William Marsh Rice University

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2025年1月8日，最新一期 Nature 更新了 35 篇研究论文，其中有 17 篇来自华人学者（包括作为通讯作者和第一作者的论文）。 1月8日，慕尼黑工业大学 Wu Ming 作为共同第一作者兼共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Precursors of exhausted T cells are preemptively formed in acute infection（耗竭T细胞的前体细胞在急性感染中已预先形成）的研究论文。 1月8日，Scripps 研究所余金权作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：β-C−H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes（阳离子钯配合物对酮类和酯类的β-碳-氢键的官能化）的研究论文。 1月8日，清华大学李海涛作为共同通讯作者（普渡大学郑庆飞、清华大学赵帅等人为共同第一作者）在Nature 期刊发表了题为：Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity（组蛋白单胺化双向动力学调节神经节律）的研究论文。 1月8日，新加坡国立大学卢炯作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Janus graphene nanoribbons with localized states on a single zigzag edge（具有单个锯齿形边缘局域态的Janus石墨烯纳米带）的研究论文。 1月8日，梅奥医学中心 Huang Huaizhi 作为第一作者、Hu Chunling 作为共同第一作者兼共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants（BRCA2突变体的功能评估和临床分类）的研究论文。 1月8日，加拿大湖首大学大学陈汉作为通讯作者，中国科学院植物研究所陈晨作为第一作者兼共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Meta-analysis reveals global variations in plant diversity effects on productivity（荟萃分析揭示了植物多样性对生产力影响的全球差异）的研究论文。 1月8日，天津大学胡文平、Wu Huang、王雨作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Dynamic supramolecular snub cubes（动态超分子扭棱立方体）的研究论文。 1月8日，华南理工大学丘勇才、严克友、中国科学院物理所李泓、浙江工业大学陶新永、北京航空航天大学郭林作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Li2ZrF6-based electrolytes for durable lithium metal batteries（用于长寿命锂金属电池的 Li2ZrF6 基电解质）的研究论文。 1月8日，凯斯西储大学医学院杨泗春作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：The sequence–structure–function relationship of intrinsic ERα disorder（ERα内在无序的序列-结构-功能关系）的研究论文。 1月8日，哥伦比亚大学傅熙作为第一作者，邢波作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：A foundation model of transcription across human cell types（跨人类细胞类型的转录基础模型）的研究论文。 1月8日，中国地质大学（武汉）陈春飞作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Sulfide-rich continental roots at cratonic margins formed by carbonated melts（克拉通边缘碳酸盐熔体迁移形成富硫化物大陆根）的研究论文。 1月8日，加州大学旧金山分校王力作为第一作者兼共同通讯作者、王诚作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex（发育中的人类新皮质的分子和细胞动力学）的研究论文。 1月8日，香港科技大学 Gyu-Boong Jo、北京大学刘雄军作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Two-dimensional non-Hermitian skin effect in an ultracold Fermi gas（超冷费米气体中的二维非厄米趋肤效应）的研究论文。 1月8日，康奈尔大学林松作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Light-harvesting microelectronic devices for wireless electrosynthesis（用于无线电合成的光捕获微电子器件）的研究论文。 1月8日，布朗大学李嘉作为通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Excitons in the fractional quantum Hall effect（分数量子霍尔效应中的激子）的研究论文。 1月8日，斯坦福大学李瑞江、杨森作为共同通讯作者（项进喜、王熙月为共同第一作者）在Nature 期刊发表了题为：A vision–language foundation model for precision oncology（精确肿瘤学的视觉-语言基础模型）的研究论文。 1月8日，莱斯大学 Wang Zhiyuan 作为通讯作者，在Nature 期刊发表了题为：Particle exchange statistics beyond fermions and bosons（超越费米子和玻色子的粒子交换统计学）的研究论文。