Alloksys Life Sciences BV

//   前言 2006年，时任诺华LSC中国区总监的马法书博士站在位于常熟的一片荒滩上。作为最早加入苏州诺华的三位员工之一，他决心要在这里开疆拓土。七年的时间里，马法书和他的团队建立了中国制药行业最早的工艺安全实验室，诺华成为第一个做化学药工艺开发的外资药企：建立单台反应釜达到2500升规模的中试工厂，实现工艺放大，帮助苏州诺华在两年里实现产能翻倍。 多年后，苏州诺华团队中的很多人，都找到了各自擅长的创业新起点。后来，他们通过企业家沙龙“因诺汇”，又汇聚在一起。作为发起人，马法书博士说，之所以起名“因诺汇”，首先当然是因诺华而相识的缘分，除此之外，也取了innovation（创新）的谐音，同时，希望大家都能记得制药人对行业、对家人、对自己的承诺和初心。 最近几年，“因诺汇”队伍逐渐壮大，不定期开展一些行业话题的深度研讨、专业培训等。成员之间的彼此信任，也促成了一些合作。从本期开始，研发客推出系列文章，讲述这些从诺华“走出”的创业者们的星辰大海。 2023年9月，阿斯利康长效C5补体抑制剂ravulizumab在中国启动一项3期国际多中心临床研究，针对适应症为：预防体外心肺循环时慢性肾病（CKD）患者的严重肾脏不良事件。该研究将评估ravulizumab在预防CKD患者发生心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）和随后的严重肾脏不良事件（MAKE）方面的有效性。 这是目前全球范围内，针对急性肾损伤（AKI）研究进展最快的一款产品。另有一家荷兰制药公司Alloksys的bRESCAP也进入了临床3期。此外，诺华的一款针对Sepsis-AKI的产品Recombinant CD39，处在2期临床患者招募阶段。 在这条赛道上，全球为数不多的参与者中，有一家中国biotech公司，已将产品顺利推进至2期临床，研发进展位于全球前列。它也是目前唯一针对AKI开展新药临床研究的中国公司。 关于生物医药创新的讨论，敬请关注第八届研发客临床年会。（左右滑动查看讨论主题） 不烧钱，推进临床2期 时间回到2016年，原诺华全球化药研发总裁麦靖邦博士，着手创立了睿诺医疗，专注于线粒体损伤相关的机制和炎症通路研究。这位曾领导开发了格列卫、艾斯能、米芙等多款重磅药物的行业资深老兵，决定要在中国做真正意义上的创新药。 与大多数初创阶段的biotech公司有所不同，睿诺医疗在起步时没有选择资本驱动的方式。这在当年融资和IPO热潮的行业大环境之下，是非常难得的决策。 公司成立后不久，麦靖邦关注到由缺血再灌注引发的急性肾损伤这一适应症，在全球尚有未满足的临床需求。与肿瘤相比，这确实是一个冷门的赛道。但全球没有一款产品上市，让麦靖邦看到了它的价值和潜力。于是，在没有太多外部资金支持的情况下，睿诺通过与高校合作的方式，启动研发一款针对急性肾损伤、具有FIC潜力的药物。 2018年，麦靖邦邀请原先在诺华的老部下马法书来担任睿诺的CEO。 “我只用了五分钟就做出了的决定。做创新药一直是我的愿景，麦博士这位行业的引路人，在诺华时期就给了我很多支持和信任。我非常钦佩他的格局。”马法书在采访时说。 睿诺三位创始人：马法书博士（左）、麦靖邦博士和丁烨先生（右） 2019年之后，睿诺获得了天使投资人的两笔资金支持，共7000万元。很快，第一个在研产品RN-0001在2020年拿到了IND，用于重大手术后急性肾损伤的预防和治疗，并在2023年启动了2期临床试验。 在不烧钱的情况下实现高效的研发，行业内几乎很难找到第二个案例。根据沙利文的分析，国内临床1期的临床试验受试人均费用为4万~6万美元，临床2期和3期在5万~7万美元左右，国际多中心临床试验的受试人均费用一般在12万~18万美元。 “我们做了充分的调研和讨论，当时中国的很多biotech公司都走在同质化创新的路上，这样做虽然前期风险比较小，但是未来的商业化竞争非常激烈。我们坚持做从0~1的源头创新，以产品为驱动。麦博士经常提醒我们，尽可能在临床前考察得更完整，否则一旦进入临床，错误的代价很大。”马法书说，睿诺从一开始就决定做高质量创新。 RN-0001第一个适应症拿到IND的时候，睿诺整个团队只有5个人，直到现在，公司只有11名员工。马法书告诉研发客，创始人不拿工资，大家都是艰苦创业的状态。 多条FIC潜力管线，主打器官保护 急性肾损伤的发病因素非常多，包括重大手术、感染等。全球每年新发超1300万人。每5个重症监护病房以及接受开胸手术的病人就有1位急性肾损伤，其中50%的病人需要透析治疗，死亡率在20%。2013年一项研究显示，中国每年急性肾损伤需要入院治疗的人群约有300万例。 目前，该疾病在全球范围内无针对性药物上市，主要治疗手段是去除危险因素、对症支持疗法和肾脏替代疗法（RRT），包括肾透析、肾移植。 睿诺的RN-0001是一款针对新机制和靶点的离子通道抑制剂，具有FIC潜力。 已完成的1期临床试验，入组的80例健康志愿者未发生严重的不良反应。 2024年7月，2期临床的180例患者全部入组（80例给药：80例安慰剂对照）。“我们已经在动物上证明了RN-0001的有效性，并且验证了它在人体的安全性，接下来，我们要完成人体有效性的概念性验证。”马法书说，“目前，跑在最前面的是阿斯利康的C5补体抑制剂，睿诺的RN-0001处在全球前三到前五的位置。根据国内一家咨询公司测算，RN-0001在急性肾损伤的预期销售峰额将在30亿人民币左右。” 急性胰腺炎（AP）是RN-0001拓展的第二个适应症。“RN-0001的作用机制和靶点与线粒体相关，而全身高能耗器官的细胞里含有大量的线粒体。我们就做了一个动物实验，来证实这款产品是否可以在这些器官里富集。”