Genscript Biotech Corp.

▎Armstrong 从2017年首款CAR-T疗法获批以来，FDA累计已经批准6款CAR-T疗法，分别是诺华的Kymriah、传奇/强生的Carvykti、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。2024年上半年，6款CAR-T疗法合计销售额20亿美元，预计全年将超过40亿美元。 CAR-T疗法在血液瘤取得了里程碑般的临床突破，但复杂的个体化制备过程和高额的制备成本，严重限制了CAR-T疗法的普及，在支付天花板较低的国内市场就更是如此。在这种背景下，通用型CAR-T替代自体CAR-T的系统性优势就尤为明显，可以批量化制备，成本更低且患者无需等待。 然而尽管优势明显潜力巨大，通用型CAR-T疗法的道路却充满挫折，这其中宿主抗移植物反应 （HvGR）是亟待解决的痛点，它会导致通用型CAR-T缓解持久度差的问题。具体而言，通用型CAR-T由于采用了异体来源的T细胞，给药治疗后会引起患者的T细胞、NK细胞攻击异体的CAR-T细胞，导致通用型CAR-T被排异，从而影响疗效。 多家生物技术公司通过结合多种不同策略来尝试攻克HvGR，目前仍在探索中。大多公司的uCAR T品种选择先从CD19这个靶点开始，可能是因为外周血B细胞表达CD19，有利于促进扩增。 截至目前，全球范围内有多家Biotech聚焦开发通用型CAR-T疗法。 附表 全球范围内布局通用型CAR-T疗法的代表企业 Caribou Biosciences通过逐步优化，目前主要形成了5种编辑策略，包括敲除TCR、B2M、PD-1，B2M基因中特异性插入B2M-HLA-E肽融合基因，削弱T细胞和NK细胞的识别和排斥。 尽管采用更大剂量的清淋预处理方案（环磷酰胺【60毫克/千克/天，连续2天】和氟达拉滨【25毫克/平方米/天，连续5天】），Caribou Biosciences的首发管线CB-010在B-NHL上取得了94%的ORR和69%的CR，但是仍有多例患者在6个月之内复发，表明该通用型CAR-T的缓解持久性仍然需要更好的解决。 Sana Biotechnology也是通用型CAR-T领域的主要玩家，首发管线SC291处于1期临床阶段。 SC291的初步临床数据来看，4例可评估患者2例达到CR，1例达到PR，1例SD，但其中PR和SD的患者均很快出现复发和/或疾病进展。另外，因为观察时间太短，疗效持续时间尚不得而知。另外，还有也没有看到其uCAR T的扩增数据，不知是否可以有效抵抗宿主免疫细胞的排异。 还有CRISPR Therapeutics的通用型CD19 CAR-T，其通用型的CTX110的数据来看，整体CR率较低，DoR应该也不如自体CAR-T。 从早期的扩增数据来看，CAR拷贝数的峰值相对自体CAR-T也较低。 Poseida的通用型BCMA CAR-T敲除了B2M、TCR，目前处于1b期临床阶段。 P-BCMA-ALLO1的CR相比于同类竞品仍然比较低，且mDoR只有不到8个月（232天），而自体的Abecma和Carvykti分别为11.0个月和21.8个月。 此外，Allogene的通用型BCMA CAR-T疗法ALLO-715也表现出类似的特点，在3.2X108剂量组中，24个患者的CAR-T中位峰值只有6419拷贝/ug gDNA，扩增远低于自体CAR-T，mDoR为8.3个月，与Poseida类似，但均远低于自体CAR-T。 可以看到，各家Biotech的通用型CAR-T往往表现出疗效较弱、持久性差、容易复的问题。虽然采用了一系列避免HvGR的策略，整体上看持久性仍然是一个巨大的挑战。 国内biotech也在通用型CAR-T领域不断耕耘和探索，比如，近期邦耀生物在Cell期刊发表了通用型CAR-T治疗自免疾病的IIT临床数据，治疗3例硬皮病(一种自身免疫性疾病）患者，并取得初步疗效。科济药业也将在今年ASH会议上披露其通用型CAR-T候选产品CT0590的初步临床数据，意味着可能在通用型CAR-T技术上已经取得了一些进展。根据公开信息，科济药业的THANK-uCAR为一种差异化的通用型CAR-T技术。常规通用型CAR-T会普遍敲除B2M，以克服宿主T细胞对通用型CAR-T的HvGR，但B2M的敲除会引起宿主NK细胞对通用型CAR-T的HvGR，THANK-uCAR技术，采用同时表达NKG2A CAR的方式杀伤激活的NK细胞，从而减少NK细胞对通用型CAR T的杀伤。 总结 CAR-T作为活的药物，是一种革命性的疗法，可能一针可以治愈疾病，不仅可用于肿瘤，还可望用于自身免疫性疾病等，但因自体CAR-T高昂生产成本等挑战，限制了其广泛应用。通用型CAR-T的技术突破将让这些问题迎刃而解，惠及广大患者。针对通用型CAR-T的关键挑战---HvGR，科济药业发展了THANK-uCAR技术，利用NKG2A CAR与B2M敲除的组合，同时减免宿主T细胞和NK细胞对uCAR T细胞的杀伤，进而促使uCAR T的扩增，其临床疗效值得期待。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 一个值得注意的事实是，国内已经批准了六款CAR-T疗法，跟美国市场情况齐平。放诸任何一个生物制药细分领域，这都属于少见的成就。 基因编辑、嵌合抗原受体技术、CRISPR-Cas系统等科学进步，正在推动CGT领域的蓬勃发展。而CGT的出现，不仅有望提高治疗效果，还可以拓宽治疗范围。因此，包括美国在内，CGT已然成为下一波制药创新浪潮的争抢高地。 但是，本土CGT产业化进程，仍面临不少挑战，例如商业支付问题。