Shenzhen Huayao Kangming Biopharmaceutical Co., Ltd.

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 黄恺多款国产创新药获批。7月2日，据NMPA官网，必贝特HDAC/PI3K双靶点抑制剂盐酸伊吡诺司他上市获批上市，单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。这是全球首个获批上市的PI3K/HDAC抑制剂。同日，先声药业新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体苏维西塔上市，适应症为：苏维西塔单抗联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。赛诺菲投资中国biotech。7月1日，天演药业宣布，赛诺菲将对公司进行战略投资，并启动双方SAFEbody安全抗体合作框架下的第三个SAFEbody开发项目。根据协议，赛诺菲拟向天演进行总额最高可达2500万美元的战略投资，资金将主要用于推进产品研发，重点支持抗CTLA-4 SAFEbody安全抗体Muzastotug在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中的2期临床试验。全球首个双抗ADC III期研究成功。7月2日，百利天恒宣布EGFR/HER3双抗ADC（BL-B01D1）治疗鼻咽癌的III期临床试验在期中分析达到主要终点。这是全球首个完成III期研究的双抗ADC。在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。/ 01 /资本信息1）天演药业获得赛诺菲2500万美元战略投资7月1日，天演药业宣布，赛诺菲将对公司进行战略投资，并启动双方SAFEbody安全抗体合作框架下的第三个SAFEbody开发项目。根据协议，赛诺菲拟向天演进行总额最高可达2500万美元的战略投资，资金将主要用于推进产品研发，重点支持抗CTLA-4 SAFEbody安全抗体Muzastotug在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中的2期临床试验。/ 02 /医药动态1）希灵生物JD012-CEL注射液获临床许可7月2日，据CDE官网，希灵生物JD012-CEL注射液获临床许可，拟开展治疗晚期实体肿瘤的研究。2）华药康明KM1溶瘤痘苗病毒注射液获临床许可7月2日，据CDE官网，华药康明KM1溶瘤痘苗病毒注射液获临床许可，拟联合信迪利单抗注射液治疗晚期无有效治疗手段的恶性实体瘤。3）星曜坤泽HT-101注射液拟获突破性疗法认定7月2日，据CDE官网，星曜坤泽HT-101注射液拟获突破性疗法认定，用于慢性乙型肝炎病毒感染治疗。4）广生堂GST-HG131片拟获突破性疗法认定7月2日，据CDE官网，广生堂GST-HG131片拟获突破性疗法认定，拟用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗。5）先声药业苏维西塔单抗获批上市7月2日，据NMPA官网，先声药业新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体苏维西塔上市，适应症为：苏维西塔单抗联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。6）宜明昂科IMM2510针对复发/难治性实体瘤Ib/II期临床试验申请获FDA批准7月2日，宜明昂科宣布，IMM2510/AXN-2510的Ib/II期临床试验申请已获得美国食品药品监督管理局的批准。7）必贝特HDAC/PI3K双靶点抑制剂获批上市7月2日，据NMPA官网，必贝特HDAC/PI3K双靶点抑制剂盐酸伊吡诺司他上市获批上市，单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。这是全球首个获批上市的PI3K/HDAC抑制剂。