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08451-4 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08281-4 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08371-3 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08296-x https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08388-8 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08407-8 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08266-3 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08294-z https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08400-1 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08391-z https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08316-w https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08351-7 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08347-3 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08373-1 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08274-3 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08378-w https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08262-7 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

基因检测是个长坡厚雪的赛道。 在2024年依旧火热。2024年9月， BillionToOne完成1.3亿美元D轮融资，估值超过10亿美元。Premji Invest 领投了此次融资，新投资者 Neuberger Berman 参与其中。Adam Street Partners、Baillie Gifford、Hummingbird Ventures、Civilization Ventures、Libertus Capital 和 Fifty Years 等现有投资者也参与了投资。这笔资金将用于扩大和扩展 BillionToOne 的产前和肿瘤学业务。 这家位于加利福尼亚州的企业，致力于让分子诊断更强大、更高效、更普及。其专利定量计数技术 (QCT) 在开发诊断测试方面发挥了关键作用。凭借精准的专利技术，BillionToOne在过去4年内，实现从零增长到1.25 亿美元。 01 基于定量计数模板技术，临床检测灵敏度达到93.3% BillionToOne是一家由多位毕业于哈佛、斯坦福、MIT等顶尖名校的博士共同创立的企业。据了解，BillionToOne的联合创始人兼首席执行官Oguzhan Atay博士，毕业于斯坦福大学，他长期致力于将机器学习与遗传学相结合，以解决细胞生物学领域的复杂难题。而联合创始人兼首席技术官David Tsao博士，则是莱斯大学生物工程系的博士，他主要专注于基因测序分析领域的研究。在创立BillionToOne之前，David Tsao博士还曾担任数据平台Adku的三号员工，该平台后来被Groupon收购。 他们携带着深厚的学术背景和卓越的技术实力，共同打造了一个强大的技术平台——定量计数模板（Quantitative Counting Templates™, QCTs™）技术。这项技术能够以单个碱基对的精度精确计数DNA分子，从而实现对微小DNA变异引起的病症（如镰刀细胞病、囊性纤维化等）以及癌症中的循环肿瘤DNA（ctDNA）的精准检测。 QCTs技术的工作原理相当精妙：首先，在患者的血液样本中加入一定数量的可追踪合成DNA片段（即QCTs）；然后，使用PCR技术扩增感兴趣的DNA片段和QCTs；接着，在扩增后的样本中计数QCTs，并计算出扩增倍数；最后，应用这一扩增倍数来计算原始样本中感兴趣的DNA片段数量，这一过程通过BillionToOne专有的机器学习和计算方法实现精确量化。 除了QCTs技术外，BillionToOne还拥有其他多项先进的技术平台。稀释标记技术利用统计压缩算法在物理DNA样本准备期间保留原始信号的同时压缩高动态范围的DNA样本；Spike-in技术则为每个检测定制合成DNA控制并添加到每个患者样本中，使每个患者的基因拷贝数测定更为准确；qSanger技术则结合Spike-in技术与定制的信号处理技术，应用于Sanger测序和毛细管电泳，使其具有NGS级别的精确度，成为低成本、高通量的诊断工具。 整体来看，BillionToOne通过创新的分子计数方法解决了传统检测手段无法解决的问题，其独特的技术平台不仅提高了检测的灵敏度和准确性，还在产前筛查和肿瘤诊断中展示了显著的应用潜力。 根据BillionToOne官方披露临床验证结果，BillionToOne的技术在红细胞胎儿抗原NIPT检测中表现出100%的分析灵敏度和特异性，在UNITY携带者筛查中则表现出高达93.3%的临床灵敏度。 02 覆盖三大应用场景，四年创收1.25亿美元 截至目前，BillionToOne已成功推出三款创新产品，覆盖了从产前筛查到癌症治疗和监测的关键领域。 首先在产前筛查领域，据EmergenResearch的调查显示，无创基因检测市场预计将以26.2%的复合年增长率在未来几年内持续扩大，到2027年，市场规模有望达到224.1亿美金。其中，无创产前基因检测（NIPT）将占据主导地位，预计在2027年突破105亿美金的规模。 这一增长趋势背后，选择投身事业、晚婚晚育的女性数量持续攀升，高龄产妇面临更多孕期问题，对产前基因检测的需求不断上升。同时，癌症和染色体异常等疾病的罹患几率增加，也将推动这一细分市场的快速发展。 2019年7月，BillionToOne推出UNITY Screen™。它是唯一一个可以通过单次母体血液抽样评估胎儿染色体非整倍体、隐性遗传病和胎儿抗原风险的非侵入性产前筛查（NIPT）。UNITY Screen™采用非侵入性检测方式，无需父本血样，使用分子计数技术量化血液中微小的DNA变化，检测范围广泛，不仅涵盖染色体非整倍体，还包括隐性遗传病和胎儿抗原。 其早期检测的特点，有助于在怀孕10周后识别高风险妊娠，提供平等的医疗服务，尤其是对传统携带者筛查难以检测到的病例有显著改善。据BillionToOne披露，通过UNITY Screen™，高危婴儿的检出率从41.5%提高到98.5%，显著改善了临床结果。 此外，BillionToOne还推出了Northstar Select™和Northstar Response™两款产品，分别用于癌症治疗方案的选择和治疗效果的监测。 Northstar Select™通过提供肿瘤中存在的突变列表，包括删除、插入和点突变，帮助临床医生决定最适合的初始治疗方案。