在出海的大背景下，CGT企业亦需要锚定自身的前进方向。 近期的第二届国际生物科技创新与投资大会上，同写意邀请到湾岛细胞创始人、CEO范晓虎，以及派真生物中国区总经理张超，共同接受同写意论坛发起人程增江的对话采访，从细胞疗法与基因疗法、Biotech与CDMO等不同维度，探讨CGT创新与国际化的路在何方。 1 基因药物的突破 程增江：国内上市的细胞疗法已经不少，但在基因治疗领域，除了20多年前获批的重组人p53腺病毒注液射之外，再没有产品出来。作为这个领域的从业者，张博士有没有感到失落？ 张超：万事皆需岁月磨，基因治疗技术是一种颠覆性技术，其技术研究和产业化是不断修正和创新、推广和科普的过程，从而形成技术和经验的积累，让资本、大众接受。 十年磨一剑，行业大变样。比方说，派真生物2014年成立时，国内研究基因治疗的客户非常少，没有论坛、展会等行业主体会议。但今天再看，已经很不一样，临床研究项目、行业论坛、展会等应有尽有。 差不多2019年之后，得益于资本市场的积极推动，AAV基因治疗领域迅速崛起，百花齐放。目前，至少在临床阶段，中国有40多款AAV疗法进入临床，有的项目已经开发到后期。7月信念医药就递交了一款用于血友病B的基因治疗产品上市申请。 所以，我觉得国内厚积薄发的AAV基因治疗领域已处于突破的关键节点，不久将来有望实现零的突破。 程增江：站在基因治疗的角度，您怎么看待细胞治疗的优势和劣势？ 张超：两种疗法各有千秋、相辅相成，它们属于两种不同的工具和技术，需要找到合适的应用场景，但殊途同归，两种疗法都是为了治愈疾病，恢复患者的健康，它们在疾病治疗领域互为补充，共同推动着医学科学的进步。 基因治疗的优势在于能够直接把需要的健康基因直接递送到体内，相较细胞治疗而言，省区了复杂的细胞生产过程，操作更为简便，可以降低一部分制造成本。 然而，基因治疗在精准递送和多基因异常或复杂细胞方面仍面临挑战，无法实现任意部位的精确送达，存在一定的局限性。这种情况，细胞治疗便成为了一个可行的替代方案，把患者血液细胞抽出分离和改造，然后再回输给患者，实现个性化定制。 程增江：业内有人说，基因治疗更像药物，而细胞治疗更像一种医疗技术。如果是药物，我们就可以通过制造优势，降低成本。但作为医疗技术，个性化的细胞疗法很难做到这一点。派真生物选择做基因治疗是否也有这样的考虑？ 张超：基因治疗量产的经济优势确实存在。但现在，基因治疗存在其他的困境，比如说，有些疾病是不能够通过基因治疗彻底解决，单靠一个基因还是功能有限。这个时候，我们离不开像细胞治疗这样的技术。 所以，我还是觉得以终为始，我们需要解决什么问题，再去考虑用什么方法来实现。也许基因治疗没那么有效，细胞治疗也是一种工具。而且目前行业也在探索，开发通用型的CAR-T等疗法，在为降低成本做努力。 2 细胞疗法的落差 程增江：细胞治疗有这么几大难点，一是从个性化疗法到通用型疗法的开发，还没突破；第二，也因为个性化属性，上百万的售价很难降下来；最后就是治疗领域，还没发从血液瘤扩大到实体瘤。这些难题让投资人产生落差，范博士如何来去回应？ 范晓虎：就像前面提到的，细胞治疗与传统的药物大相径庭。实际上，它最初就是医学界按照一种医疗技术的形式开发出来的，作为一个技术属性很强的治疗方法一开始就是一个频出奇迹的领域，大家都知道Emily Whitehead的故事，经过接受CAR-T细胞治疗已经实现了随访十几年证明的的临床治愈。 程增江：她是否属于一个疗效特别好的个例？ 范晓虎：也并不是个例。不光是在白血病，其他在治疗多发性骨髓瘤，自身免疫性疾病等疾病治疗上业界开发的CAR-T疗法，都显示出很好的长期效果，特别是将原本化疗失败的、没其他希望的患者处境扭转过来。所以过去十多年，细胞疗法领域变得非常火热，涌入大量资金，包括以前不涉及这块的BMS、强生这些MNC都参与到CAR-T药物领域来了。 但现在浮现的问题是，不管是MNC还是Biotech，至今都没有一个是实现真正盈利的。业界把强生和传奇生物的合作的西达基奥仑赛当作标杆，目前两家公司在这个药物上也还没有扭亏为盈。可能需要更长时间的市场放量来取得投资回报。 过去很多人以为，进入细胞治疗的门槛很低，好像谁都可以做。我从来不觉得是这样。实际上细胞疗法成药门槛是非常高的，它本质上是一种涉及很多环节的个性化医疗技术，很复杂。类似CAR-T还有像TCR-T，TIL技术等开发的历史比CAR-T的时间还要久远，但现在成功走向商业化的项目还很少。除了开发过程的各种艰难险阻，成功上市了也因为高成本，低产能，也不一定能够商业化成功。比如几款基因治疗药物也是如此，因为定价太高被迫撤市也时有耳闻。 个体化生产必然的高成本的模式肯定不能维持长久。基因疗法之所那么贵，是因为它们的适应症普遍属于罕见病，如果像癌症这样的常见病有了更多的个体户药物上市，可能美国的医保和商保也承受不住，这些残酷的现实也在倒逼从事CGT行业的企业进行各种层面的创新。我相信作为极具社会价值和富含梦想的CGT行业一定会出现更好的下一代CGT疗法与解决方案，这也是我进行二次创业创立湾岛细胞的一个初衷。 总之，大家还有很长的路要走，这个领域不仅是门槛越来越高，而且竞争越来越激烈广泛。我们开发的新型CGT技术不只是在CGT里面竞争，还要去和双抗、多抗，ADC这些爆发性发展的新大分子药进行市场竞争。而通用型CAR-T、iPSc来源或在体CAR-T， CAR-NK等技术路线，这些创新也都面临各种各样问题和挑战，需要大家一起努力攻关。 最后谁能真的通过足够的底层创新解决大部分存在的行业痛点，可能才能Make the CAR-T great again。我自己都没法百分之百保证湾岛细胞一定能脱颖而出，又走出一条新路来。