8）贝达药业CDK4/6抑制剂获批上市7月2日，据NMPA官网，贝达药业CDK4/6抑制剂泰瑞西利胶囊获批上市，用于联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。9）百利天恒EGFR/HER3双抗ADC III期研究成功7月2日，百利天恒宣布，伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗鼻咽癌的III期临床试验在期中分析达到主要终点。这是全球首个完成III期研究的双抗ADC。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

//   • 溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群； • 该领域进展缓慢的原因与适应症选择、用药方式、监管制度等因素有关； • 100项溶瘤病毒联合治疗的临床试验正在进行中，试验结果忧喜参半。 “溶瘤病毒对中国来说是上帝赐予的礼物，它对我们的意义比欧美重要得多。”在第二届溶瘤病毒创新与合作大会上，北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任郭军教授对溶瘤病毒的未来极为看好。 之所以这样说，是因为溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群。郭军以黑色素瘤为例，PD-1单药治疗在欧美的有效率达到40%～50%，但这一数据在中国只有12%～14%。造成这一结果差异的关键在于很多中国黑色素瘤亚型的天然免疫并未激活，此时溶瘤病毒正好能够发挥其活化天然免疫的优势。 比如奥源和力基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的溶瘤免疫疗法OrienX010，在治疗26例以肢端黑色素瘤为主的1b期试验中，单药治疗的总体ORR达到19.2%。 “对比PD-1单药二线治疗肢端黑色素瘤14%的ORR，没有去掉‘刹车’就能取得19.2%的有效率，其实是很高的。”郭军说。 再如滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒OH2注射液，在治疗44例晚期黑色素瘤的1a/1b期试验中，单药治疗1年总生存率为90.5%。 “这个数据也相当不错，过去晚期黑色素瘤的平均生存期也就6个月。OH2在疗效可评估的受试者中有效率也明显比T-Vec高，部分缓解率达到37%，特别是既往PD-1治疗失败的病人ORR高达47.1%。”郭军说。 仅获批4款，因何受阻？ 回顾过往一个多世纪的历史，溶瘤病毒疗法的发展大致可分为两个阶段： 一是天然病毒的摸索，从1904年病毒首次被发现有清除血液瘤的作用，到1970年之前多个天然病毒首次用于系统性的临床试验；二是基因编辑病毒的快速发展，从1996年首个基因编辑溶瘤病毒ONYX-015进入临床至今。 相比ADC、双抗、CAR-T等其他新分子疗法而言，溶瘤病毒可谓进展缓慢。截至目前，除去饱受争议的今又生（已注销药品生产许可证），全球已上市的溶瘤病毒仅有4款（见下图），但市场表现平平。而在研管线方面，ClinicalTrials网站检索到的200多个溶瘤病毒临床试验中，绝大多数还停留在1期探索阶段，且适应症集中在黑色素瘤。 在接受研发客采访时，华药康明创始人、董事长袁明博士表示：“溶瘤病毒作为活病毒，其产品开发周期本身就比小分子、抗体等长得多，也复杂得多。”在治疗效果方面，他认为溶瘤病毒的开发涉及病毒学、免疫学和临床肿瘤学的相互交融，只有这三点完美结合才能产生最好的治疗效果。 在他看来，溶瘤病毒的适应症选择非常重要。以三维生物的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）为例，其在头颈部肿瘤上的效果乏善可陈，但在妇科肿瘤应用场景下，通过调整治疗方案，其完全缓解（CR）率在末期患者上能达到将近45%。“这是非常惊艳的一个效果，尤其受试者都是晚期无药可治的患者。” 从已上市产品来看，用药方案也对溶瘤病毒的效果带来很大影响。