马法书说。 组织分布研究显示，结果如睿诺团队所想，药物主要暴露于肝、胰腺、 脾、肾、肺、心脏等，给药后能快速富集和作用于靶器官。“我们觉得有潜力适用于多种器官保护和损伤治疗。因此，在AKI之后，紧跟着就开展了急性胰腺炎的适应症。” 急性胰腺炎在临床上的主要治疗手段是消炎止痛加上蛋白酶抑制剂。但目前并没有一款药物真正从保护细胞、保护器官本身的角度去发挥作用。中国AP诊治指南指出，蛋白酶抑制剂及胰酶抑制剂在AP治疗中尚缺乏高质量临床证据。 马法书说，通过调研发现，国内外临床医生对急性胰腺炎的新药临床试验热情很高，都希望有一款能真正解决问题的药物。 临床前数据显示出RN-0001对胰腺有保护作用，可显著改善胰腺水肿及炎症，降低血清脂肪酶，具有统计学意义。公司正在计划开展针对急性胰腺炎的2期临床试验。 目前，全球范围内，针对该适应症处于临床阶段的新产品并不多，并且还没有一款进入3期临床。据马法书介绍，RN-0001不取代现有的治疗方案，而是在原有的消炎止痛+蛋白酶抑制剂的基础上，叠加这款药物，从而避免从轻症转为重症，危及生命。 除了上述两个管线之外，据马法书介绍，睿诺还有多个具有FIC潜力的在研产品：RN-1056的适应症是药物性肝损伤、急性肺损伤、心肌损伤/心梗，已进入到PCC阶段；RN-0003针对神经退行疾病（缺血性脑卒中和渐冻症），在生物标志物、行为学、病理上都显示出不错的信号；此外还有自免和乙肝的产品处在早期阶段。 寻找合作伙伴共同推进生产和商业化 “我们这个赛道确实挺难的，但我们就是要做这些难而正确的事。”马法书说，“如果我们做成了，应该会是一个具有很大市场潜力的产品。把这条路走通之后，未来可能会不断地拓展新的适应症。器官保护除了肾脏、胰腺之外，还有其他比如心脏、肝脏、肺，这扇门一旦打开，我相信后续会有一系列产品推出。” 随着临床试验的不断推进，以及管线的丰富，睿诺开始为下一个阶段的里程碑做准备。作为CEO，融资与合作是马法书现在最重要的两项工作。“我们的优势主要是药物开发和早期研究，后期开发、生产和商业化希望能找到战略合作伙伴来共同实现。” 对于融资，在马法书看来，融资必然要有退出，这个闭环在中国目前的大环境之下会有什么样的变化还不太确定。采访中，他多次强调，并不想为了上市而上市。 “我们认为生物制药公司最终追求的是产品上市，是创新驱动和产品驱动，上市是水到渠成。现在行业的投融资整体遇冷，投资人的保守也有他们合理的理由。在这种情况下，一些公司开始选择并购交易的方式。睿诺对合作的策略保持灵活的态度，当然也不排除与MNC合作的可能。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2240期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

基于医药魔方NextPharma数据库及公开信息，2023年7-9月的《临床研究月报》共筛选出22项值得关注的未达主要终点的临床研究，以供参考。7月TOP81.Magrolimab治疗骨髓增生异常综合征III期研究2023年7月21日，吉利德宣布，CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab原研公司为Forty Seven，2019年7月吉利德以49亿美元的总金额收购了Forty Seven从而将magrolimab收入麾下。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）ENHANCE是吉利德针对magrolimab开展的首个III期研究，旨在评估magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的疗效与安全性。这项研究共招募了520例患者，随机接受magrolimab联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药治疗。主要终点是完全缓解率（CR）和总生存期（PFS）。吉利德开发magrolimab之路并不平坦。2022年1月，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究的部分临床暂停。Magrolimab虽然迈过了安全性门槛，却在III期ENHANCE研究中被证明疗效不足。2.Mobocertinib治疗NSCLC III期研究2023年7月27日，武田在2023财年Q1季度财报中披露，EGFR Exon20抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib) 一线治疗EGFR Exon20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EXCLAIM-2研究因无效而被终止。2021年9月15日，mobocertinib基于一项小规模的I/II期临床试验（NCT0271611）的数据获得了FDA加速批准，适应症为治疗携带EGFR外显子20（Exon20）插入突变并且接受铂类药物化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。EXCLAIM-2是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期研究，主要研究终点BRIC评估的无进展生存期（PFS）。不过，EGFR Exon20插入突变NSCLC治疗领域也在近期传来了积极消息。7月17日，强生旗下杨森宣布EGFR/c-Met双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）一线治疗EGFR Exon20插入突变NSCLC的III期PAPILLON研究取得积极结果。