KIST Corp. (South Korea)

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，在正常生理条件下，星形胶质细胞在维持突触功能和神经元代谢等过程中发挥着重要作用。而在病理条件下，比如在阿尔茨海默病（AD）进程中，星形胶质细胞形态会发生变化，转化为反应性状态。既往有研究显示，反应性星形胶质细胞可通过单胺氧化酶B（MAOB）介导的腐胺降解途径生成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），此外，该降解途径还会产生过量的有毒氧化物，H2O2。这两种物质均与AD患者记忆受损密切相关。不过截至目前，有研究已经明确了，腐胺降解途径中MAOB的上游步骤（即腐胺会先经辅酶A和腐胺乙酰转移酶SSAT1/SAT1转化为N-乙酰腐胺。随后，N-乙酰腐胺会被MAOB氧化为N-乙酰-γ-氨基丁醛，这一步会产生H2O2），但关于MAOB之后的步骤，以及究竟有哪些关键的酶参与生成GABA，还不清楚。近期，韩国基础科学研究院C. Justin Lee团队、韩国科学技术研究院Hoon Ryu团队，以及波士顿大学阿尔茨海默病研究中心Junghee Lee团队联合发表了一项研究成果。他们通过转录组学分析，找到了参与MAOB之后步骤的两个关键酶，醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）和去乙酰化酶Sirtuin家族成员 2（SIRT2）。具体来说，ALDH1A1部分参与了MAOB之后的中间步骤，即将N-乙酰-γ-氨基丁醛氧化成N-乙酰-GABA，而SIRT2则是主要参与最后一步，将N-乙酰GABA去乙酰化，最终生成GABA。此外，研究还在AD患者和APP/PS1小鼠大脑海马区中观察到了SIRT2表达上调的现象，且这种表达上调与星形胶质细胞反应性增强和GABA异常生成有关。通过敲低星形胶质细胞中的SIRT2，研究人员成功使APP/PS1小鼠的GABA恢复到正常水平，并改善了小鼠的记忆功能。据悉，这也是科学家首次证实SIRT2在反应性星形胶质细胞增生中的特定作用（即通过去乙酰化作用，完成MAOB介导的腐胺降解途径中生成GABA的最后一步）。研究发表在Molecular Neurodegeneration上[1]。论文首页截图为了找到参与MAOB之后步骤的关键酶，研究人员深入剖析了MAOB介导的腐胺降解到生成GABA的每个步骤，其中MAOB上游步骤已在开头提及。而MAOB下游步骤可分为两步，一个是经MAOB氧化后，中间产生的醛要被醛脱氢酶（ALDH）家族成员进一步氧化为N-乙酰-GABA。还有一步是，N-乙酰基-GABA被未知的去乙酰化酶脱乙酰，最终生成GABA。具体来说，ALDH的哪些家族成员，以及哪些去乙酰化酶参与了以上步骤，还不清楚。根据既往研究，研究人员锁定了2个可能与神经退行病变有关的候选酶，即ALDH1A1和乙酰化酶Sirtuin家族成员SIRT2。接下来，通过转录组学分析、免疫组织化学分析，研究人员确定了，ALDH1A1和SIRT2就是参与MAOB下游步骤的两个关键酶。两个关键酶其中SIRT2在小鼠皮质和海马星形胶质细胞中表达最高，而通过敲低SIRT2或使用SIRT2抑制剂AGK2，研究人员进一步证实，抑制SIRT2可以显著降低星形胶质细胞中GABA的生成。此外，代谢物分析显示，抑制SIRT2会导致N-乙酰GABA的积累，这也进一步支持其在去乙酰化步骤中的作用。更重要的是，研究人员还发现，尽管抑制SIRT2成功减少了GABA生成，但MAOB上游代谢步骤未受影响，即H2O2仍然正常生成。这也证实了，SIRT2主要参与腐胺降解途径中生成GABA的最后一步。抑制SIRT2可以显著降低星形胶质细胞中GABA的生成同样，研究人员也验证了ALDH1A1在GABA生成中的作用。结果发现，敲低ALDH1A1也可以降低星形胶质细胞中GABA的生成。但与SIRT2不同的是，体外研究发现，腐胺处理会刺激星形胶质细胞产生GABA，敲低SIRT2可以完全阻止GABA的生成，而敲低ALDH1A1只减少了65%的GABA生成，说明ALDH1A1只是部分参与了MAOB之后的氧化步骤（即将N-乙酰-γ-氨基丁醛氧化成N-乙酰-GABA）。ALDH1A1只是部分参与了MAOB之后的氧化步骤此外，研究还在AD患者和APP/PS1小鼠大脑海马区中观察到了SIRT2表达上调的现象，且这种表达上调与星形胶质细胞反应性增强和GABA异常生成有关。而通过敲低星形胶质细胞中的SIRT2，研究人员成功使APP/PS1小鼠的GABA恢复到正常水平，并改善了小鼠的记忆功能。研究内容总结总之，该研究首次证实了SIRT2在反应性星形胶质细胞增生中的关键作用。这些发现不仅为理解AD中星形胶质细胞从静息状态向反应性状态的代谢转变提供了新视角，也为AD的病理机制研究开辟了新的方向。参考文献：[1]Bhalla M, Joo J, Kim D, et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2025;20(1):6. Published 2025 Jan 15. doi:10.1186/s13024-024-00788-8本文作者｜张金旭

