Shanxi Medical University

点击上方 [ 名片 ] 欢迎关注我们【福建医科大学陈伟、陈昌买教授等】在Nano Biomedicine and Engineering上发表文章Emerging Strategies in Smart Nano-PROTAC for Stimuli-Responsive Protein Degradation and Precision Cancer Therapy，详细探讨了刺激响应性纳米蛋白降解靶向嵌合体（Nano-PROTAC）在癌症精准治疗中的最新进展，系统阐述了Nano-PROTAC的设计原理、作用机制、关键技术和临床转化潜力，展望了其应用前景，为癌症治疗提供了全新的策略。文章强调了Nano-PROTAC通过结合纳米载体和刺激响应性设计，能够实现对蛋白降解的时空控制，从而显著提高癌症治疗的特异性和有效性。一、研究简介蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种开创性的药物开发技术，在解决与小分子抑制剂相关的问题方面具有显著的前景。小分子抑制剂在靶向被认为是“不可药”的蛋白质时经常遇到困难，更有可能产生抗药性，并且通常需要更高的药物浓度来维持治疗效果，而PROTAC使用UPS（泛素‒蛋白酶体系统）来生物降解特定蛋白质，从而增加了成功克服这些挑战的可能性。PROTAC在癌症和其他疾病治疗方面具有巨大的潜力，CC-94676和ARV-471药物已应用于III期临床试验。但当前PROTAC 面临着细胞通透性差、脱靶和Hook效应等挑战。利用纳米载体来递送PROTAC不仅可以增强PROTAC的通透性，还可以通过在纳米载体安装刺激响应元件来实现PROTAC药物的精准智能释放。因此，Nano-PROTAC引起了研究人员的极大兴趣。Nano-PROTAC能够在特定的生理或病理条件下释放活性药物，从而实现对目标蛋白的精准降解，同时能克服由于靶突变引起的耐药性，延长作用时间，最小化脱靶效应，并减少不良反应的发生率，从而显著提高癌症治疗的特异性和和靶向效率。Nano-PROTAC的最新进展集中在纳米载体的开发和刺激响应元件的设计。包括聚合物、脂质体和胶束等纳米材料都被开发用作递送PROTAC的纳米载体，不仅可以改善药代动力学，还能够帮助PROTAC躲避免疫系统，使PROTAC顺利进入细胞发挥降解功能，提高靶向效率，进而提高肿瘤渗透性和治疗效果。在纳米材料上安装刺激响应元件，如pH敏感聚合物、酶敏感肽或光控材料不仅能够调控药物释放动力学，还可控制药物在特定肿瘤微环境（如酸性、高ROS）才释放药物，实现健康组织“零误伤”。Gao 等开发了一种新型的多功能纳米平台dBET6@CFMPD，该平台结合了PROTAC技术和光动力疗法（PDT），通过MMP-2触发，实现线粒体靶向，增强PDT效应并诱导肿瘤细胞凋亡。研究结果表明，dBET6@CFMPD能够有效抑制乳腺癌的进展和转移，通过重塑肿瘤微环境（TIME）和下调PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应（见图6）。通过修饰合适的Nano-PROTAC配体，如基于核酸和肽组成的配体，可显著提高肿瘤靶向效率和肿瘤微环境中的响应性释放特性，增强临床抗肿瘤效果。此外，构造PROTAC的连接基团(Linker)的特性在决定PROTAC生物活性中起关键作用，连接基团不仅支持三元复合物的稳定形成，还影响PROTAC的理化性质和药代动力学性质。中国药科大学马祎等提出了具有可编程连接体的DNA框架工程DbTAC。与传统的PROTAC相比，DbTAC提供了一种模块化的方法来生成蛋白靶向降解剂（见图9）。这种方法有效地减少了制备连接体本身所涉及的步骤，以及随后连接体与配体的偶联，在开发更有效的药物生产方法方面迈出重要一步。未来的研究应重点关注纳米载体的生物相容性、药物的稳定性以及刺激响应的精准性。同时，优化nano-PROTAC的化学结构和纳米载体的设计，对于提高药物在体内的稳定性和药代动力学，确保药物能够有效到达肿瘤部位并发挥其治疗作用。此外，进一步探索和开发更多种类的刺激响应机制将有助于实现更精准的药物释放和治疗效果。这些研究方向的深入探索，将为Nano-PROTAC技术的临床转化提供坚实的基础。智能设计的Nano-PROTAC有望成为一种安全、有效且精准的治疗选择，为癌症的个性化治疗提供新的思路。二、原文信息Cite this ArticleWeng Z, Yu J, Liao Y, et al. Emerging Strategies in Smart Nano-PROTAC for Stimuli-Responsive Protein Degradation and Precision Cancer Therapy. Nano Biomedicine and Engineering, 2025.有关这篇文章的更多信息，扫描下方二维码即可获得PDF全文。