但我是抱着真正的兴趣，卸去所有背负的过往荣誉负担，平心静气地从头来做这个事业的，所以现阶段也不需要很多的资金支持，行业严冬中我也怕给投资人不能很快带来投资回报，互相成为心理负担，突破创新需要自由放松的心态，哈哈。 程增江：有的公司靠BP融资，我听说，范博士连PPT都不需要，可能就是一顿饭的功夫，就把融资做下来？ 范晓虎：我确实没有准备BP，也没有作PPT。其实包括传奇生物在IPO之前，我们几乎没有做过路演，就是金斯瑞生物内部给了一个三百万美金的资金承诺甚至还没有到账，我就凭兴趣投入到创建早期传奇生物团队中去了。我自己也真金白银投了一些钱，我觉得坚持两三年做临床前研发也足够了，后边强生合作一建立资金问题自然解决了，所以作为一个孤例，证实了我2014年就有的一个观点，就是在这个出奇迹的行业里，技术比资金重要，技术甚至比管理更重要！ 当然后来我们建立起全球最大的CGT研发团队，将近400个研发人员。但对于初创公司，对于很多Biotech，一开始确实不需要那么多人。传奇生物的西达基奥仑赛的产品临床前设计和生产工艺定型，最初就是靠我仅仅带领6个员工就开发出来的，除了我之外甚至没有另一个博士学历的研发人员，大部分都是应届毕业生。 所以，做创新真的不在于人多，也不一定需要很多资金，有时候除了要看战略和机遇，还绝不能踩一个坑。在创立传奇生物很多年之前，90年代我就创业过一次，所以知道创业不容易，有很多暗礁险滩，知道怎样会把一个公司做死，这个很重要。 所以说起来，湾岛细胞算是我的第三次创业，大概也是最后一次。我准备重新出发从0做到1，或者做到2、3的工作，这次不一定自己坚持做到10。就是可能我不感兴趣耗费太多精力在商业化开发阶段，我还是专注在自己最擅长的领域做更多的技术平台和创新产品，主要通过与专业的MNC产业合作的发展模式来创造社会价值，也不会允许其他任何人来左右我自己的既定战略。 3 创新方式的抉择 程增江：对于创新成果，国内很多Biotech创始人都希望走向产业化。湾岛细胞只从0做到1，那后面怎么办？ 范晓虎：后面就是摸着石头过河了。今天业界有很多创新模式，从IP授权到共同开发、还有时下流行的NewCo，不管哪种道路其核心都是利用我们国内的创新能力，做出真正具有全球有竞争力的产品和技术，再去结合资本一起分阶段和专业的企业合作分享国际市场。 难点就在于，你做的东西一定要是全球有差异化的，存在非常大的潜在社会价值和商业价值，能解决五年后未来的未被满足的临床需求。这些不能光靠自己说，还要全球临床专家将来的认可。无论是作me better还是first in class，能做到这些都是有机会的。 湾岛细胞后面的路怎么走，取决于我自己的创新战略，管线布局、技术平台的突破是否真有足够高的护城河，再评估有多少社会价值和市场想象力，再决定这个市场目标实现最好由谁来做，怎么分工协作。 程增江：这是一种创新方式，只做前面一段自己感兴趣的工作。张博士，从派真生物的角度，作为CDMO服务的客户中，我们所接触的创新模式还有哪些？ 张超：AAV基因疗法兴于2019、2020年，近年来在医学界逐渐崭露头角，尤其在疑难杂症的治疗上展现出巨大潜力。早期，国内企业主要根据国外研究进展，通过更换AAV衣壳和适应症来进行模仿式或跟随式创新。资本寒冬以后，仅依赖模仿式创新或跟随式创新模式的企业在融资上遇到越来越多的困难，与此同时，那些持续投入开发原创核心技术的企业仍能持续获得资本的持续认可。譬如清华贾怡昌、暨南大学陈功教授将做了二三十年基础研究才发现的分子机制应用于基因治疗，开发出的基因治疗产品。 当前，AAV基因疗法的创新模式已经由模仿式或跟随式创新转向原创性创新。 程增江：基因治疗逐渐走向原始创新，那对于细胞治疗，范博士，您觉得有哪些方向是值得关注和努力的？ 范晓虎：无论是做通用型产品、降低成本还是开发新靶点，很多方向都值得努力。 实际上很可能你不能只靠一个方面去创新，因为每一个技术都有它的长处和短板。大概率是，很多方面都要有突破创新，再结合到一起，在临床上证明，它既安全又有效，同时还没有产能瓶颈，成本比较低，还是硬碰硬直道超车来的，没有留很多弯道和短板给别人超越，并真正能够解决未来市场5-10年的临床需求满足问题。 跟十年前相比，现在的竞争格局已经发生很大变化。几乎所有的靶点都有很多的公司布局，所有的平台都有很多的公司在努力。而且，创新水平也越来越高，竞争越来越激烈。困难和挑战都是很大的。 但是，从科学家的角度，我觉得有困难、有挑战才有意思。 我们应该不怕畏惧技术上的难，甚至就怕它太简单，让很多人以为轻易就可以做成，最后还内卷的一塌糊涂。实际上很多事情并不是这样的。 相关阅读 • 对话回爱民：mRNA产业，我们期待怎样的未来？ • 现场 | 重磅打造！同写意CGT年度品牌大会圆满落幕 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似： 前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。 小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在100年前，SCLC被首次发现，但直到1968年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。 在80年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。 虽然直到现在，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；但我们也能清晰地看到，小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。 