其广泛基因组覆盖和低检测限的技术优势，增加了检测的灵敏度和准确性。而Northstar Response™则通过甲基化评估提供癌症负担的纵向测定，精确量化肿瘤负担的变化，为治疗效果提供准确评估。通过不断创新和临床验证，BillionToOne为50多万名患者提供了检测服务，BillionToOne年经常性收入在约4年内增长到1.25亿美元。 03 消费级基因检测和癌症筛查竞争加剧 随着公众健康意识的普遍提升，中国消费级基因检测市场正经历着前所未有的快速增长。据统计，该市场规模在2020年已达到68.5百万美元，并预计将在2025年激增至445.1百万美元，期间的年复合增长率高达45.4%。进一步展望，至2030年，这一数字有望攀升至26亿美元，2025年至2030年的年复合增长率也将维持在42.4%的高位。 在这一背景下，布局消费级基因检测和癌症筛查赛道已成为基因检测行业的共识。其中，美因基因作为国内最大的消费级基因检测平台之一，是国内唯一持续盈利的消费级基因检测企业。 美因基因在消费级基因检测领域的产品布局相当广泛，涵盖了脑健康风险评估、BRCA1/2基因检测、肿瘤全筛、叶酸代谢能力评估、帕金森病风险评估等近百种服务。尤为值得一提的是，2022年推出的端粒长度基因检测，为个体提供了科学监控衰老的全新手段。 肿瘤基因检测作为精准治疗的关键一环，近年来吸引了众多企业的布局。从肝癌、肺癌到乳腺癌、肠癌，各种癌种的基因检测产品层出不穷。以华大基因为例，其推出的华常康®粪便DNA甲基化检测，专为肠癌的早筛早诊早治而设计。通过荧光定量PCR技术，分析粪便样本中的肠道上皮细胞DNA甲基化状态，实现对结直肠癌及进展期腺瘤风险的精准评估。 润安医学则基于PCR和NGS的技术优势，重点推进了一款12基因检测产品。鉴于甲状腺肿瘤的突变谱相对狭窄，该产品针对性地覆盖了90%甲状腺肿瘤患者的常见基因突变，实现了高效且经济的检测方案。 然而，尽管各企业在技术路线上各有千秋，但癌种检测的聚焦点相对集中，这无疑加剧了同质化竞争的风险。同时，早筛产品普遍定价较高，且主要依赖于非临床渠道，这在一定程度上限制了市场的拓展。 以诺辉健康为例，尽管其尝试走Cologuard的设计路线并推出了居家自测产品，但增速仍显疲软。高昂的客单价、无医保覆盖以及肠镜复检的需求等因素，共同构成了市场增长的障碍。此外，中国临床渠道的特殊性也使得企业获得专业医院背书变得尤为艰难。 而在未来，消费级基因检测和癌症筛查市场将呈现出高度集中化的趋势。鉴于该领域具有低客单价、高流量的特点，消费者对价格敏感度极高。因此，成本控制和规模化能力将成为企业间竞争的关键要素。如何在保持技术创新的同时，有效降低成本并扩大市场规模，将是所有基因检测企业面临的共同挑战。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 乳酸作为糖酵解路径的一种关键代谢物，早前常被看作细胞无氧呼吸的代谢废物。近年来研究表明，乳酸可作为能源物质、信号分子、糖异生底物等在细胞代谢中发挥重要作用。此外，乳酸还具备一项重要功能，即它能进一步转化为乳酰辅酶A（Lactyl-CoA），并作为蛋白质乳酸化过程中的乳酰供体，参与细胞信号传导。 然而，哺乳动物中的乳酰辅酶A合成酶尚未被发现，且细胞中乳酰辅酶A的含量远低于其他酰基辅酶A。在众多酰基辅酶A存在的情况下，乳酰辅酶A的合成及其参与蛋白质赖氨酸乳酸化修饰的机制仍不明确。在肿瘤细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。 2024年11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院吕志民教授团队与莱斯大学陶一之团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion 的研究论文。 该研究首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2，能够将LDHA产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A。当表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成，该复合物作为乳酰转移酶，促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。 EGFR的激活驱动KAT2A与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白H3的乳酸化。KAT2A与乳酰辅酶A的晶体结构（分辨率为2.37 Å，PDB: 8E6O）揭示了乳酰辅酶A位于KAT2A底物结合口袋内，乳酸基团指向由Loop 3和Loop 2构成的腔体末端，其中KAT2A R533位点与乳酸基团的-OH基团形成氢键。 定点突变实验表明，KAT2A R533位点在乳酰辅酶A对乙酰辅酶A的选择性结合中起着关键作用。KAT2A作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白H3的K14和K18位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后会转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与CoA转化为乳酰辅酶A。在基因启动子区域，ACSS2所生成的乳酰辅酶A有效弥补了细胞核内乳酰辅酶A的不足，使KAT2A能够在如Wnt和NF-κB信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白H3的K14和K18进行乳酸化修饰。ACSS2/KAT2A介导的组蛋白乳酸化及其对CTNNB1、WNT2、NFKB2和CD274等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。 重要的是，在EGF刺激下，LDHA与ACSS2和KAT2A形成复合物。这一发现表明，LDHA在细胞核内产生的乳酸能够被ACSS2直接转化为乳酰辅酶A，进而被KAT2A用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当KAT2A与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。 综上所述，ACSS2是一种新型乳酰辅酶A合成酶，它与LDHA/KAT2A协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控肿瘤进展关键基因的表达。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能。这一研究不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。 论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00411-X 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味