧全球临床开发以及技术转让的步伐。最新的交易是，去年底其与强生旗下杨森达成全球权益合作协议，双方将共同开发和商业化 Trop2 ADC药物LCB84。LCB84 在三阴性乳腺癌、胰腺导管腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌模型的临床前研究中，展示了与相同靶点 ADC 相比差异化的安全性和有效性。尽管还处于临床早期，但LCB84仍为LegoChem带来了预付款1亿美元、行权付款2亿美元，以及潜在开发、监管、商业里程碑、销售特许权使用费等共计17亿美元。既有技术平台，又即将拿到3亿美元左右的资金，LegoChem为什么还决定低溢价转让其控股权呢？核心原因在于，LegoChem希望趁热打铁。不久前，LegoChem制定了一项进攻性战略，旨在尽早实现其中长期发展战略（2030），每年发掘5个以上候选材料，并在五年内至少追加建立五条以上的临床阶段管道。但根据LegoChem首席执行官金永柱的说法，在ADC热潮中，公司准备在未来五年内提供10个临床候选药物，但需要约1万亿韩元(7.57亿美元)的研发投资。尽管即将有一大笔合作费用进账，但为了更大的目标，LegoChem还需要更多的钱。除此之外，LegoChem已成立18年，但并未有成功商业化产品。作为平台型公司，其当前核心商业模式是技术、管线对外授权。这种模式的确能为LegoChem带来一定的收入，但仅靠单纯的平台价值，也决定了其想象空间受限。归根到底，尽管ADC市场火热，但只有药企证明其平台能够不断孵化出创新药，这样的平台才是有意义且有价值的。文／武月免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

近日ADC领域出现一笔特殊收购：食品工业巨头好丽友以5500亿韩元（约30亿人民币）收购韩国ADC龙头公司LegoChem Biosciences（LCB）25.7%的股份，成为这家科斯达克（韩国创业板市场KOSDAQ）上市的生物技术公司最大股东。不过，收购消息放出后，好丽友股价当日下跌18%。原因可能是这起跨界收购和好丽友的主业相差过大，且LCB作为一家Biotech尚未盈利。尽管好丽友现金流在近年达到了高峰，2022年公司实现了有史以来最高的营业利润4667亿韩元，LCB也算得上是ADC赛道中的佼佼者，只是在这个极其烧钱的领域，好丽友能不能和LCB一起打造理想中的“世界级药企”还是未知。和很多韩国集团一样，好丽友的业务范畴已远不止本行。2019年，好丽友就表示在专注食品主业的同时也在关注生物技术行业，集团业务线将从食品扩展到提高生活质量的医疗保健。2021年，好丽友首先在中国进行了一笔生物医药收购：出资7800万元收购山东鲁抗生物65%的股权，后者更名为鲁抗好丽友生物公司。2022年，好丽友与疫苗企业Quratis签订合同，共同研发结核疫苗。同年，好丽友和HySenseBio成立了牙科疾病公司Orion Biologics。其中，鲁抗好丽友是好丽友在癌症诊断市场的布局。鲁抗好丽友先后从韩国癌症早期诊断技术公司Genomictree引进了大肠癌早期诊断技术，并与LDT Bioscience在肿瘤早筛、肿瘤伴随诊断、肿瘤复发监测等展开合作，希望由此切入医疗市场。好丽友在2023年开始接洽可能的ADC资产，最后通过对LegoChem的收购，好丽友将业务扩展到癌症新药开发，从诊到疗逐步扩大集团的生物医药版图。九万亿韩元对外合作的ADC Biotech欧美第一波ADC生物技术公司纷纷被并购之后，中国、韩国等的生物技术公司开始成为MNC追逐的关键。LCB是韩国ADC领域中不可忽视的存在：通过将自有平台的技术和新药候选物转让给全球大型制药公司，LCB已经收到超九万亿韩元、近70亿美元的累计合同。最近一笔也是最引人注目的一笔是去年底和强生的17亿美元在研Trop2授权，LCB84这款还在1期临床的Trop2 ADC的全球权益被强生开出了1亿美元预付款、2亿美元选择权行权费、14.225亿美元里程碑金额高价。Trop2是HER2之后ADC最为火爆的靶点之一，虽然LCB的这款产品和市场上众多在研管线相比并无进度优势，但用临床前研究数据和吉利德上市产品Trodelvy与第一三共的Dato-DXd相比，强生认为LCB的Trop2 ADC或有Best-in-Class潜力。LCB84的毒素为MMAE，DAR为4，进行了充分的差异化设计，包括结合肿瘤组织特异性的Trop2表位，肿瘤微环境特异酶AMAM10裂解，Linker的独特设计保证更小的脱靶毒性。LCB84与Trodelvy和Dato-DXd对比，来源：公司官网临床前研究的多种肿瘤模型中，LCB84表现出优异的抗肿瘤活性，公司称其在三阴性乳腺癌（TNBC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、胃癌（GC）和非小细胞肺癌(NSCLC)的异种移植模型(CDX)中优于Trodelvy和Dato-DXd相比。有这样的管线并非偶然，而是来自LCB自有技术平台的哺育。LCB的自研ADC平台技术ConjuALL是公司的骄傲，重点解决如何降低毒性又能提高疗效：● LCB的Conjugation-Linkers Platform可以在肿瘤细胞中特异切割，具有血浆稳定性和非肿瘤细胞不释放的特点，但在肿瘤细胞内快速有效地释放毒素● LCB的Toxin Platform通过在PBD毒素上添加可去除的亲水性掩蔽基团实现其在肿瘤细胞内的选择性激活，达到降低毒副作用、提高抗肿瘤疗效的目的这些创新使ConjuALL富有吸引力，在公司的对外合作授权中，有不少公司出高价为这一平台技术付费，包括英国公司Iksuda、捷克公司Sotio以及安进。