与单纯化疗相比，接受Rybrevant+化疗治疗患者的PFS具有统计学和临床意义上的改善。3.UpRi治疗卵巢癌I/II期研究2023年7月27日，Mersana Therapeutics宣布其首发ADC项目NaPi2b靶向Upifitamab rilsodotin（UpRi）治疗铂类化疗耐药卵巢癌的关键I/II期UPLIFT研究未达到主要终点。UpRi是一款潜在first-in-class靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi2b）的ADC药物。UpRi是基于Mersana的Dolaflexin技术平台构建，载荷为MMAF，DAR值为10左右。UPLIFT是一项单臂研究，共招募了268例既往接受过1至4种治疗方案的铂类耐药卵巢癌患者，其中141人被确诊为NaPi2b阳性（定义是肿瘤比例评分（TPS）≥75%）。所有患者既往接受过的系统治疗中位数为3线，其中31%的患者曾接受过4线治疗。该研究的主要终点是NaPi2b阳性人群中研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的所有患者的ORR、缓解持续时间（DoR）以及安全性和耐受性。结果显示，NaPi2b阳性人群中ORR为15.6%，研究未达主要终点。值得注意的是，UPLIFT研究并非是UpRi首次失利。今年6月，因出现5例患者死亡事件，FDA就暂停了UpRi两项卵巢癌临床研究UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募。4.KSI-301治疗视网膜血管疾病III期研究2023年7月24日，Kodiak Sciences宣布了在研抗体偶联生物聚合物（antibody biopolymer conjugate，ABC）tarcocimab tedromer（KSI-301）用于治疗视网膜血管疾病的3项III期研究的顶线结果。然而，2项研究结果表明接受KSI-301治疗的患者白内障发病率增加，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。KSI-301是基于ABC平台开发的一款超长效抗VEGF药物，旨在延长药物在眼部组织的作用时间，从而改善视网膜血管疾病患者的预后，并为糖尿病眼病患者提供早期治疗和预防视力丧失的方案。ABC平台作用机制（来源：Kodiak官网）本次公布的是III期DAYLIGHT研究、GLEAM研究和GLIMMER研究的顶线结果。DAYLIGHT是一项随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估高频次KSI-301给药对比阿柏西普在既往未接受过治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中的疗效与安全性。DAYLIGHT研究达到了主要终点，在3个月治疗后，与阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗患者的最佳矫正视力（BCVA）评分改善更明显。此外，KSI-301的安全性及耐受性良好，同时眼内炎症发生率较低。GLEAM和GLIMMER研究是2项设计相同、随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估KSI-301对比阿柏西普在既往未接受过治疗的糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中的疗效与安全性。结果显示，这2项研究没有达到主要终点，即与接受阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗的患者没有表现出明显的视力改善。然而，随着时间的推移，研究人员在GLEAM和GLIMMER研究KSI-301治疗组的部分患者中观察到了白内障的发生。不过在为期一年的DAYLIGHT研究期间，接受KSI-301或阿柏西普治疗的湿性AMD患者中均未观察到白内障的发生。尽管KSI-301显示出了治疗潜力，但Kodiak还是决定终止该药物的进一步临床开发计划。Kodiak首席执行官Victor Perlroth博士表示：“目前尚不清楚是什么原因导致DME患者在接受KSI-301治疗后白内障发病率增加。但鉴于这些发现和结果，我们将停止该项目的临床开发。”5.Trigriluzole治疗脊髓小脑性共济失调III期研究2023年7月27日，Biohaven宣布，因trigriluzole用于治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）的III期BHV4157-206研究未达主要终点，FDA拒绝受理了该药物用于治疗SCA的新药上市申请（NDA）。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节人体主要的兴奋性神经递质谷氨酸水平。该分子通过增加神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。BHV4157-206研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入218例成年SCA患者，旨在评估trigriluzole（200mg）的疗效和安全性。研究的主要终点为修订版共济失调功能评定量表（f-SARA）总分相比于基线的变化。