Sanegene Bio (Suzhou) Co., Ltd.

▎药明康德内容团队报道 随着今年的诺贝尔生理学或医学奖花落微小RNA（microRNA）领域，RNA疗法以及其蕴含的疾病治疗潜力再次引起广泛关注。事实上，核酸类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA药物等药物类型”百花齐放“，在不同疾病的治疗中接连取得突破。 在中国，核酸类药物也进展颇多。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，今年以来，至少有13款核酸类创新药首次在中国获批IND，针对的疾病领域涵盖了罕见病、心血管疾病、感染性疾病、癌前病变等类型。通过梳理，其中大部分药物来自近几年新成立的临床阶段创新药公司。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。 大睿生物：RN0191注射液 作用机制：靶向PCSK9的siRNA RN0191注射液为大睿生物首款自主研发的siRNA产品，为一款针对PCSK9靶点的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品于今年1月在中国获批IND，拟开发用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。临床前研究显示，该产品具有强效且持久的药理活性和良好的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。今年7月，该公司还宣布完成了A+轮3500万美元融资。今年7月，该公司第二款siRNA管线项目RN0361（靶向APOC3）也已经在澳大利亚获批临床。 先衍生物：A24110He注射液 作用机制：靶向ANGPTL4的ASO药物 A24110He注射液是由Lipigon Pharmaceuticals开发的靶向ANGPTL4的ASO药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发治疗严重高甘油三酯血症。先衍生物拥有该品种在大中华区的权益，并将与Lipigon公司共同推进临床开发。ANGPTL4是一种在脂肪组织中高度表达的蛋白，也是近年来取得研究突破的可应用于降脂治疗的全新药物靶点。A24110He注射液旨在长效降低甘油三酯的同时改善胰岛素抵抗，用于治疗血脂异常，尤其是严重高甘油三酯血症患者。 靖因药业：SRSD107注射液 作用机制：长效抗凝siRNA药物 SRSD107注射液是一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发用于预防或治疗动静脉血栓。该产品可通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。靖因药业成立于2021年，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发。2023年10月，该公司宣布完成了6000万美元B轮融资。 吉盛澳玛生物、君实生物：IAMA-001鼻用喷雾剂 作用机制：小核酸免疫调节剂 IAMA-001鼻用喷雾剂是一款小核酸免疫调节剂，拟开发用于治疗季节性过敏性鼻炎。该产品于今年3月在中国获批IND。今年9月，君实生物控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、商业化等以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。 再生元：cemdisiran注射液 作用机制：靶向C5补体的siRNA药物 今年3月，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法在中国获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的siRNA药物，pozelimab是一款新一代C5补体抗体疗法。再生元正在开发C5抑制剂“抗体+siRNA”组合疗法来治疗补体介导的疾病。该组合疗法的优势在于能够在较低剂量下达到完全、持续的C5抑制，减少给药频率，并且皮下给药方便临床应用。 瑞宏迪医药：注射用RGL-2102 作用机制：mRNA替代疗法药物 RGL-2102是瑞宏迪医药首款mRNA蛋白替代疗法药物，于今年4月在中国获批IND，适应症为下肢缺血性疾病。这是一款由脂质体 (LNP) 包载的mRNA，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注。瑞宏迪医药是恒瑞医药的子公司，成立于2021年8月，是一家专注于AAV基因治疗、mRNA及细胞治疗药物开发的生物医药公司。今年10月，该公司的AAV双基因疗法1类新药也在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。 舶临医药：BW-20507注射液 作用机制：靶向HBV的siRNA药物 舶临医药为舶望制药子公司，该公司申报的BW-20507注射液于今年5月在中国获批IND，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。