*仅供医学专业人士阅读参考“知其然不知其所以然”，在医学领域还挺正常的，比如对很多经典药物的作用机制，直到今天学界都还在探索和挖掘，二甲双胍、阿司匹林这类范例不说，抗癌领域里的不少老牌化疗药物，也时不时能在机制层面来点意想不到的惊喜。比如最近，韩国科学技术研究院（KIST）与高丽大学、蔚山大学等机构研究者们合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的最新研究成果，就揭示了化疗“名将”紫杉醇能够参与三阴性乳腺癌（TNBC）免疫+化疗联合治疗的关键：紫杉醇能有效激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强它们的抗原交叉呈递能力，从而正向调节抗癌免疫应答！研究显示，TNBC微环境内的TAMs存在可与紫杉醇结合的Toll样受体4（TLR4），所以紫杉醇能够借此调动TAMs，使它们成为CD8+T细胞抗癌的重要助力，而且这种效应还能与PD-1抑制剂治疗实现互补，或许正是紫杉醇用于TNBC治疗的独门优势[1]。论文首页截图早在2018年的一项研究中，紫杉醇就体现了对TAMs的调节作用（也为TLR4依赖性），能使TAMs向有利抗癌的M1型极化，且这可能是作用不亚于抑制微管蛋白聚合的紫杉醇抗癌机制[2]。但以今天的眼光来看，早前的研究没同时分析一下CD8+T细胞，信息量实在有点偏少。为了更深入的探索，韩国学者们选择了治疗难度大、且常用到紫杉醇的TNBC展开分析。基于开源的TNBC单细胞测序数据库和空间转录组学数据，研究者们首先确认TNBC微环境中的TAMs（CD45.2+CD11b+F4/80+），确实是主要表达TLR4的细胞类型，它们也最有可能响应紫杉醇的调控，而且在对紫杉醇治疗有应答的患者中，TLR4信号通路活性还会明显增强，同时活性增强的还有抗原交叉呈递相关通路及IFN-α/γ等关键抗癌通路。研究者们随即开始在细胞实验中探索紫杉醇对TAMs具体的调控作用：对紫杉醇处理骨髓源性巨噬细胞（iBMDMs）的转录组学分析显示，iBMDMs发生了明显的重编程，免疫抑制性显著减弱，而与抗原呈递及胞吞作用相关的基因表达上调最显著，其中就包括VAMP8等处理MHC分子、参与抗原交叉呈递过程的关键基因；而紫杉醇使iBMDMs发生的重编程，也必须依赖TLR4的存在，敲除TLR4或抑制其功能，重编程效应就不复存在了。紫杉醇可介导TLR4依赖性的TAMs功能重编程把实验放到癌症模型小鼠身上进行时，紫杉醇对TAMs的重编程就转化为了明确的免疫调节作用，即TLR4依赖性且基于抗肿瘤免疫的抑癌效应，TAMs也不负众望地通过抗原呈递（借助MHC1类抗原示踪），成为激活TNBC微环境内CD8+T细胞抗癌的主力；但研究者们同时观察到，随着CD8+T细胞被激活并向肿瘤浸润，癌细胞也上调了PD-L1表达来反制。那在紫杉醇治疗基础上，再联合免疫治疗又会如何呢？实验显示，虽然PD-1抑制剂单药治疗对TNBC抑癌作用有限，符合关键临床研究中的表现，但与紫杉醇联合就能显著抑癌，肿瘤微环境内也再度呈现了TLR4依赖性的TAMs和CD8+T细胞激活，这无疑说明了紫杉醇对TAMs的TLR4依赖性调节，是联合治疗起效不可或缺的前提条件。紫杉醇联合PD-1抑制剂可更进一步放大抑癌作用研究者们表示，虽说紫杉醇对TAMs的正向调节作用非常“诱人”，但既往研究也显示TLR4信号可能是把双刃剑，其过表达可能会导致癌细胞对紫杉醇耐药[3]，因此需要更进一步明确紫杉醇在发挥免疫调节作用时的最佳剂量和用法，按节拍化疗模式给药可能更有效。参考文献：[1]Choi Y, Kim S A, Jung H, et al. Novel insights into paclitaxel’s role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(7): e008864.