结果显示，在总体SCA人群中，trigriluzole组与安慰剂组患者的f-SARA评分变化均为4.9分，无显著统计学差异。Biohaven表示，造成该结果的原因是研究期间SCA患者疾病进展的情况低于预期。Biohaven根据基因型对疗效数据进行事后分析后发现，在SCA3型患者亚组（占总人群41%），trigriluzole组患者的f-SARA评分变化显示出了治疗获益（P=0.053）。此外，在总体人群中，trigriluzole组可以行走的患者跌倒风险降低了58%（10% vs. 23%；P=0.043）。SCA是一种显性遗传性疾病，其特征是进行性共济失调，影响手、手臂和腿的协调以及平衡和言语能力。SCA通常在成年早期出现症状，并在数年内进展。疾病进展后，患者可能需要依靠轮椅行动，或者因步态不协调而易跌倒、因言语障碍而无法沟通、吞咽困难，甚至过早死亡。症状的范围和疾病进展速度取决于SCA的类型、发病年龄和其他遗传因素。目前，美国尚无SCA疗法获批上市，而全球内仅taltirelin（促甲状腺素释放激素类似物）在日本获批用于治疗SCA。6.MVA-BN RSV预防RSV III期研究2023年7月22日，Bavarian Nordic宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗产品MVA-BN RSV在III期VANIR研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率。基于上述结果，Bavarian决定终止该产品的开发计划。MVA-BN RSV是一款以MVA-BN为载体的RSV疫苗，同时编码RSV表面蛋白G蛋白及F蛋白和内部蛋白N蛋白及M2蛋白，旨在刺激广泛的免疫应答。VANIR研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入超过20000例60岁及以上的受试者。最终研究结果显示，MVA-BN RSV预防至少2种LRTD症状发生的效力为59%，显著优于安慰剂组。然而，该疫苗预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。值得一提的是，今年3月，强生的病毒载体RSV疫苗JNJ-64400141亦被终止开发。强生给出的解释是“对投资组合进行审查以确定产品开发优先级以及对RSV疫苗的前景评估后，决定终止RSV成人疫苗项目”。7.VIR-2482预防甲型流感II期研究2023年7月20日，Vir Biotechnology宣布甲型流感中和抗体VIR-2482用于预防症状性甲型流感的II期PENINSULA研究未达到主要或次要疗效终点。VIR-2482是一种用于预防甲型流感的广谱中和抗体，能够覆盖自1918年西班牙大流感以来所有甲型流感主要病毒株。VIR-2482通过抗体改造延长了半衰期，一剂即可覆盖5~6个月流感季。PENINSULA研究（NCT05567783）是首个评估单抗预防甲流作用的II期门诊试验。在接受最高剂量（1200mg）VIR-2482治疗的受试者中，观察到方案定义的甲型流感样疾病下降了约16%，但无统计学意义。根据CDC流感样疾病标准定义，接受最高剂量治疗的受试者症状性甲流病症减少了约57%，这是两个次要终点之一。安全性方面VIR-2482的耐受性总体良好，未发现任何安全信号。8.Zynlonta治疗DLBCL II期研究2023年7月11日，ADC Therapeutics自愿暂停了CD19靶向ADC Zynlonta（Loncastuximab tesirine）联合利妥昔单抗用于治疗先前未经治疗、身体健康状况不佳或虚弱的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期LOTIS-9研究的患者入组，原因是该研究出现了12例严重安全事件。ADC Therapeutics近期对参与LOTIS-9研究的40名患者的汇总数据进行了审查，发现该研究可能出现过多的呼吸相关事件。该公司在咨询了数据监测委员会（DMC）后主动暂停了临床试验。这些与呼吸相关的TEAE（治疗期间出现的不良事件）包括7例5级致命事件和5例3级或4级事件。根据研究者的评估，12个事件中的11个（包括7个5级致命事件中的6个）被单独评估为不太可能或与研究药物无关。5个3级或4级事件中有4个已经解决，患者已经完成了每个方案的治疗。这些事件的原因仍在进一步调查中。8月TOP81. Axl-Fc融合蛋白治疗卵巢癌的III期研究2023年8月2日，Aravive宣布，Axl-Fc融合蛋白Batiraxcept治疗铂类耐药卵巢癌的III期AXLerate-OC研究未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。公司表示将继续评估完整的数据集，并确定Batiraxcept的下一步开发计划。AXLerate-OC研究招募了366例患者，并根据患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗进行了随机分层；50%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。统计分析计划要求采用分层方法，首先评估贝伐珠单抗初治人群的 PFS，然后评估整个患者队列的 PFS。在贝伐珠单抗初治人群（n=179）中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.4个月，而紫杉醇组为5.4个月。在总体人群中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.1个月，而紫杉醇组为5.5个月。