DAE HWA PHARM Co., Ltd.

10月24日，三生制药与上海海和药物研究开发股份有限公司（以下简称：海和药物）在上海举行合作签约仪式。三生制药子公司沈阳三生制药有限责任公司（以下简称：沈阳三生）获得海和药物子公司诺迈西（上海）医药科技有限公司（以下简称：诺迈西医药）旗下产品紫杉醇口服溶液的独家商业化权利（中国大陆及中国香港地区）。 根据协议，沈阳三生将向诺迈西医药支付首付款、研发及销售里程碑付款。诺迈西医药将继续负责已开展的III期临床试验及产品后续的开发、临床及注册等工作。 紫杉醇是一种生物碱类化合物，具有显著的抗癌活性，能够通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂和阻止其生长来发挥作用。临床上，紫杉醇被广泛用于胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。紫杉醇口服溶液由韩国大化制药基于脂质自乳化药物递送技术开发而成，已获得韩国食品与药品监督局（MFDS）上市批准，用于晚期或转移性或局部复发性胃癌二线治疗，是全球第一款获批的口服剂型紫杉醇药物。海和药物自韩国大化制药获得了紫杉醇口服溶液在中国及泰国的研发、生产及销售权利。 今年9月25日，海和药物和韩国大化制药共同宣布，双方合作开发的紫杉醇口服溶液2024年9月19日获得中国国家药监局批准上市，适用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者的治疗。 一项在国内进行的开放、随机平行对照、非劣效设计、多中心Ⅲ期研究（CTR20190050）显示，紫杉醇口服溶液在经一线治疗后的不可手术切除、复发或转移性晚期胃癌患者中，疗效优于紫杉醇注射液，中位总生存时间延长了2.59个月（HR：0.770, p=0.006），且整体安全耐受。 现阶段，该药作为一线化疗（既往未接受系统化疗）治疗复发性或转移性HER2阴性乳腺癌适应症的国际多中心III期临床研究也在顺利进行中。 此前，国内紫杉醇的上市剂型均为注射剂，需经配制后在医院经静脉滴注给药，患者需频繁返院，且会有注射部位不良反应；口服剂型的紫杉醇药物给患者带来口服便捷的同时，提高了临床疗效，降低脱发、外周神经病变、疲乏和过敏反应等不良反应的发生率，显著提高患者的生活质量。 三生制药董事长兼首席执行官娄竞博士表示：“紫杉醇在肿瘤治疗中有广泛的应用场景，口服溶液剂型是该经典药物的又一次重大突破性创新，在提高相关疾病患者生存率的同时，为患者提供了更便利的给药方式，大大降低了化疗给患者造成的痛苦。海和药物在引入该药的基础上进行了进一步的开发，不断扩大口服剂型的使用范围，已成功获批胃癌二线治疗适应症。我们很高兴能和海和药物合作，一起让更多患者用上这一新药、好药，共同增益患者的福祉，让这款新药为患者带去更大的价值。” 海和药物首席执行官董瑞平博士表示：“很高兴与三生制药达成战略合作。海和药物一直聚焦抗肿瘤治疗领域，致力于给患者带来更好的药物。紫杉醇类药物在实体瘤治疗中应用广泛，但一直没有在剂型上得到突破。紫杉醇口服溶液作为中国首个上市的口服剂型紫杉醇类药物，将显著延长胃癌患者生存时间，让患者更方便更安全地使用。三生制药作为中国领先的生物技术公司，具有高效的推广团队和强大的商业化能力，与紫杉醇口服溶液巨大的临床价值深度契合，将惠及广大的肿瘤患者。同时，我们也期待双方充分发挥各自的优势，继续推进药物在研究、临床开发等方面的潜在合作，为患者带来创新的治疗选择。” 三生制药是一家集研发、生产和销售为一体的生物制药领军企业，致力于以高品质的药品提高患者生存质量，为人类健康造福。目前，公司拥有100余项国家发明专利授权，40余种上市产品，覆盖肾科、肿瘤科、自身免疫性疾病、眼科及皮肤科等多种治疗领域。公司拥有抗体药物国家工程研究中心以及生物药和化药双平台的4大研发中心，共有28种在研产品，其中25种为国家新药，并拥有符合GMP标准的5大生产基地。未来，三生制药将继续秉持“珍爱生命、关注生存、创造生活”的理念，全力打造全球领先的中国生物制药企业。请访问www.3sbio.com获取更多信息。 海和药物是中国领先的自主创新生物技术公司，专注于抗肿瘤创新药物的发现、开发、生产及商业化，希望为全球癌症患者带来更安全、更有效的治疗方法。海和药物坚持走自主创新的道路，同时拥有一支具有全球化视野的科研和管理团队，积极布局创新药物的国际开发之路。目前海和药物已有2款产品获准上市：1.谷美替尼片，中文商品名：海益坦®；日本商品名：ハイイータン®錠50㎎，已正式在中国和日本均获批上市；2.紫杉醇口服溶液已正式在中国获批上市。另，海和药物同时有多个在研重点管线的候选药物。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

