上海励奥医药咨询有限公司

欢迎关注凯莱英药闻 近日，吉利德与LEO Pharma（“利奥制药”）宣布达成战略合作伙伴关系，共同开发和商业化一款临床前小分子STAT6（信号转导和转录激活因子 6）抑制剂，用于治疗各种炎症疾病。吉利德拥有在全球范围内开发、生产和商业化口服 STAT6 抑制剂的权利；LEO Pharma将领导STAT6抑制剂潜在局部外用制剂的开发。 根据协议条款，LEO Pharma 有望获得高达 17 亿美元的总付款，包括 2.5 亿美元的预付款，以及口服制剂销售高个位数到中十位数不等的分级特许权使用费。吉利德可能会获得STAT6局部外用制剂产品销售高个位数到中十位数不等的分级特许权使用费。 上个月底，强生宣布与Kaken Pharmaceutical签订了一项独家许可协议，获得在全球开发、制造和商业化用于自身免疫性和过敏性疾病药物KP-723的权利。 关于STAT6抑制剂 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病（如特应性皮炎、哮喘和 COPD 等）开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。其中，进展最为靠前的为Kymera开发的强效、选择性、口服给药的STAT6 PROTAC产品KT-621，目前已进入临床，预计将于2025年读出I期数据。 除强生、吉利德达成的合作外，2023年7月，赛诺菲曾与Recludix Pharma公司达成战略合作，共同开发一款口服小分子STAT6抑制剂并将其商业化，用于治疗免疫和炎症疾病患者；根据协议条款，Recludix获得1.25亿美元的近期付款，以及超过12亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑和未来产品售高达两位数的特许权使用费。 早在2020年1月，赛诺菲还与Nurix Therapeutics达成了一项多年合作协议，Nurix将使用其专有的药物发现平台DELigase （该平台整合了其DNA编码库[DEL]和E3连接酶组合），旨在创造诱导特定药物靶点降解的3款小分子；签署协议时，赛诺菲预付了5500万美元，一年后又支付了2200万美元以扩大合作范围。根据协议，Nurix仍有资格获得总额高达25亿美元的潜在未来里程碑以及未来产品的特许权使用费。2024年4月，Nurix和赛诺菲已同意延长STAT6项目的研究期限，目标是在延长期限的第一年提名一个候选开发项目。 关于炎症性疾病的靶点开发 免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。 1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。 近年来，除上述靶点外，还有多款靶点在炎症性疾病领域的研发十分火热；除STAT6外，还包括： TSLP：是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。该靶点，最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜泻）和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎）有关。 MASP-2：MASP-2是补体系统凝集素途径的效应酶，能够裂解C2和C4，能够激活补体系统，介导炎症性疾病的进程，抑制MASP-2可以缓解多种炎症性疾病或罕见病的进程，其中包括IgA肾病。 IL-4Rα：IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制。 关于利奥制药 LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通过创新提高护理标准，造福皮肤病患者。公司总部位于丹麦，于2009年决定深耕中国，成立了上海励奥医药咨询有限公司；落地中国15年间，公司推出了众多创新产品，专注于银屑病、特应性皮炎和皮肤感染3个疾病领域。 关于吉利德在炎症疾病的布局 吉利德是一家以抗病毒药物闻名于世的跨国药企，在很长一段时间里，凭借用于治疗丙肝、乙肝、艾滋病的重磅药物夺得抗病毒霸主之位。 近年来，公司在炎症疾病领域的布局十分踊跃；早前，吉利德通过布局JAK抑制剂，特别是和Galapagos联合开发的非戈替尼（Filgotinib）最受关注，目前已获批溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎的治疗。 2023年5月，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，得到了肿瘤学PARP1小分子抑制剂和炎症/免疫学MK2小分子抑制剂的早期管线资产。5月15日，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。 未来，吉利德能否在抗炎领域打造业绩的第二增长曲线，敬请期待。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下