据袁明介绍，目前已经上市的几款产品在用药方案上都有很大的优化空间，有必要继续探索优化临床用药方案，以发挥出药物本身最大的治疗潜力。 另外，他还提到这些上市的产品均为瘤内注射，临床上还应在更多用药途径上进行探索，包括静脉注射、腔体内注射及雾化吸入式给药等，从而拓宽溶瘤病毒的应用场景，为更多癌症患者带来获益。 “溶瘤病毒属于免疫治疗的一分子，但它在整个免疫治疗中处于什么样的地位，怎么和其他药联用才能达到比较好的效果，这可能是我们目前要努力探索的方向。”允英生物CEO张道允博士说。 在威溶特董事长颜光美教授看来，溶瘤病毒正在等待机会，随着更多产品进入后期临床，更多适应症用到溶瘤病毒，惊艳的结果一定会产生。“不要忘记，免疫治疗PD-1、CTLA-4在过去很长时间也没有一个肿瘤学家认为它是一回事，一直到临床上非常有效。” 对此，功楚生物首席科学家李恭楚教授也表达了类似的观点，溶瘤病毒真正的临床实践历史较短，人们对溶瘤病毒感染过程中调控的细节并未完全清楚。随着对溶瘤病毒的了解加深，未来产业界也更知道如何开发出更好的产品。 此外，博威德董事长兼首席科学家蔡立刚博士等多位嘉宾都提到，目前的溶瘤病毒领域仍缺少药学研究、临床研究等方面的指导原则，他们呼吁相关政策尽快出台，以促进溶瘤病毒的开发。 100项联用试验正在开展 根据昌平国家实验室资深科学家高晨燕在会上的报告，ClinicalTrials网站检索显示，在大约202项溶瘤病毒相关的临床试验中，联合治疗的试验有整整100项，其中与单抗联合的有56项，与化疗联合的有34项，另外还有多项与替尼类、细胞治疗等联合。 其中，Genelux公司的溶瘤病毒免疫疗法Olvi-Vec联合铂类化疗的卵巢癌试验已进入3期阶段，Replimune公司溶瘤病毒PR2联合PD-1抑制剂nivolumab和CTLA-4单抗ipilimumab治疗葡萄膜黑色素瘤的临床试验也迈入2/3期阶段。 “目前，溶瘤病毒单药面临一些问题，比如有效率只有15%～25%，大多在3个月以上才能在临床上看到明显的缓解，很多瘤种不太容易实现瘤内注射等。联合治疗有可能解决上述问题，通过局部治疗和联合治疗的方式进一步提高疗效和生存期，让更多患者群体能够获益。”北京大学肿瘤医院崔传亮教授说。 不过，从临床试验结果来看，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗的效果还不够理想。比如T-Vec联合ipilimumab治疗黑色素瘤的2期试验中，虽然提高了ORR这一主要终点，但在PFS和OS上与对照组并无统计学差异。另一项T-Vec联合K药治疗黑色素瘤的3期试验也以失败告终，中位PFS和OS均未得到显著改善。 崔传亮表示，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的原因有很多，比如PD-1激活抗肿瘤T细胞的同时，也激活了抗病毒T细胞，一定程度上削弱了溶瘤病毒的溶瘤作用。在天然免疫激活较为充分的瘤种亚型中，免疫检查点抑制剂本身就疗效显著，此时再联合溶瘤病毒很难实现1+1≥2的效果。另外在方案设计上采用同时给药或序贯给药也对结果有一定影响。 当然，临床上也有其他溶瘤病毒联合治疗的尝试。一项2期VIRO-15试验中，Olvi-Vec联合化疗和贝伐珠单抗治疗卵巢癌展现显著的抗肿瘤活性，ORR和中位PFS分别达到54%和11个月。另一项溶瘤HSV-1病毒G207联合放疗治疗脑胶质瘤的1期试验中，9例患者中6例出现SD（疾病稳定）或PR（部分缓解），mOS为7.5个月。 “溶瘤病毒联合治疗要考虑的因素较多，比如病毒能否有效到达并且感染肿瘤细胞，预存抗体和感染肿瘤细胞后诱发的全身免疫反应对产品安全性和有效性有何影响，病毒与其他免疫治疗药物之间是否会有相互作用，前期治疗（如化疗）是否对人体免疫系统产生影响等。”高晨燕说。 她进一步表示，同样的病毒、不同的体外编辑、不同的生产工艺、不同的企业生产，溶瘤病毒产品可能会有很大的差异。因此，药企应根据自身产品的特点，确定整体研发计划。 “溶瘤病毒联合治疗是一个很重要的方向，但怎么联合、怎么设计，要考虑四个方面的问题。一是病毒的特点，尤其是改造以后插入或删除了什么基因；二是不同肿瘤有不同的特征，比如肝转移、颅内病灶、疾病进展速度等；三是病人治疗史，尤其前期有放化疗的对机体损伤较大；最后，一定要遵守肿瘤治疗的规范和相关原则。”北京天坛医院李文斌教授总结道。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2258期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