舶望制药是一家处于临床阶段的生物技术公司，成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。公开资料显示，BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物，该产品目前已经在中国启动1期临床研究。 中美瑞康：RAG-17注射液 作用机制：靶向SOD1的siRNA药物 中美瑞康研发的RAG-17注射液于今年5月在中国获批IND，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。中美瑞康成立于2017年，致力于开发创新小核酸药物与疾病治疗方法。RAG-17是该公司在研的一款以SOD1为靶基因的双链siRNA药物，通过降低SOD1基因表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。RAG-17采用了中美瑞康自主开发的递送平台，以实现中枢神经系统的高效递送。该产品治疗“渐冻症”已经获得FDA授予的孤儿药资格。 艾码生物：ER2001注射液 作用机制：siRNA疗法 艾码生物研发的ER2001注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗早期显性亨廷顿舞蹈病。艾码生物主要专注于中枢神经系统疾病、感染和肿瘤等领域的合成生物学自组装外泌体核酸类药物的开发。ER2001注射液是该公司体内自组装外泌体递送（IVSAED）技术平台的首个产品，其通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被“加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌“运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。该产品治疗亨廷顿舞蹈症已经获得FDA授予的孤儿药资格。 圣因生物：SGB-9768注射液 作用机制：靶向补体C3蛋白的RNAi药物 圣因生物1类新药SGB-9768注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。根据圣因生物公开资料，这是一款靶向补体C3蛋白的RNAi药物，采用了创新技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。该产品可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。 圣因生物、信达生物：SGB-3908注射液 作用机制：靶向AGT的siRNA药物 圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液于今年7月在中国获批IND，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压siRNA药物，其旨在针对高血压的治疗瓶颈，直接降低AGT的表达，具有药物作用效果持久、安全性好、患者依从性高等差异化优势，有望为患者带来更好的治疗选择和长期获益。 圣因生物成立于2021年，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。去年12月，圣因生物宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，引起行业的高度关注。 吉迈生物：LY01620 作用机制：HPV mRNA治疗性疫苗 绿叶制药控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）mRNA治疗性疫苗LY01620于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。LY01620利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，通过诱导机体产生特异性T细胞免疫清除HPV感染的宫颈上皮细胞，阻断癌变过程并使宫颈上皮细胞恢复正常。该产品有望应用于HPV感染后的不同病程阶段。 吉迈生物是绿叶制药旗下专注于小分子化学药物脂质纳米递送和核酸药物递送的研发型公司，产品管线覆盖肿瘤治疗药物、镇痛药物、mRNA疫苗、新型佐剂、核酸药物等领域。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 炫景生物研发的小干扰核酸（siRNA）1类创新药RG002C0106注射液于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。这是一款针对补体因子C3靶点开发的siRNA药物，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