这些差异均无统计学意义。2. PYY 1875治疗肥胖的II期研究2023年8月10日，诺和诺德在半年报中表示，在2023年5月完成PYY 1875治疗肥胖的II期概念研究后，公司决定终止该款药物的进一步开发。这项为期42周的试验旨在比较不同剂量的PYY 1875联合2.4mg司美格鲁肽在75例肥胖患者中的有效性与安全性。此外，在完成司美格鲁肽和一款SGLT-2抑制剂组成的每日一次口服固定剂量复方的I期研究后，诺和诺德也终止了这一疗法的开发。3. CD47抑制剂Evorpacept的两项研究2023年8月10日，ALX Oncology公布了2023年第二季度业绩并披露了最新临床研发项目。该公司表示，其将终止CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）两项临床研究，即联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的ASPEN-02研究与联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05研究。Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα融合蛋白，它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。ALX Oncology已针对evorpacept开展了多项治疗实体瘤和淋巴瘤患者的I/II期研究。ASPEN-02是一项评估evorpacept联合阿扎胞苷治疗MDS患者疗效与安全性的I/II期研究。ALX Oncology表示，虽然耐受性良好，但evorpacept联用阿扎胞苷并未显著优于阿扎胞苷单药的治疗效果。此外，基于ASPEN-02的初步结果结合分析MDS和AML疾病之间的病理学联系，公司还将终止evorpacept联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗AML的ASPEN-05项目。基于以上决定，ALX Oncology将重新分配公司临床开发资源，以支持正在进行的评价evorpacept与HER2抗体和PD-（L）1抑制剂联合用药的临床项目。4. 阿替利珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC中国III期研究2023年世界肺癌大会（WCLC）官网上披露的摘要显示，罗氏在中国进行的III期临床试验IMpower151没有达到主要研究终点PFS。此前在IMpower150研究中，与贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇相比，阿替利珠单抗（PD- L1）和贝伐珠单抗（VEGF）联合卡铂和紫杉醇显著改善了无EGFR/ALK变异、转移性非鳞状NSCLC（nsqNSCLC）患者的PFS和OS。基于该研究，FDA于2018年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗转移性nsqNSCLC。此次IMpower151研究是在IMpower150研究的基础上展开的，该研究在中国进行，旨在评估阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与BCP相比，一线治疗转移性nsqNSCLC的有效性和安全性。未接受过化疗的转移性nsqNSCLC患者按1：1随机分组，接受阿替利珠单抗/安慰剂（1200mg）加贝伐珠单抗（15mg/kg）、卡铂（AUC 6）和紫杉醇（175mg /m2）或培美曲塞（500mg /m2）IV Q3W，持续4个周期，随后接受阿替利珠单抗/安慰剂+贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗，直到不可接受的毒性或缺乏临床获益。分层因素为EGFR/ALK基因型（变异和野生型，野生型比例上限为50%）和PD-L1表达（肿瘤细胞检测SP263＜50% vs ≥50%）。主要终点为研究者（INV）-PFS（ITT人群）。次要终点包括EGFR/ALK+人群的INV-PFS, PD-L1亚组的INV-PFS，独立审查机构（IRF）-PFS, OS, ORR和DOR。截至2023年2月2日，中位随访时间为14个月。305例随机分组患者（ITT人群）中，297例（97.4%）使用了培美曲塞；239人出现PFS事件。IMpower151在转移性nsqNSCLC中未达到INV-PFS的主要终点，ABCP vs BCP的中位INV-PFS为9.5个月 vs 7.1个月（分层HR, 0.84;95% CI: 0.65, 1.09;P=0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。EGFR/ALK+亚组的PFS在两组之间相似，而在野生型亚组中显示出数值差异（10.4个月 vs 7.0个月)。无PD-L1依赖性PFS差异。5. 碱性磷酸酶治疗术后急性肾损伤IIb期研究2023年8月23日，专注于开发重症监护药物的临床阶段生物技术公司 Alloksys Life Sciences公布了 RESCAP治疗心胸手术后急性肾损伤的APPIRED-III 研究中期结果。RESCAP是Alloksys公司基于碱性磷酸酶（AP）开发的专利药物。碱性磷酸酶天然存在于人体中，在先天性免疫系统中发挥着 "第一道防线 "的作用。这种药物能靶向中和循环中的炎症触发分子（ITMs），从而减轻体内的整体炎症反应。