LCB部分对外授权除以上对外授权，LCB还与BostonGene、Elthera AG、NextCure、Glycotope、和铂医药、映恩生物、德琪医药、韩美药品集团、药明合联、药明康德、Pyxis等生物技术公司达成多项合作协议。而从LCB的合作伙伴名单看，不难发现这是一家全球化程度很高的公司。在北美，LCB于2022年在波士顿设立子公司AntibodyChem Biosciences（ACB），旨在通过与生物领域的全球领导者和制药公司建立持续且紧密的联系来扩大业务范围。在亚洲，中国是LCB的重要的阵地。在管线上，LCB自2015年就开始与复星医药有BD合作。CDMO业务中，药明合联和LCB也保持了多年的合作关系。在去年药明合联主办的XDC大会上，LCB CTO Chul-Woong Chung现身称：日后将会和中国公司保持更紧密的合作及共同拓展更大的市场。持续烧钱，BD也不够用？尽管在BD战场上LCB捷报频传，合作金额不断攀升，但面对高昂的ADC药物研发费用，缺乏商业化阶段产品的LCB依然捉襟见肘，在此时寻找财力雄厚的靠山也顺理成章。LCB称在未来五年内要获得约一万亿韩元（60亿人民币）的研发资金，以实现公司的“2030愿景”。这项宏伟计划包括：到2030年，每年4到5个ADC候选药物，建立10条临床管线，自有管线进入后期临床及商业化阶段，成为癌症领域的领先公司。ADC的开发成本极为高昂，开发到IND阶段的费用为5000至7000万元人民币。若采用定点偶联技术，还需特殊酶的参与，成本更高，一个ADC自研发至IND阶段的投入要接近1亿元人民币，相当于两到三个单抗或双抗从开发至IND期的总投入。将ADC管线推进至临床2期，花费则成倍增长，5亿元人民币仅能在资金充分利用的情况下支持两到三条ADC管线达到2期。到了后期商业化生产的阶段，ADC的费用是以往单抗产品的两倍多，“做单抗基本只要2000万元人民币左右，但ADC可以达到5000万元人民币。”一家Biotech靠自己显然是无法支撑如此烧钱的ADC管线开发的，BD几乎是ADC Biotech必选项，但BD的合同总金额看起来数目庞大，能确切为Biotech及时补充现金流的只有首付款。LCB在一年数款BD交易的加持下，净利仍然长期为负：2023年前三个季度，LCB的净利润分别为-177亿韩元、-200亿韩元，以及-197亿韩元。BD后的管线推进是更加漫长的过程，例如早早BD出去的HER2产品LCB-14，合作方复星医药至今最后期的进度是一项对照3期临床研究，对比和T-DM1在HER2阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，其他针对小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等的进度仍停留在临床2期。LCB14管线进度，来源：公司官网还有之后可能会出现的管线退回。根据医药魔方数据，截至12月18日，2023年全球生物医药行业终止合作的医药BD交易共56笔，其中71%为创新药项目。即便交易对手是资金相对更充裕，风险能力承受度更高的MNC，决定是否继续推进一个资产也要多方面综合考虑。甚至可以说，越是身经百战的MNC，做削减的决定就越果断，例如去年科伦博泰两款非核心临床前ADC产品被默沙东退货，后者同期高价新引入了第一三共的项目。即使是去年卖出天价的Seagen，自1997年成立以来也一直没能摆脱亏损的命运，即使到了后来有两款ADC产品在售，也未能扭亏为盈。Seagen从2019年开始寻求外部资本的支持，在2019年的年报中Seagen委婉地说：公司一部分收入来自与企业合作者达成的协议，但其自身无法控制合作企业在相关产品上投入的意愿和资源。老牌ADC Biotech尚且如此，后生ADC Biotech经历的合作波折以及行业内卷只会更甚，或许是感受到ADC赛道竞争逐渐激烈，收首付款、卖平台的模式越发不好做，LCB选择不再单干。由于不是兼并收购，收购程序结束后，LCB将被好丽友编入子公司，现有的管理层和运营系统保持不变。尽管好丽友认为生物医药和食品工业之间的界限将会越来越模糊，但以目前好丽友在生物医药产业中的积累，LCB的技术实力和专业能力需要在相对独立的运营中得以继续发挥。反观国内Biotech，出海BD刚刚开始成为现金流来源，据统计2023年出海交易首付款金额超过300亿元，远高于历年首付款总和，一些Biotech还依靠BD首付款带来的现金流交出了盈利的成绩。但从药物研发角度来看，一笔BD的达成仅仅是开始，且BD提供的资金是有限的、有条件的。BD带来的肾上腺素飙升之后，是残酷的运作效率和速度竞争，以及未来的商业化竞争。不论如何，新的一年，ADC战场将会更加复杂。参考资料1.健识局，https://mp.weixin.qq.com/s/hKyL4FDGPOBkZbOVdrJeuw2.AntiBody Research，https://mp.weixin.qq.com/s/qmKY3q2M1GDSuq8ayku4-A3.生物制药小编，https://mp.weixin.qq.com/s/gGI4dHa5angBKURLDFedUg*封面图片来源：123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台