今年5月份，安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获批，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择，吹响了战斗号角。 10月24日，再鼎医药DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据公布，积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速，进入了新一轮“高潮”。 / 01 / 为什么小细胞肺癌如此“缺药” 驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的，是患者的期待。 对于SCLC患者来说，只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。 根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌五年生存率仅7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅3%[1]。 也正因此，全球药企在这一领域投入重兵，最终阿替利珠单抗、Tarlatamab等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。 但就目前而言，广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。 一线疗法方面，效果仍有提升空间。基于海外研究来看，EP联合免疫治疗之后，OS的提升约在2~3个月之间，也只能小幅提升ORR；与此同时，治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大，PD-(L)1联合化疗也存在这一问题，3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于60%是常态[2]。 也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。 尽管Tarlatamab今年在美国获批用于治疗2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。 Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有1%[3]。 与此同时，安全性问题是Tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索[3]。 另外，Tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，Tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器[4]。 此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命[4]。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用Tarlatamab存在一定困难。 综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期SCLC患者都需要更多、更有效的疗法。 / 02 / 重新定义SCLC治疗格局 重新定义广泛期SCLC治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起来已经具备这一潜力。 10月24日，在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了ZL-1310全球1a期临床研究数据。 疗效层面，ZL-1310极其惊艳。1a期临床研究数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%[5]。 简单对比，ZL-1310的应答率不仅远远高于Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。 ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用[5]。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。 与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。 第一，74%的ORR是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。 第二，ZL-1310穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310针对基线脑转移且效果可评估的6名患者，ORR为100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而Tarlatamab目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者[6]。 