因此，RESCAP有望成为各种炎症和重症护理的潜在疗法。该IIb期试验主要评估了RESCAP在271例心胸手术患者的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，RESCAP未能降低接受心脏手术的患者急性肾损伤的发生率，未达到研究终点。不过，亚组分析可知，RESCAP相较于安慰剂使术前肾滤过率正常（CKD ≤ 2）的患者达到稳定血流或血流动力学稳定所需的时间大幅缩短了约 30%（p < 0.001）。此外，RESCAP还使这些患者术后急性肾损伤的发生概率降低了 70%（P < 0.05）。根据这些结果，Alloksys将于2023年第三季度开始对400例患者进行后续的III期试验。6. “可乐组合”一线治疗头颈部鳞状细胞癌III期研究2023年8月25日，默沙东和卫材提供了III期LEAP-010试验的最新进展，该试验旨在评估PD-1疗法帕博利珠单抗和口服多受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼的“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的效果。研究的主要终点是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。独立的数据监测委员会在为期11个月的时间内进行了两次预先计划的中期分析。在第一次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。在第二次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼没有显示出OS的改善，默沙东和卫材评估了达到协议规定的OS统计显著性阈值的可能性，并认为达到OS终点的可能性较低，因此决定终止研究。7. 肿瘤电场治疗用于卵巢癌III期研究2023年8月28日，Novocure宣布，肿瘤电场治疗（TTFields）与紫杉醇联合用于铂类耐药性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3临床试验在最终分析中没有达到总体生存期（OS）的主要终点。随机接受TTFields加紫杉醇治疗患者（n=280）的中位 OS 为12.2个月，单用紫杉醇治疗患者的中位生存期为11.9个月（n=278）（HR：1.008）。与先前报道的研究一致，TTFields治疗耐受性良好，未增加全身毒性。肿瘤电场治疗是Novocure开发的一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂进而抑制其生长的设备。ENGOT-ov50试验入组的患者既往最多接受过5线全身治疗。一项探索性亚组分析表明，仅接受过一种先前治疗的患者有潜在的生存益处。考虑到约有20%对一线铂类药物治疗反应有限的卵巢癌患者的需求尚未得到满足，这一信号值得进一步探索。Novocure正在进行中ENGOT-ov50试验数据的全面评估，包括亚组分析。8. 首创CTGF单抗治疗杜氏肌营养不良症III期研究2023年8月29日，FibroGen宣布，pamrevlumab治疗非卧床杜氏肌营养不良症（DMD）患者的III期LELANTOS-2研究未达到主要终点，即NSAA评分从基线到第52周的变化，安慰剂校正后的平均差为-0.528分（95% CI为-2.308至1.251；P=0.5553）。以第52周时4梯爬行速度、10米步行/跑步测试、站立时间、丧失行动能力时间和10米步行/跑步测试中超过10秒的患者比例等次要终点也未达到。Pamrevlumab是FibroGen开发的一款first-in-class结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明，它可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab可通过抑制CTGF，逆转纤维化和肿瘤的增殖。值得注意的是，FibroGen曾于6月7日宣布另一项治疗杜氏肌营养不良症的III期LELANTOS-1研究失利的消息。与基线相比，在背景疗法糖皮质激素基础上接受pamrevlumab治疗并未在第52周达到患者上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。6月26日，Pamrevlumab再遭重创，治疗特发性肺纤维化的III期ZEPHYRUS-1研究没有达到用力肺活量（FVC）主要终点，同时也与次要终点疾病进展的时间擦肩而过。基于此，FibroGen将终止该药物的另一项III期ZEPHYRUS-2研究。9月TOP61. Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎IIb/III期研究2023年9月11日，Acelyrin宣布IL-17融合蛋白拮抗剂Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的IIb/III期研究B部分没有达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点。Izokibep为一种小分子量的IL-17A抑制剂（分子量仅为传统单抗的十分之一），其可以通过皮下注射，达到传统单抗静脉给药的吸收水平。这项随机双盲、安慰剂对照、多中心试验旨在175例中重度HS患者中评估Izokibep（160mg/QW和160mg/Q2W）相较于安慰剂的疗效与安全性。