目前，全球市面上4款溶瘤病毒产品当中，中国的安科瑞占据一席之地，这预示着我国溶瘤病毒药物开发走在国际前列。然而，已上市的溶瘤病毒产品面临着销售乏力、疗效有待提升、用药途径限制了推广等挑战。溶瘤病毒药物开发过程当中，有哪些困难与挑战？采取哪些策略才能克服呢？ 目前已上市的4款溶瘤病毒产品一览表 2024年10月26-27日，第二届溶瘤病毒创新与合作大会在武汉召开。大会设置了“溶瘤病毒药物开发策略与挑战”PANEL讨论环节，深圳市华药康明生物药业有限责任公司创始人、董事长袁明担任主持人，与广州威溶特医药科技有限公司董事长颜光美、上海允英生物医药科技有限公司CEO张道允、浙江理工大学生命科学与医药学院教授&杭州功楚生物科技有限公司首席科学家李恭楚、武汉博威德生物技术有限公司董事长兼首席科学家蔡立刚、上海美迪西生物医药股份有限公司首席科学官彭双清等嘉宾同台，从技术层面和监管层面探讨了溶瘤病毒药物开发遇到的痛点和难点，寻求破局之道。 袁明：溶瘤病毒发展滞后有哪些因素，溶瘤病毒开发面临的主要挑战是什么？ 张道允：溶瘤病毒做了100多年了，为什么还没有很惊艳的效果出来？溶瘤病毒属于免疫治疗的一份子，它在整个免疫治疗当中处于什么样的地位，怎么和其他药物联用，才能够达到比较好的效果，这是目前的核心，也是我们所努力的方向。溶瘤病毒治疗实体瘤，联用是一个比较好的选择，到底怎么联用需要大家再探索。 颜光美：我们要等待机会，等溶瘤病毒推进到重要的临床阶段。目前滨会生物的OH2做到了三期，其他公司更多是在一期、二期，等我们进入到更后期，或者有更多适应症用溶瘤病毒，可能就会产生惊艳的结果。我们不要忘记免疫治疗PD-1、PD-L1等，在很长一段时间内，没有一个肿瘤学家把它当一回事，一直到它效果显现。溶瘤病毒的优势是安全性好，随着给药方式的改良，随着一些好的结果出现，一定会有引人注目的一天。    李恭楚：溶瘤病毒真正应用实践的历史还比较短，我们对溶瘤病毒感染过程中的调控细节尚未完全清楚，比如哪些是正向的调控，哪些是负向的调控?只有我们对病毒知道得越多，才能知道怎样让它更好地应用。 蔡立刚：首先，加强教育，包括受众的教育和医生的教育。我们从事溶瘤病毒研究的人，不仅仅是要研究自己的病毒，而且要开展教育活动，就像刘滨磊教授一样，经常举办这样的教育活动。人们普遍认为病毒对人体是有侵害作用的，感染病毒以后要用抗病毒的药物，然而病毒改造后可以用于抗肿瘤、治疗疾病，这需要加强教育、转变观念。 其次，优化监管，促进溶瘤病毒行业的发展。比如监管部门对产品的宿主DNA残留含量要求是否要跟疫苗一样的标准，疫苗主要是针对儿童的，它要把表征宿主DNA的残留维持在很低的水平，但对一个肿瘤病人来说稍微增加一点点也无妨。监管要求越严，企业在这个问题上花费的时间越多，一定程度上延缓了研究进程。要提高溶瘤病毒的发展速度，要从各个方面进行改善。 彭双清：我们做的是一个裁判官的工作，要评价病毒的安全性和有效性，而且是在临床前。人类跟病毒作斗争有相当长的历史，病毒的危害大家都记忆犹新。利用病毒，它所面临的挑战主要是风险问题，所以临床前基础者要与临床研究者紧密合作。 袁明：在当前溶瘤病毒产品的开发中，怎样更好地提高产品的成药性？ 张道允：我认为要不停地试，各个癌种都要尝试一下。 蔡立刚：提高溶瘤病毒产品的成药性，首要因素是要安全性，溶瘤病毒的产品在安全性方面应该没有大的问题；其次是有效性，需要在动物和人身上验证；另外，它的制作过程要可及，即成本要低，如果溶瘤病毒产品生产出来后几十万一针，病人用不起，它的成药性就低，成药性和可使用性有很大的关系。 颜光美：一方面是技术层面的东西，需要采取正确的研发的路径，可以借助协作机构的力量，比如彭教授代表的CRO的应用，极大地推动了中国包括溶瘤病毒在内的成药的过程，提高了成药性。 