三、通讯作者简介通讯作者：陈伟陈伟，教授，博士生导师。国家百千万人才工程人选，有突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴专家，教育部新世纪优秀人才，福建省科技创新领军人才，福建省高等学校纳米生物医药技术科技创新团队带头人。现任福建医科大学药学院党委书记，副院长；兼任中国中西医结合学会检验医学专业委员会出生缺陷实验诊断学术委员会副主任委员，福建省中西医结合学会检验分会副主任委员；Frontiers in Chemistry编委，Nature Communications、Angewandte Chemie International Edition等104种国际SCI期刊同行评议专家，2019年获科睿唯安Publons全球同行评议奖。先后主持国家自然科学基金面上项目3项，教育部新世纪优秀人才支持计划、福建省杰出青年基金等省部级科研课题十余项。以第一/通讯作者在Nature Communications、Angewandte Chemie International Edition、ACS Nano、Analytical Chemistry等SCI期刊发表研究论文146篇，2014-2019年入选爱思唯尔中国高被引学者，2022年入选全球前2%顶尖科学家终身科学影响力排行榜。以第一完成人获福建省自然科学奖三等奖，福建省医学科技奖二等奖；以主要完成人获教育部高等学校自然科学奖一等奖，福建省科学技术进步奖一等奖。通讯作者：陈昌买陈昌买，福建医科大学药学院副教授，硕士生导师，福建省高层次人才，Molecules期刊客座编辑，福建省一流本科课程《药剂学》课程负责人，福建省知识产权专家智库专家，福建省药学会药学教育专委会委员。 主要研究方向：核酸药物递送系统、核酸化学生物学、核酸自组装与功能调控等研究。近年来以第一作者或通讯作者（含共同）在Advanced Science、Chemical Science、Medicinal Research Reviews等国际知名期刊上发表学术论文10多篇，主持国家自然科学基金项目、福建省自然科学基金项目、福建省科技创新联合资金项目等7项。四、资助信息国家自然科学基金(22207017)，福建省自然科学基金(2024J01501)，福建省科技创新联合基金(2024Y9099)，福建医科大学启航基金(2024QH2012)。最新CiteScore关于NBENano Biomedicine and Engineering (Nano Biomed. Eng.)是教育部「海外回归期刊项目」，为科技部鼓励发表「三类高质量论文」期刊之一，主编崔大祥教授(河南大学、上海交通大学)，执行主编张瑞平教授(山西医科大学)。本刊已被DOAJ 、CAS、CNKI、Scopus数据库收录(即时Citescore: 5.1)。Nano Biomed. Eng.每季度都会刊登纳米技术、生物学、医学和工程等跨学科领域的基础、临床和工程研究类文章，综述，评论等。在线浏览https://www.sciopen.com/journal/2150-5578（免费开放获取）

一名医学教师，如何洞察机遇，成功转型为引领行业创新的企业家？一家企业，如何在未知领域破冰前行，让人源化胶原蛋白产业“蓝图”落地成产业“地图”？三个关键词，看锦波生物作为重组人源化胶原蛋白先行者走出原始创新路的动力与底气。创新：从0到1的突破胶原蛋白作为人体组织的重要组成部分，对人体组织修复发挥着重要作用。“最开始我们洞察到，人源化胶原蛋白居然没有解决核心技术。”山西锦波生物医药股份有限公司董事长杨霞介绍说，长期以来，人们使用的大量胶原蛋白都来自动物，但其抗原性始终有待攻克。捕捉到这一市场需求后，2008年，原本在山西医科大学任教的杨霞辞职，创立了锦波生物，尝试通过生物合成的方式，制作人源化胶原蛋白。“这是一条从0到1的路，我们只能做颠覆性的技术，除了创新我们无路可走。”杨霞回忆道，“当时建Ⅲ型胶原蛋白库，要在100多万个可能性中找出一个，工作量特别大，特别考验人的耐力。”数万次生物实验后，锦波生物从人Ⅲ型胶原蛋白的两万个序列中筛选出核心功能区，并成功合成重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。与动物源胶原蛋白相比，重组人源化胶原蛋白具备更高的安全性和有效性。杨霞说，“我们让中国人在这个领域实现了弯道超车，领先国际。”转化：营收四年上涨近七倍“锦波生物的原始创新成果进行市场应用转化后，营收四年上涨近七倍。”杨霞介绍说，在巴黎欧莱雅集团，锦波生物的原材料成为其注射剂、化妆品等产品的核心能力；在越南，公司已取得了越南进口注册证。从科技创新到产业化落地，是企业生存的关键一步。为抢占先机，锦波生物打造了锦波合成生物产业园，从医疗器械到功能性护肤品，再到医疗生物新材料，各式各样的重组人源化胶原蛋白产品从这里走向市场。“产品力始终是立足基石。” 