10月11日晚，君实生物发布公告称，公司旗下昂戈瑞西单抗注射液获国家药品监督管理局批准上市，昂戈瑞西单抗注射液用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常成人患者。 就在国庆节前，国家药品监督管理局还批准了康方生物自主研发的1类新药伊努西单抗的上市许可申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症。 PCSK9抑制剂如今已成为经典他汀类药物的有力补充，是一种颇具潜力的药物类型。在此之前，国内PCSK9赛道被安进、赛诺菲和诺华这些进口品牌所主导，随着信达、康方和君实产品的获批，市场终将迎来变动。 另一方面，尽管国内已经有6款产品获批上市，市场却远未饱和，PCSK9抑制剂目前具有价格高昂、给药方式不够友好等痛点，迭代潜力十分巨大。而三款国产药品的加入，或许就是这个变局的起点。 “他汀”虽好，还需辅助 PCSK9抑制剂凭借其显著的降脂效果和良好的安全性，正成为联合用药的新选择。 以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是我国城乡居民首位死亡原因，占死因构成的40%以上。目前已证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素，在《中国血脂管理指南（基层版2024年）》中，他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。 虽然他汀药物在降血脂治疗上好用又便宜，但任意一种他汀在剂量加倍时，降脂获益仅增加6%的特性，使得其应用范围大受限制。特别是对于单独使用他汀类药物血脂仍无法达标的重度高脂血症患者，以及服用低剂量他汀也无法耐受，仍需控制血脂以降低心血管风险的患者群体，指南推荐他汀类药物和PCSK9抑制剂联用。 国内主要产品临床数据（非头对头），根据公开信息整理 据临床数据，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够显著降低LDL-C水平超过50%，并有效降低心血管疾病风险。除注射部位可能出现的反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引发他汀类药物常见的肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件或新发糖尿病风险，且重大副作用罕见。因此，PCSK9抑制剂被视为目前强效、新型且副作用最少的降血脂药物。 PCSK9抑制剂的出现，也为高血脂这个赛道重新注入新的活力。 截至目前，国内已获批上市的PCSK9抑制剂有6款，分别为安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰钠（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗和君实生物的昂戈瑞西单抗。此外，恒瑞医药的瑞卡西单抗也处于申报上市的阶段。 和过往部分领域不同，尽管进口产品拥有先发优势，但真正让他们快速放量的却是医保，后续三家国产产品的获批上市，将在这个领域和进口品牌展开直接竞争。 价格决定销售额 相对物美价廉的他汀类药物，PCSK9抑制剂的高价成为它商业化道路上的重要阻碍。 就产品开发而言，PCSK9抑制剂是一个相当讨巧的品类，他并非为了取代他汀类药物的主导地位，而是改变其现有的局限性。PCSK9抑制剂的出现，不仅让患者有了更多的选择，也让降血脂这个蓝海市场重新有了新的增长点。 以最早上市的安进的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗为例，它们一起于2015年获批，两者放量情况却并不相同。在安进的运作下，依洛尤单抗早在2021年就突破10亿美元门槛，成为重磅级产品，到2023年营收更是飙升至16.35亿美元。而阿利西尤单抗近些年营收曲线相对缓慢，至2023年也不过仅有6.4亿美元的营收。 在国内市场，这两款药物分别于2018年及2019年获批上市，但直到2021年纳入医保后，才快速放量，实现销售额大幅提升。 据米内网数据，依洛尤单抗在2021年销售额突破1亿元，同比增长109.70%，2022年销售额突破4亿元，同比增长263.91%，到了2023年销售额近10亿，同比增长了127.22%。 阿利西尤单抗作为国内第二款PCSK9抑制剂上市后市场反应一般，直到进入医保目录后才在2022年突飞猛进，销售突破2亿大关，同比增长779.34%。到了2023年，阿利西尤单抗销售超5亿元，同比增加141%。 纳入医保助推PCSK9放量，数据根据公开信息收集整理 就降血脂药物格局看，在国内市场销售占据主导地位的还是他汀类药物。以PCSK9抑制剂为代表的新型降脂药在国内虽然快速成长，但是并没有引起显著的市场需求扩张趋势。 “一方面，PCSK9抑制剂是注射剂，依从性相对较低，同时市场上的他汀类产品已经能满足基本需求且为口服制剂，依从性更好，加上纳入医保降价后使用成本几乎可以忽略不计。所以导致PCSK9抑制剂虽然疗效优秀，但依旧没有完全得到市场的认可。”一位业内人士向动脉网表示。“或许要等到更多国产品牌参与竞争，将价格打下来，市场才会彻底打开。” 从国内的价格来看，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的单价由之前的1298元/支和998元/支，到纳入医保后降价为283元/支和306元/支，两者每年治疗费用大约在7000元左右。以依洛尤单抗为例，算上医保报销的部分，患者每年最低自费约2000元。费用并不离谱，只是相比他汀类药物每月二、三十元的费用，尽管差价很明显但并非遥不可及。 如果故事到这里，随着国产产品入局，凭借差异化优势和合理的定价策略加入竞争，分得部分市场，那将是一个完美的剧本，然而现实却并非想象中那样一帆风顺。 