该试验采用非应答者归因（NRI）分析方法评估各种疗效终点，包括治疗16周时的主要终点HiSCR75。研究结果显示，Izokibep 160mg/QW治疗组中，39%的患者在第16周达到HiSCR75；Izokibep 160mg/Q2W治疗组中这一比例为34%，而安慰剂组为29%，没有实现统计学意义上的改善。尽管如此，Acelyrin还是认为Izokibep显示出了早期的HiSCR100应答，药代动力学暴露和HiSCR应答都支持明确的剂量效应，即每周用药160mg，没有证据表明安全性或耐受性受到限制。Acelyrin还在探索Izokibep治疗银屑病关节炎等适应症，预计2024年一季度获得银屑病关节炎IIb/III期研究的顶线数据。2. SLS-002治疗重度抑郁症II期研究2023年9月20日，Seelos Therapeutics宣布SLS-002（鼻内消旋氯胺酮）在一项治疗具有自杀倾向的重度抑郁症（MDD）患者的II期研究中未能达到主要终点。本项II期研究原计划招募220例患者，但由于该公司资金紧张，实际只入组了147例因自杀风险明显而被诊断为重度抑郁症且需要接受精神病院治疗的患者。研究结果显示，在治疗后24小时后，与安慰剂组相比，SLS-002治疗组未能达到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症等级量表协方差分析（MADRS ANCOVA）显著改善的主要终点（P=0.069）。Seelos表示研究结果是由于样本量有限，如果顺利入组220例患者，主要终点将具有统计学意义。与此同时，其还强调SLS-002治疗组在4小时（p<0.001）和16天（p=0.012）时的MADRS有显著改善。3. Sparsentan治疗IgA肾病III期研究2023年9月21日，Travere Therapeutics公布了双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂Filspari（sparsentan）头对头厄贝沙坦治疗IgA肾病的III期PROTECT研究的两年验证性次要终点结果。Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂 (DEARA)，只需每日口服一次。Sparsentan可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。结果显示，sparsentan表现出了长期的肾功能保留获益。相较于厄贝沙坦，sparsentan在估算肾小球滤过率（eGFR）总斜率和慢性斜率方面具有临床意义的差异，但eGFR总斜率没有统计学意义差异，eGFR慢性斜率取得了统计学意义差异。今年2月17日，sparsentan用于治疗IgA肾病的上市许可申请已获得FDA加速批准，sparsentan也成为了该疾病领域的首个非免疫抑制疗法。Travere表示预计在2024年上半年向FDA提交补充新药申请（sNDA），以便在美国获得全面批准。4. 可乐组合治疗非小细胞肺癌两项III期研究2023年9月22日，默沙东/卫材联合公布了PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lenvima（仑伐替尼）组合“可乐组合”治疗非小细胞肺癌（NSCLC）两项III期LEAP-006和LEAP-008研究的最新进展。遗憾的是，这两项研究均没有达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点。LEAP-006研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。LEAP-008研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。安全性方面，两项研究中Keytruda+仑伐替尼的安全性与之前研究中报道的一致，没有发现新的安全性信号。这也是继今年8月“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的III期LEAP-010研究的再次折戟。5. Magrolimab治疗急性髓性白血病III期研究2023年9月26日，吉利德发布公告，根据临床数据分析结合独立数据监测委员会给出的意见，其得出结论：与当前的标准治疗相比，CD47抗体magroliumab联合阿扎胞苷治疗TP53突变的急性髓性白血病（AML）患者不太可能显示出生存获益。基于此，吉利德停止了magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的III期ENHANCE-2研究。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）吉利德针对magrolimab共开展了3项三期临床，分别是：①magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的ENHANCE研究；②magroliumab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的ENHANCE-2研究；③magroliumab联合Venetoclax（维奈克拉）+阿扎胞苷一线治疗不适合强化化疗（Unfit）AML患者的ENHANCE-3研究。目前，ENHANCE研究和ENHANCE-2研究均因为疗效不足而终止。