关注并星标CPHI制药在线 近日，NMPA官网公示，由国内海和药物和韩国Daehwa Pharmaceutical联合开发的紫杉醇口服溶液RMX3001上市申请已获批准，用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者的治疗。至此，全球首款口服紫杉醇终于面世。 紫杉醇（Paclitaxel），这一"古老"的广谱抗癌药物，从问世至今，已经过多次剂型迭代。借此机会，我们做一梳理。 第一款口服紫杉醇，疗效不输注射剂 RMX3001基于Daehwa Pharmaceutical创新的脂质自乳化药物递送技术开发，在大幅度提高溶解性的同时，还能帮助药物经过胃肠道后顺利进入体循环。2017年9月，国内海和药物从Daehwa Pharmaceutical获得RMX3001在中国大陆、台湾和香港地区，以及泰国的研发、生产、销售权益。 此次上市申请获批基于一项晚期胃癌二线治疗的III期临床研究，该研究针对的是一线含氟尿嘧啶类方案（单药或与铂类联合）治疗失败的不可手术切除、复发或转移性中国胃癌患者，研究主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究共招募536例患者，按1：1随机至紫杉醇口服溶液组（n=268）或紫杉醇注射液组（n=268），紫杉醇注射液为临床常用剂型。 中位随访时间分别为13.4个月 vs 12.6个月，基于BIRC评估的PFS，紫杉醇口服溶液不劣于紫杉醇注射液，中位PFS分别为3.02个月 vs 2.89个月；在OS方面，口服溶液组和注射液组分别为 9.13 个月和 6.54 个月，口服溶液优于注射液，OS 延长了 2.59 个月（HR 0.770，95.5% CI：0.635，0.934，p=0.006）。 而且两条Kaplan-Meier曲线分离明显，紫杉醇口服溶液呈现优效趋势。客观缓解率（ORR）为13.6% vs 9.8%，疾病控制率（DCR）为63.8% vs 61.3%。 安全性上，与紫杉醇注射液相比，紫杉醇口服溶液具有良好的安全性和耐受性，临床可控，在脱发、外周神经病变、乏力、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、过敏反应等，口服溶液均表现出发生率减低优势。 此次紫杉醇口服制剂的上市，为胃癌患者提供了新的治疗选择。事实上，在紫杉醇于1993年被批准用于临床以来，经历了多次迭代，这些剂型各有什么优势？ 普通紫杉醇注射液 紫杉醇，是一种二帖类化合物，最先于1967年从太平洋紫衫（短叶红豆杉）树皮中提取出来，目前，已用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌，难治性淋巴瘤、头颈部肿瘤等的治疗，是经典的化疗基础药物，被誉为20世纪后叶抗肿瘤药物研究的最大发现。其作用机理为通过抑制微管解聚，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致细胞有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。 值得一提的是，由于紫杉醇合成步骤复杂，从发现到用于工业化生产，期间经历了数年时间。终于在1988年，法国科学家Pierre Potier利用10-DAB（一种紫杉树提取物）经过4步化学反应合成出了紫杉醇。随后，不少化学家通过改进、优化半合成的方法合成了紫杉醇，为日后紫杉醇的工业化生产提供了可行的办法。 1992年12月，BMS的紫杉醇注射液被FDA批准，商品名为泰素（Taxol），用于治疗晚期卵巢癌。用于Taxol新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源等特点，受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。 之后，Taxol又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。据悉，Taxol上市次年销售额突破1亿美元，1998年销售额突破10亿美元，进入"重磅炸 弹"行列。 不过，由于紫杉醇水溶性差，Taxol采用了聚氧乙烯蓖麻油作为溶媒，虽然该方法克服了溶解度问题，但其过敏反应、神经毒性和肾毒性等不良反应发生率较高，需预先进行抗过敏预防处理和使用特殊材料的输液器等特点，限制了Taxol剂量的提升和疗效的提高以及安全性和方便性。因此，开发溶解性好且不良反应发生率低的紫杉醇制剂成为临床急需。 