诺华的高举高打 2023年，诺华的英克司兰和信达的托莱西单抗几乎同时获批，为这个赛道再添助力。 特别是英克司兰，尽管单支定价达9988元且未进入医保，属于完全自费的药物，根据以往经验，其市场前景并不会很好。可现实却出乎意料，据诺华2024Q1财报电话会议透露，该药物在国内市场每天吸引超过250名新患者，按一季度90天计算，则Q1新增的患者就有2.2万人。 这个成绩不仅超过了市场的预期，也超过了诺华自身的预判。诺华表示如果这种销售趋势继续下去，英克司兰在中国的销售可能接近30亿元人民币，从而重塑市场认知。据诺华半年报的数据，英克司兰在2024H1营收达3.33亿美元，已接近去年全年销售额，同比增长135%，环比增长137%，销售势头良好。 一万一针的英克司兰究竟为何能被市场接受呢？ 三款进口PCSK9药品对比，据公开信息收集整理 一方面是自身的独特性，和依洛尤单抗，阿利西尤单抗，托莱西单抗这类通过阻止与PCSK9与低密度脂蛋白受体结合发挥作用的单抗药物不同，英克司兰属于小干扰核酸（siRNA）药物，通过基因沉默的方式，直接减少了肝脏中PCSK9的生成，从而达到长期的降血脂作用。 独特的作用机理决定了其出色的长效性和良好的降脂效果。患者在首次注射后3个月，需要增强注射一针，后续则只需每年注射两次，就可以达到长期平稳控制血脂的作用。无论是与他汀类药物合用，还是对他汀完全不耐受的患者单独使用该药物，都能有效提高血脂达标率，带来更多的心血管保护作用。 另一方面，英克司兰还具有良好的耐受性和安全性，患者在使用过程中出现的不良反应较少且多为轻度或自限性。 此外，诺华对于价格的把控也着实火候到位。虽然近万元的单价并不低，但是考虑到英克司兰在国外定价超3000美元，折合人民币约25000元，诺华的定价是相当有诚意的。 尽管第一年3万、之后每年2万的费用，对于多数患者来说还是难以承受，但有了这个市场标杆，对于服用耐受剂量的他汀无法有效控制血脂到达标水平的患者，有家族性高胆固醇血症问题的患者以及少数对他汀类药物完全不耐受的患者，接受其他两款PCSK9抑制剂每年实付约2000元的治疗费用也就相对容易。 只是诺华的这个策略却让后续上市的信达、康方和君实的国产PCSK9抑制剂相当难受。 国产PCSK9的商业化困境 目前已经上市的三款国产PCSK9抑制剂以及处于申请上市阶段的恒瑞的产品，未来大概率都将面临如今的商业化困境。 以首个上市的信达的托莱西单抗为例，虽然与英克司兰几乎同时获批，但其1388元的单价和2周、4周、6周三种给药方案，使得其年治疗费用约在1.2万元~3.6万元之间。 通过这个定价可以推测出信达的策略是效仿依洛尤单抗和阿利西尤单抗，以1000多的定价上市，通过国谈纳入医保，进而降价换量打开市场。在商业化初期，希望凭借更加灵活的用药方案来与对手差异化竞争。毕竟当时安进和赛诺菲的产品在用药方案上选择不多，而诺华的产品在国外售价高达3000美元，和自己根本不在同一条赛道上。 只是诺华自砍一刀的定价方式使其市场策略相当难受，一是价格卡在自身中位价格区间，二是每年两针的给药方式更具竞争力。 此外，从适应症范围来看，拥有先发优势的药物也更具竞争力。托莱西单抗被获批用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，而依洛尤单抗和阿利西尤单抗在国内均已获批用于降低心血管事件的风险相关适应症，依洛尤单抗还被批准用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。 托莱西单抗上市一年多，信达在财报中却鲜少提及也从侧面证明其销售状况。今年8月，国家医保局发布了2024年医保目录调整初审名单，备受关注的英克司兰钠和托莱西单抗均在其中。 考虑到英克司兰的业绩，诺华大幅降价进医保的意愿应该不高，托莱西单抗可以在两款国产新品暂时不能进入国谈的窗口期，以价换量打开市场。 对托莱西单抗来说，这是个打翻身仗的机会。 医保的放量效应显而易见，之前两款进口PCSK9抑制剂被纳入医保后，在2023年国内等级医院内销售排名前10位的降脂药中均榜上有名，证明以价换量的市场策略在长坡厚雪的慢病市场是走得通的商业路径。 对于所有国产产品来说，如何去与外资产品竞争是一件值得思考的事情。或许我们能通过在研的PCSK9抑制剂，看到赛道未来的变化。 内卷只是表象，差异化才是未来 除了上市的6款PCSK9抑制剂外，另有至少20款PCSK9药物处于临床实验阶段，如果仅仅是me too，显然竞争力有限。 对于PCSK9单抗药物来说，其本身具有一定的局限性。比如注射的给药方式就不如口服的依从性高，因此，开发长效药物以及便捷的口服药物便成为药企下阶段攻克的重点。 小核酸药物的高特异性、高效性以及长效性对于慢病管理有着得天独厚的优势。除了诺华的英克司兰，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）同样属于小核酸药物，在临床2b期试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时，针对该药的口服剂型也在研究中。 部分在研PCSK9药物，根据公开信息收集整理 礼来则更激进，他选择收购Verve的PCSK9靶向候选疗法VERVE-101和VERVE-102。其中VERVE-101是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。