推荐阅读：2023Q1 | 失败临床研究TOP282023Q2 | 失败临床研究TOP28医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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Alloksys Life Sciences plans to start a 400-patient phase 3 clinical trial in the third quarter. Alloksys Life Sciences’ enzyme-based drug candidate has failed to reduce the rate of acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. But, while the phase 2b missed its primary endpoint, the Dutch biotech seized on an efficacy signal in a subgroup to make the case for moving into phase 3 immediately. The phase 2b trial randomized 271 patients undergoing cardiothoracic surgery to receive RESCAP, a drug candidate based on the enzyme alkaline phosphatase, or placebo. Subjects received a bolus of the drug candidate or placebo before surgery, followed by a 24-hour infusion. Because the enzyme has anti-inflammatory effects, Alloksys thinks it may prevent organ damage related to critical care. Alloksys’ phase 2b failed to show the candidate prevents acute kidney injury in the overall population, causing the study to miss its primary endpoint. Yet, the biotech buried that key finding and focused on the results in a subgroup of patients who had a normal renal filtration rate at baseline. In the subgroup, “RESCAP exhibited a 70% reduced probability (p < 0.05) of post-surgical acute kidney injury,” according to Alloksys. The biotech also reported “a substantial decrease of around 30% (p < 0.001) in the duration needed to achieve stable blood flow or hemodynamic stability” in the subgroup. The subgroup “constituted approximately 50% of the total cohort.” Based on the findings, Alloksys plans to start a 400-patient phase 3 clinical trial in the third quarter. The biotech is tweaking the administration of RESCAP in an attempt to extend the subgroup efficacy signal to patients who have abnormal renal filtration rates at baseline.  “We anticipate that by extending the administration of RESCAP in the planned phase 3 follow-up trial, it will also prove to be effective for patients with more severe chronic kidney disease before surgery. We firmly believe that the RESCAP intervention has the potential to really impact critical care practices during and after major surgeries,” CEO Ruud Brands said in a statement.  Alloksys plans to file for approval on the strength of the phase 3 data, preferably with a strategic partner. The drug candidate is derived from calf intestines, and the biotech has secured supply that can be scaled up.