紫杉醇脂质体 2003年，南京绿叶制药的注射用紫杉醇脂质体（商品名：力朴素）获NMPA批准，用于卵巢癌治疗。力朴素是一种由PTX、卵磷脂﹑胆固醇﹑苏氨酸﹑葡萄糖组成的脂质体。与Taxol相比，力朴素对乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌具有相似的活性，但副作用要小得多。 力朴素是国内首款脂质体药物，也是全球唯一一款获批的紫杉醇脂质体药物，其2019年在中国公立医疗机构终端销售额达到峰值，接近30亿元。 虽然力朴素副作用大大降低，但其使用前仍与普通紫杉醇注射液一样，需要给予糖皮质激素等抗过敏药，且复溶后粒径增大，药物易泄漏，同样存在一定安全隐患。为了进一步降低副反应及提高使用便利性，紫杉醇一直在进行剂型迭代。 白蛋白紫杉醇 2005年，BMS旗下新基公司（Celgene Corporation）的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（下称"白蛋白紫杉醇"）经FDA批准，用于乳腺癌的治疗。2008年6月，白蛋白紫杉醇进入中国。 该产品采用了白蛋白结合的纳米技术，静脉给药进入体内后具有主动和被动靶向性，可快速到达肿瘤组织，降低了紫杉醇传统剂型的多种不良反应，同时又提高了药效。上市多年来，白蛋白紫杉醇获得国内外多个权威指南推荐，成为乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等癌种的化疗基础用药。其年度全球市场销售额超过10亿美元。国产视同通过一致性评价的白蛋白紫杉醇厂家有石药集团欧意药业、江苏恒瑞医药、齐鲁制药等。 与前两种紫杉醇制剂都需要做过敏预处理不同，白蛋白紫杉醇则不需要。因此，自上市以来，白蛋白紫杉醇正在对普通紫杉醇和紫杉醇脂质体进行快速替代。在国内，2019年，白蛋白紫杉醇市场份额从11.05%上升到37.27%，到了2020 年，白蛋白紫杉醇市场份额从11.05%上升到44.70%，成为紫杉醇制剂市场份额最大的剂型。虽然白蛋白紫杉醇具有很多优势，但该制剂成本高，价格昂贵。 紫杉醇聚合物胶束 聚合物胶束是近年来兴起的一种新型纳米药物载体，为两亲性嵌段共聚物溶于水后在疏水、氢键、静电等分子间作用力的推动下自发形成具有疏水性内核与亲水性外壳的一种自组装结构，其可对水溶性差的药物起到增溶作用，并对药物实现可控释放。 2021 年 10 月，上海谊众的注射用紫杉醇聚合物胶束获NMPA批准上市，成为第四种紫杉醇制剂。在一项Ⅲ期临床研究中，评估了紫杉醇聚合物胶束联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。结果显示：主要终点方面，试验组和对照组（传统溶剂型紫杉醇）的ORR分别为52.8% vs 26.9%(P < 0.0001)。次要终点方面，中位PFS分别为6.43 vs 5.34个月 (P = 0.0005)，试验组和对照组的中位OS分别为18.03 vs 16.39 个月 (P = 0.1815）。 值得一提的是，以上四种剂型均为注射剂，因此，此次口服紫杉醇的获批，具有里程碑意义。 作为经典的化疗基础药物，紫杉醇具备广谱抗肿瘤的特性。因其疗效确切、适应证广、临床需求大，围绕紫杉醇的改良型剂型研发也在不断进行。据科睿唯安Cortellis统计，全球范围内处于活跃状态的紫杉醇药物共80个，未来，随着制备工艺、递送技术的发展，相信将会出现更多的紫杉醇新型制剂。 主要参考资料：        1、NMPA官方网站        2、NAB-Paclitaxel Improves Disease-Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69-GeparSepto.        3、Liposomes and nanoparticles_ nanosized vehicles for drug delivery in cancer.        END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年9月25日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准紫杉醇口服溶液在国内上市，这一里程碑事件不仅标志着我国胃癌治疗手段的进一步丰富，也彰显了全球抗癌药物研发领域的一项重大进展。紫杉醇口服溶液作为全球首个获批的紫杉醇口服制剂，其独特的给药方式和显著的临床疗效，为晚期胃癌患者带来了新的治疗选择，同时也为其他癌症的治疗探索提供了新的思路。 紫杉醇（Paclitaxel），自上世纪90年代问世以来，便以其独特的微管稳定作用机制，在抗癌领域大放异彩。