它通过碱基编辑技术来靶向肝脏中的PCSK9基因，编辑该基因使其永久关闭PCSK9的表达，达到类似“一针治疗，终身降脂”的效果。国内的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物等也已进行了布局。 在口服PCSK9抑制剂方面，多肽及小分子化药更有优势。如默沙东的MK-0616就是一种大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力，目前处于临床3期。国内西威埃医药研发的CVI-LM001则是全球首个进入临床2期研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。 长效和口服PCSK9抑制剂的出现补齐了PCSK9单抗药物的短板，其余包括细胞疗法、疫苗类、基因疗法等方向也是这条赛道未来的迭代空间。三款外资药物和已经获批的三款国产PCSK9药物，加上后续的产品，未来竞争不可谓不激烈。除了药品本身的疗效还需考虑国内降脂需求的经济学意义才有可能在竞争中脱颖而出。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 丨猎药人俱乐部研究团队整理 一半火焰，一半海水，小核酸药物以及核酸递送新技术的出现，带给疾病新的破解方式，但仍难逃创新药研发的九死一生定律。根据cortellis统计，迄今为止小核酸领域共有194款药物终止研发、826款药物18个月以上未报告进展，另有十余款药物处于暂停/撤市状态。 目前处在活跃状态的小核酸管线仅占历史所有管线的不足1/4，其中进入临床阶段的管线仅有312个，占所有管线的28.8%。 全球小核酸管线阶段分布 “活跃”筛选条件：cortellis、insight数据库中18个月内有进展的小核酸管线，去掉暂停/停止/未报告进展/非积极的项目 在这真正活跃的312条小核酸管线中，我们能挖掘哪些信息？哪些企业是真正活跃管线的拥有者？又有哪些管线有成为重磅药物的潜力？ 01 全球小核酸活跃管线共计312条，siRNA和ASO各占1/3 全球312条临床阶段小核酸活跃管线中，临床II期以上阶段的管线已占比超过50%，其中有两条管线处于NDA阶段，分别为赛诺菲/Alnylam的治疗血友病的小干扰RNA（siRNA）疗法fitusiran，和Ionis用于降脂的反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen。 全部active项目中，NDA阶段有2个，Phase 3 阶段有22个，Phase 2 阶段有141个，Phase 1 Clinical有133个，Clinical有14个。 从药物类型来看，siRNA和ASO依然是占比最多的管线，分别有109条（35%）active的siRNA管线和105条（34%）active的ASO管线，且分别有一款药物处于申请上市阶段。 临床阶段活跃小核酸类型分布 siRNA和ASO管线数量相差不大，但是临床阶段分布情况差别较大，ASO大多数临床项目处于临床中后期，而siRNA的管线则主要分布在临床早期。 02 三巨头Active项目数量遥遥领先，中国两家新药企业挤进TOP10 拥有临床阶段小核酸active管线数量TOP10企业分别为Ionis（24条）、Arrowhead（14条）、Alnylam（13条）、罗氏（7条）、再生元（7条）、瑞博生物（6条）、渤健（6条）、礼来（6条）、阿斯利康（5条）、GSK（5条）、舶望制药（5条）。 值得一提的是，瑞博生物和舶望制药两家中国创新药企业挤进了全球小核酸active管线TOP10企业中。 这些小核酸active管线TOP10企业可以大致划分成三种：一类企业拥有丰富的技术积累和管线储备，例如小核酸三巨头Ionis、Arrowhead、Alnylam多年深耕小核酸技术，在Active项目管线储备和技术能力上遥遥领先；此外， 随着MNC小核酸争夺战进入白热化，MNC也挤进这一榜单，小核酸未来的商业化战场少不了大药企的比拼；最后，从我国企业舶望制药的身上，我们看到了年轻的新锐企业也可以凭借优异的执行效率，快速推进多个项目取得active进展。 03 国内小核酸赛道活跃企业35家，一半扎根国内，一半海外申报 全球小核酸active项目所涉及的企业共有255个（包括原研和引进企业），其中：中国企业有35个，美国企业有115个，欧洲有61个，其他有44个。中国企业作为原研的管线数量为41个，其中有一半（53.7%）进行了 海外申报。 国内企业除瑞博生物（6条）和舶望制药（5条）以外，active管线数量较多的企业还包括圣诺医药（3条）、维亚臻生物（3条）、圣因生物（3条）。 04 13款值得关注的小核酸药物 1）预计下半年获批：2款 Ionis：Olezarsen 作用机制:ApoC3抑制剂 适应症:家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）2030年销售额预测：3.99亿美元 Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生ApoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。根据cortellis预测，Olezarsen 2030年销售额有望达到3.99亿美元。 