杨霞说，“我们利用AI技术驱动合成生物链条的每一个环节，完成从科学研究到产业化转化的衔接。”如今，锦波生物的生产车间里，从原料入厂到成品出厂，几乎没有手工环节，人源化胶原蛋白新材料已实现定向化、高效化、规模化生产。产品“硬实力”支撑着锦波生物取得亮眼业绩。2023年，锦波生物总计实现营业收入7.8亿元，同比增长99.96%。截至目前，锦波生物重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维销量已突破100万支。2024年，锦波生物发布扩产计划，拟在产业园一期建成投产的基础上，再次扩大产能，保障产品的稳定供应。锦波生物不仅关注自身的研发和生产，还积极发挥“链主”引领作用，整合产业链上下游资源，推动构建百亿级合成生物产业集群。发展：科研两个“持续” 寻求更多突破步入锦波生物实验室，一排排大型冰箱整齐排列，储存了锦波生物各种型别的胶原蛋白及蛋白原始菌种。“过去的十几年，我们沉淀了海量的数据，形成了数据库。如今的研发速度会比过去快很多。”杨霞说。近年来，锦波生物先后成立了山西省功能蛋白技术中心、功能蛋白山西省重点实验室两个研发平台，发明专利授权数量已超60项，积累了丰富的自主创新经验。“生物医疗行业具有高风险、高投资、高知识结构的特点。”杨霞深知创新没有捷径，每一步路都要走得稳当。“企业的科研有‘两个持续’，一是持续科研投入，二是持续人才培养。”如今，锦波生物的科研投入占到了营收的15%左右，并建立了完善的人才激励机制和培训体系，通过与高校和科研机构加强合作与交流，培养具有创新精神和实践能力的高素质人才。未来的锦波生物，如何守住先发优势？杨霞表示，锦波生物将继续坚持原始创新和实事求是的发展理念，不断推出更多具有突破性的生命材料。（王昕妍）识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

2025年3月17日，辉瑞中国宣布了一项重要的领导层与组织架构调整，旨在进一步推动公司在中国市场的增长和创新。这一调整被视为跨国药企在华本土化战略的标杆性动作，可见其对中国市场的重视程度。今日，此次调整正式生效。 01 管理层换血：25年老将交棒 王玉离任：原辉瑞中国肿瘤事业部总经理，拥有25年医药行业经验（葛兰素史克→辉瑞→西安杨森→辉瑞），其于2024年1月9日加入辉瑞，全面负责肿瘤业务的战略规划和整体运营。据悉，王玉女士目前已被任命为杰特贝林（CSL Behring）中国大陆和香港地区总经理，自4月2日起履新。 李进晖接任：毕业于山西医科大学临床医学专业，辉瑞中国内部培养的26年老将，历任医学专员、医药代表、辉瑞中国急症事业部总经理等职，2024年，随着辉瑞业务调整，担任辉瑞中国医院急症及血液与罕见病事业部总经理，现接任肿瘤及罕见病事业部总经理一职。 许德才晋升：抗感染领域资深管理者，20年职业历程，现任医院急症及血液与罕见病事业部基本业务负责人，将担任医院急症事业部代理总经理，直接向辉瑞中国区总裁汇报，并成为中国领导团队成员。 02 组织架构重组：从“业务孤岛”到“协同矩阵” 治疗领域整合：原独立运作的血液与罕见病团队整体并入肿瘤事业部，形成“肿瘤+血液+罕见病”治疗矩阵，强化跨领域联合用药解决方案。 渠道体系变革：零售、招标、商务三大团队合并为新部门——商务与零售部，由曹智先生统一管理，担任商务与零售部负责人，直接向辉瑞中国区总裁汇报。整合后的团队将借助资源协同与合作，全力推动创新商业模式，挖掘新的增长契机，进一步提升辉瑞在中国市场的竞争力。 03 总结：跨国药企在华的适应性进化 辉瑞此轮调整揭示跨国药企在华生存法则的演变： 成本控制：通过组织合并、供应链优化等措施，降低运营成本，对抗政策压价，应对带量采购。 价值重构：从销售成熟产品转向开发高壁垒领域，如争夺肿瘤赛道，借力罕见病领域的高壁垒特性构建差异化优势。 这可以说是跨国药企在华的适应性进化，此次组织架构调整将于今日起正式生效。辉瑞中国的这一系列调整无疑将为其在中国市场的进一步发展注入新的活力。期待辉瑞在未来能够带来更多创新和突破，为中国患者提供更优质的治疗方案。 参考资料： [1] 今天立刻生效，辉瑞中国变天了！. U聚医药. 2025年03月18日. [2] 重磅变革！辉瑞中国战略调整：换帅+架构重组，本土化战略再升级. MedTime. 2025年03月18日. [3] 辉瑞架构大调整！两大部门合并！！. 药圈职场说. 2025年03月17日. [4] 辉瑞中国架构调整，未来可期！. 医准行. 2025年03月17日. [5] 辉瑞中国宣布重要领导层与组织架构调整. 一度医药. 2025年03月17日. [6] 辉瑞中国更换肿瘤事业部总经理. 医药代表. 2025年03月17日. [7] 确定了！王玉就任杰特贝林中国区总经理. 医药代表. 2025年03月17日. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。