作为微管稳定剂，紫杉醇通过干扰细胞有丝分裂过程，有效抑制肿瘤细胞的增殖，从而成为多种癌症治疗中的核心药物。此外，在食道癌、胃癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中，紫杉醇均展现出了卓越的疗效，被誉为"生命之树"上的重要果实。但其传统制剂形式--静脉注射剂，却在一定程度上限制了其应用范围和患者体验。静脉注射紫杉醇不仅要求患者在医院环境下接受治疗，还常常伴随着注射部位的不适感、神经系统的潜在毒性以及过敏反应等副作用，这些不良反应无疑加重了患者的身心负担，影响了治疗的整体效果与患者的生活质量。因此，探索更为便捷、安全、舒适的紫杉醇给药方式，成为了当前医药领域亟待解决的重要课题。 为了解决紫杉醇静脉给药带来的种种问题，科研人员不断探索新的药物递送方式。上海海和药物研究开发股份有限公司携手韩国大化制药，共同研发出紫杉醇口服溶液，利用先进的脂质自乳化药物递送技术（SEDDS），将紫杉醇包裹在脂质颗粒中，通过口服途径给药，显著提高了药物的生物利用度和患者的用药便利性。 SEDDS技术作为一项前沿的制剂技术，其核心在于利用脂质材料的自然特性，在胃肠道内自发构建微乳体系，有效促进了紫杉醇的溶解与吸收。这种技术不仅稳固了紫杉醇的结构，还减少了其在胃肠道中的降解和排泄，从而确保了药物的疗效。 紫杉醇口服溶液在国内的获批上市，是基于一项在中国开展的随机、开放、平行对照、非劣效设计、多中心III期临床试验的严谨验证。该试验覆盖了全国53家医院，共入组了536例晚期胃癌患者，通过科学的试验设计，深入比较了紫杉醇口服溶液与现有紫杉醇注射液在治疗效果与安全性方面的异同，确保了药物上市的科学性与可靠性。 1、疗效显著，不劣于注射液 试验结果显示，在中位无进展生存期（mPFS）方面，紫杉醇口服溶液组与对照组（紫杉醇注射液）分别为3.02个月和2.89个月，虽然差异未达到统计学显著性，但足以证明口服溶液在疗效上不劣于注射液。而在中位总生存时间（mOS）方面，口服溶液组更是显著优于对照组，延长了2.59个月，这一结果令人振奋，为晚期胃癌患者带来了新的生存希望。 2、安全性更佳，副反应减少 在安全性层面，紫杉醇口服溶液亦展现出卓越的表现。根据试验数据，相较于注射液，口服溶液在脱发、外周神经病变、疲乏无力、各类肌肉骨骼及结缔组织疾患、以及过敏反应等常见副作用的发生率上均显著降低，显示出更优的安全性和耐受性。这一显著优势不仅有效减轻了患者的生理负担，还极大提升了治疗的依从性，为患者的长期治疗开辟了新的可能。 1、胃癌治疗的新选择 紫杉醇口服溶液的获批上市，为一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。相比传统注射液，口服溶液体现出几点优势：一是提高患者用药便利性，避免了频繁静脉注射带来的不便和痛苦，患者可以在家中自行服药；二是减轻不良反应，通过创新的药物递送技术，降低了传统紫杉醇制剂的不良反应发生率，特别是减少了过敏反应和神经毒性等严重不良反应；三是可以与其他化疗药物或靶向药物联合使用，形成更为灵活和有效的治疗方案，这种联合用药策略有望进一步提高疗效，延长患者的生存期；四是推动个性化医疗发展，随着对紫杉醇口服溶液作用机制的深入研究，未来有望根据患者的具体病情和基因特征制定更加精准的个体化治疗方案，实现真正的精准医疗。 2、其他癌症治疗的潜力 值得注意的是，紫杉醇作为一种广谱抗癌药物，其应用领域远不止于胃癌。目前，紫杉醇口服溶液正在全球范围内开展针对乳腺癌等其他癌症适应症的临床试验。随着科学研究的不断深化与数据累积，我们有充分的信心预见，紫杉醇口服溶液将在更多类型的癌症治疗中扮演关键角色，为广大患者带来希望与福祉。 紫杉醇口服溶液的获批上市，是抗癌药物研发领域的一项重大成果，也是我国医药创新实力的有力体现。它不仅为晚期胃癌患者带来了新的治疗选择，也为其他癌症的治疗探索提供了新的思路。相信在未来的日子里，随着更多创新药物的涌现和临床应用的不断推广，人类将能够更好地应对癌症这一全球性挑战，为更多患者带来生命的希望与光明。 参考来源： [1]国家药品监督管理局官网 [2]翟瑞东,刘哲鹏,赵守进.口服紫杉醇制剂的研究进展[J]. 实用药物与临床, 2022, 25(01): 92-96. [3]海和药物Haihe Biopharma [4]海和药物两项临床研究成果亮相2024年美国临床肿瘤学 (ASCO）年会https://mp.weixin.qq.com/s/sLuAAx6f_U1zfqTKErjeUw 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。