第三，1名接受Tarlatamab治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310在与Tarlatamab竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。 除了疗效之外，ZL-1310受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点： 能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。 而ZL-1310的安全性优势较为突出： 不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS，20%的患者发生了3级及以上TRAE，3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗[5]。 对比其它药物，ZL-1310安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%。 因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。 加上ZL-1310从1期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为ZL-1310完全有潜力可以重新定义SCLC治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅14.65%，港股涨幅达到了15.02%。 / 03 / 下一个重磅炸弹领域 虽然只是1a期临床研究数据，但市场对ZL-1310寄予厚望并不让人感到意外。 一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的15%左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约16万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近40万[1]。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。 另一方面，ZL-1310有潜力覆盖大部分SCLC患者。Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3在正常细胞中极少表达，而在超过85%的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。 也正因此，市场对于DLL3靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016年，艾伯维甚至以高达58亿美元的首付款和40亿美元的里程碑款，收购了Stemcentrx，获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达50亿美元的重磅炸弹。 去年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额突破10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对DLL3靶点的高期待。 如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310也引起了多个投行的注意。Jefferies的分析师认为，Tarlatamab的峰值销售额预计约为15亿到20亿美元，而ZL-1310具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到30亿美元[7]。 可以预见，在ZL-1310的推动下，DLL3靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。 Rova-T两项3期临床试验遗憾失败，给新一代DLL3 ADC让出了身位。ZL-1310正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶1抑制剂作为payload，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到“减毒增效”。 所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着SCLC战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。 参考资料： [1]国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式》； [2]国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》 [3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》 [4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)说明书 [5]《新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》 [6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》 [7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