[2]Wanderley C W, Colon D F, Luiz J P M, et al. Paclitaxel reduces tumor growth by reprogramming tumor-associated macrophages to an M1 profile in a TLR4-dependent manner[J]. Cancer Research, 2018, 78(20): 5891-5900.[3]Rajput S, Volk-Draper L D, Ran S. TLR4 is a novel determinant of the response to paclitaxel in breast cancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(8): 1676-1687.本文作者丨谭硕

肺癌发生的主要原因是吸烟，然而，在不吸烟人群中，尤其是不吸烟女性的肺癌发生率一直在稳步上升。尽管在不吸烟的肺癌患者中，大约有80%的患者接受了靶向性治疗，主要针对诸如EGFR和ALK等蛋白的突变，其余的患者通常会接受细胞毒性的化疗手段来治疗，这种疗法的副作用较高且患者的反应率较低，这就凸显了其对靶向性疗法的迫切需求。 近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations”的研究报告中，来自韩国科学技术研究院等机构的科学家们利用多组学分析技术阐明了韩国不吸烟肺癌患者机体中雌激素信号通路的过表达机制，并提出了抗癌药物塞卡替尼（saracatinib）或能作为一种靶向性的治疗制剂。 多组学整合了多种分子信息，其中，蛋白质组学面临着特殊的挑战——要求研究人员在微克级的微量水平上精确解析未降解的蛋白质信息。 在过去10年里，研究人员从韩国国家癌症研究中心就诊的1597名未确定疗法靶点的不吸烟肺癌患者中收集了101份组织样本，并将其临床信息、基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据分发到每一种组学分析方法，彼此互为参照。 本研究创新利用同位素标记技术，使得蛋白质组学检测能够以仅百微克的蛋白量，实现高效解析，平均每份样本可鉴定出超过9000种蛋白质和约5000种磷酸化修饰蛋白质，该水平是常规蛋白质分析所需量的10%左右。 图片来源：https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article-abstract/84/9/1491/745069/Proteogenomic-Characterization-Reveals-Estrogen?redirectedFrom=fulltext 通过对基因突变和细胞信号通路进行分析后，研究人员在不吸烟肺癌患者的组织中观察到了已知与肺癌相关的基因驱动突变，比如STK11和ERBB2基因。此外，研究人员发现，尽管雌激素信号通路表现为过表达，但雌激素受体并未发生明显改变。 基于此，塞卡替尼作为一种亚雌激素信号转导蛋白抑制剂，当其用于携带STK11和ERBB2基因突变的细胞时，相比未携带这些突变的对照组而言，在细胞死亡效应上表现出明显的统计学意义（p<0.01）。在此基础上，研究人员目前正在开发一种分子诊断技术，其能用来在不吸烟肺癌患者中区分携带雌激素信号通路特殊表达的患者，目前研究人员计划通过联合研究开展临床前试验分析塞卡替尼对不吸烟肺癌患者动物模型的治疗效应。 Lee Cheolju教授强调，本次借助多组学策略成功识别难治性肺癌治疗新靶点的案例，是国内研究与医疗机构及科研单位精诚合作的结晶，其意义非凡。这一里程碑式的成果不仅加深了我们对非EGFR/ALK突变非吸烟肺癌发病机制的认知，还为开发塞卡替尼作为治疗此类患者的新希望提供了科学依据，填补了当前靶向治疗缺口。展望未来，我们将以此为契机，拓宽多组学方法在更多人类疾病研究中的应用边界，持续深化对疾病复杂性的理解与应对策略。 参考文献： Seung-Jin Park，Shinyeong Ju，Sung-Ho Goh, et al. Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations, Cancer Research (2024). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-1551 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！