另一方面是监管层面，建议监管部门借鉴先进经验，改良监管机制，比如日本的监管既有科学、严谨、细致的一面，也有非常讲道理的一面，如果在IIT当中验证过产品的安全可靠性，正式做临床试验的时候可以沿用相关数据。 李恭楚：这涉及溶瘤病毒将来的发展趋势，到底是单药还是联用还不明朗，我觉得联用的可能性更大。溶瘤病毒第一特性是通过复制来裂解，其次才是免疫，将来有可能和谁去联合，随着研究的进展慢慢地会显示出来，它是一个需要积累的过程。 彭双清：成药性就是要保证它的安全性、有效性以及质量可控性，而且要满足未被满足的临床需求。与会同期，有关部门也召集了专家研讨包括溶瘤病毒在内的新型治疗产品的发展问题，相信随着监管的改进，成药性会增强。 袁明：我也补充一点在成药性的有效性方面，虽然溶瘤病毒是一个广谱治疗实体瘤的方式，因为溶瘤病毒有不同的嗜性，每一种溶瘤病毒有其擅长的适应症。在此基础上要筛选出哪一部分病人适合这种治疗方法，这牵涉到生物标志物的筛选，病人的选择是非常重要的。临床方案上，现有的获批的四个溶瘤病毒产品，在临床方案的应用上存在一定的缺陷，长时间间隔的用药方式有非常大的不合理性，这里面有很大的优化空间。比如JX594治疗癌症的临床效果比Olvi-Vec差，主要是用药方案的不同，JX594用药方案基本上是静脉用药，间隔两周或者三周，而Olvi-Vec是连续5天静脉用药，我认为Olvi-Vec的用药方案远远好于JX594。只有一个更合理的用药方案才能产生最佳的治疗效果，怎么测试、优化出一个更科学、有效的临床方案，才能把你产品的治疗潜力发挥到极致，是临床开发中需要考虑的问题。 另外一个是联合用药的问题，溶瘤病毒大概率要联合用药，肿瘤治疗中非常少有单药应用。因为肿瘤是一个复杂性的疾病，有多维度的复杂性，所以想要解决它不能靠单一的方式，那么联合哪些治疗方式，方案设计也非常重要。 一个药物产品的成药性主要是安全、有效、可生产，不管你多有效、多安全，如果你这个药的可生产性很差，那这个药在临床上推广或成药性方面有很大的问题，可生产性主要在于质量控制和成本控制。 接下来请大家从自身角度出发，分享你们在溶瘤病毒开发中遇到的难点。 张道允：困难是一个接着一个克服的，比如像CMC，其实很难做，有一些点控制不下来就是不合格。比如核酸的残留必须控制在10纳克以下，这个是一个硬指标，不管它合理也好、不合理也好，现行的标准就是这样，否则过不去。我们讲产品质量源于设计，有时候监管要求尽管很苛刻，但也得照着去做，往往是在戴着镣铐跳舞。 颜光美：我们做的是一个全新的病毒，去申报的时候碰到的困难相对多一些，经验的积累是很重要的。回过头来想，我们在创新的过程中团队的培养和经验的积累是困难的，基本上每前进一步，都是用钱烧出来的，要付出很多的代价。 蔡立刚：我们公司做的产品可以说是一个地地道道的原创，柯萨奇病毒B3重组后用于静脉注射，是一个新靶点，用药的途径是新途径，静脉注射相比局部注射/瘤内注射更难获得监管部门批准。从2010年开始，到今年14年了，还在申报临床批件阶段，我们还在坚持，痛并快乐着。第二个痛点，研发需要不断地砸钱，钱从哪里来呢？感谢我的房东、投资人、股东，不断地给钱。我们为溶瘤病毒这个产品的赛道不断地充实而努力，我想肯定会成功的，溶瘤病毒是值得我们付出毕生精力的赛道和产品，值得我们一搏。 彭双清：溶瘤病毒这一类型的modality可以说是一个现代科学高度集中的表现，是现代分子生物学的最前沿，通过基因分子修饰，把危害人类的病毒变为人类的宝贝，来拯救人类的身体健康，里面有很多的科学问题尚未解决。它的研发是一个多学科的整合，针对它的监管不能用传统的模式，将来不管是CRO也好，还是研发者也好，目标都是共同一致的，希望形成一种独特的审评机制，这是我们共同努力的一个方向。 总之，随着溶瘤病毒药物研发技术的提升及监管的优化，相信未来会有更多的溶瘤病毒产品被研发出来，并应用到肿瘤的临床治疗当中，造福更多的癌症患者。 声明：本文由现场对话整理而成，未经嘉宾审核，仅供交流之用，不构成投资建议。 END ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。