赛诺菲/Alnylam：Fitusiran 作用机制:抗凝血酶III抑制剂 适应症:血友病A与血友病B2030年销售额预测：2.98亿美元 Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2）销售预测＞10亿美元的潜力重磅药物：5款Arrowhead：ARO-ANG3 作用机制：ANGPTL3抑制剂 适应症：血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG） 未来收入预测：销售峰值45亿美元（根据Zacks Investment Research） ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。结果显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。 不过，根据Firece网站的最新报道，在资金流的压力下，Arrowhead Pharmaceuticals正在面临对两款心脏代谢疾病候选药物进行抉择，他们暂时需要放弃zodasiran，以便能全力支持另一个候选药物plzasiran的开发。不过，虽然Arrowhead计划倾全司之力在2025年将plzasiran推向市场，但仍希望能找到一个合作伙伴，来开发已经失去优先地位的zodasiran。 Ionis/诺华：Pelacarsen 作用机制：LP(a)抑制剂 适应症:主动脉瓣狭窄;心血管疾病;高脂蛋白血症2030年销售额预测：25.78亿美元 Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 Avidity：Delpacibart etedesiran 作用机制：DMPK抑制剂 适应症:DM1 2030年销售额预测：20.69亿美元 Delpacibart etedesiran（Del-desiran，AOC 1001）是一款anti-TfR1抗体偶联寡核苷酸，含有可以结合TfR1的单抗以及偶联靶向DMPK mRNA的siRNA（siDMPK.19）。TfR1抗体能够有效将AOC 1001递送到骨骼肌和心肌细胞，siRNA成分siDMPK.19则能够降低DMPK mRNA水平，进而减少细胞核中的CUG，释放MBNL，恢复正常的mRNA加工。 AOC1001治疗DM1的I/II期MARINA试验和MARINA-OLE试验最新数据显示，与END-DM1自然疾病历史数据相比，接受delpacibart etedesiran治疗的患者在多个功能指标的疾病进展出现逆转，患者的肌强直、肌肉力量和活动能力都显著改善，且安全性和耐受性良好，超过200次输注总计46.2患者年的暴露量。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已授予del-desiran 孤儿药认定，FDA 还授予了del-desiran 快速通道认定和突破性疗法认定。 三期 HARBOR 试验的目的是进一步评估 AOC 1001的疗效，使用的终点包括视频手开合时间(VHOT)、肌肉力量和日常活动能力，三期数据预计在2026年读出。根据cortellis预测，Delpacibart etedesiran 2030年销售额有望达到20.69亿美元。 Ultragenyx：GTX-102 作用机制：UBE3A抑制剂 适应症:天使综合征2030年销售额预测：16.13亿美元 GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该药物用于治疗天使综合征，这是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。 4月15日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布了其用于治疗天使综合征（Angelman syndrome）的在研疗法GTX-102在1/2期临床试验中取得积极数据：接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出具有临床意义的多领域功能改善。部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。根据cortellis预测，GTX-102在2030年销售额有望达到16.13亿美元。 再生元/Alnylam：Cemdisiran 作用机制：C5抑制剂 适应症:IgA肾病2030年销售额预测：11.67亿美元 Cemdisiran为一款再生元与Alnylam联合开发的C5靶向siRNA疗法。在IgA肾病中，补体系统的异常激活会导致过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9的过量产生，这些物质会损害肾小球结构。Cemdisiran通过精准靶向补体途径的关键成分——C5补体蛋白，有效阻断补体通路的激活，进而降低对肾脏的损害，并显著减少蛋白尿的排泄。 Cemdisiran 治疗IgA肾病的II期试验结果表明其可抑制肝脏中C5的产生，并能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平。2024年8月13日，III期临床试验（R3918-MG-2018）完成首例给药。根据cortellis预测，cemdisiran2030年销售额有望达到11.67亿美元。 3）其他值得重点关注的重磅「活跃」药物 Arrowhead：plozasiran 作用机制：ApoC3抑制剂 适应症:I型高脂蛋白血症;高甘油三酯血症;脂质代谢紊乱2030年销售额预测：6.67亿美元 Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司首款研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。 2024年9月，Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。 Wave Life Sciences：WVE-003 作用机制：HTT抑制剂 适应症：亨廷顿病2030年销售额预测：4.52亿美元 亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。 6月26日，Wave Life Sciences宣布，在研疗法WVE-003在治疗亨廷顿病（HD）的1b/2a期临床试验SELECT-HD中取得了积极成果。数据显示，WVE-003总体安全性和耐受性良好，没有报告严重不良事件（SAEs），脑室体积与自然历史一致。在28周评估期间观察到WVE-003组患者显著的mHTT蛋白水平降低，支持每季度或更少频率的给药。在28周评估期间，wtHTT蛋白水平得到维持，验证了等位基因选择性沉默。此外，与安慰剂相比，wtHTT蛋白水平显著增加。 Ionis：donidalorsen 作用机制：激肽释放酶（PKK）抑制剂 适应症:遗传性血管性水肿（HAE）2030年销售额预测：3.90亿美元 Donidalorsen是一款潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen可能是治疗HAE的有效预防方法。IONIS授权日本大冢制药负责亚太地区和欧洲的特定区域开发、监管备案和商业化。 今年6月，Ionis公布了donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极成果：donidalorsen以每月和每两月的给药方案进行治疗，一年后患者的HAE发作频率显著且持续降低超过90%；从其他预防性治疗转换至donidalorsen治疗的患者，其月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，其中84%的患者更倾向于使用donidalorsen。Ionis 计划今年向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，如获批准，将在美国独立上市donidalorsen。 Alnylam/罗氏：zilebesiran 作用机制：血管紧张素原配体抑制剂 适应症:高血压2030年销售额预测：3.12亿美元 Zilebesiran（ALN-AGT01）是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 PepGen：PGN-EDO51 作用机制：外显子51跳跃疗法 适应症:DMD2030年销售额预测：2.79亿美元 PGN-ED051专门设计用于跳过外显子51，能够帮助大约13%的DMD患者。PepGen认为与现有药物相比，PGN-ED051的不同之处在于它使用了该公司专有的增强递送寡核苷酸技术，将药物直接递送至肌肉细胞，可以更有效地跳过外显子：与所有已获批准药物和已知开发中的候选药物相比，根据公开的跨研究数据，PGN-EDO51在灵长类动物的骨骼肌和隔膜中实现了最高的第51外显子跳跃水平，并且此效果在安全的剂量范围内获得。 今年8月，PepGen发布了其新式候选药物PGN-EDO51的积极临床数据：5mg/kg剂量的PGN-EDO51在三个月给药后，能使患者的外显子跳跃水平高于类似PMO剂量水平的其他寡核苷酸疗法。同时，此药物在肌肉调整后的肌营养不良蛋白水平上，也表现出较基线的显著增长。该公司计划在今后的试验中继续评估PGN-EDO51的疗效，并将着力于推动其二期试验CONNECT2-EDO51的开展。他们期待在更高剂量（10 mg/kg）中观察到更高水平的肌营养不良蛋白产生。 Idera Pharmaceuticals：Tilsotolimod 作用机制：TLR9激动剂 适应症：黑色素瘤2030年销售额预测：/ 在先天性免疫反应的过程中，TLR9扮演着举足轻重的角色，尤其在向肿瘤组织募集T细胞的过程中发挥着关键作用。这一靶点深藏于细胞内部，这使得TLR9激动剂的开发面临重重挑战，以寡核苷酸为药物形式的TLR9激动剂正逐渐成为研究热点。 Tilsotolimod 是一种在研合成 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂，由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。 全球三期以上active小核酸管线 （完整名单欢迎私聊后台免费领取~） 参考资料： 公司官网 insight数据库 cortellis数据库 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769