ToolGen, Inc.

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 1987年，魏茨曼科学研究所的以色列免疫学家Zelig Eshhar博士创造了世界上第一个“嵌合抗原受体”（CAR），如今全球有一百多家公司正在开发 CAR-T 技术。迄今为止，已经获批上市了8种CAR-T细胞疗法，分别包括Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti、奕凯达、倍诺达。并购活动也很活跃，Celgene 以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，Gilead 以 119 亿美元收购了 Kite Pharma。从小型初创企业到价值数十亿美元的公司，CAR-T 公司已在全球市场激增。本推文来自BioInformant最近更新的全球CAR-T公司清单。（排名不分先后，欢迎补充交流） AbbVie AbbVie（纽约证券交易所代码：ABBV）和 Scripps Research 的非营利性药物发现部门 Calibr 正在共同开发针对实体瘤和其他癌症的 CAR-T 疗法。根据许可协议的条款，AbbVie 将向 Calibr 支付未公开的预付费用，并获得对 Calibr 可转换 CAR-T 平台的独家使用权。Calibr 的新型细胞治疗计划旨在通过专有的模块化“可切换”CAR-T 细胞提高安全性、多功能性和疗效，该细胞使用基于抗体的开关分子来控制 CAR-T 细胞的激活和抗原特异性。Calibr 的专有技术可能有助于开发基于 CAR-T 的通用疗法，涵盖多种类型的血液学和实体瘤适应症。Adaptimmune Therapeutics PLC Adaptimmune 专有的 SPEAR T 细胞平台已经产生了一个强大亲和力增强型 T 细胞疗法管道，有多个 IND 。该公司使用这些疗法来利用人体自身的免疫系统来发现和摧毁癌细胞。Agios Pharmaceutical Agios 专注于开发通过生长因子途径靶向癌细胞代谢的小分子抗癌疗法。Agios 与 Celgene 有着广泛的合作关系，这有助于它在 2013 年 7 月进行首次公开募股，成为一家上市公司（纳斯达克股票代码：AGIO）。2016 年 5 月，Agios 随后与 Celgene 达成了一项价值 2 亿美元的交易，以开发影响细胞代谢的疗法并探索免疫肿瘤药物的前景。Celgene 此前与 Juno 达成了一项价值 10 亿美元的交易，涉及 CAR-T 和 T 细胞受体技术，现在正在这些领域内支持 Agios。Alaunos Therapeutics（前身为Ziopharm） 2022 年 1 月，Ziopharm 更名为Alaunos Therapeutics，并在纳斯达克上市，股票代码为 NYSE：TCRT。Alaunos 的免疫肿瘤学项目与 Intrexon 公司（纽约证券交易所代码：XON）和 MD 安德森癌症中心合作，包括 CAR-T 和其他利用非病毒基因转移方法的细胞过继疗法。该公司正在将其非病毒睡美人 (SB) 平台推进到point-of-care，以快速制造转基因 CAR-T 细胞，第一代和第二代 SB 临床试验的数据证明了安全性、耐受性、疾病反应、长期存活和持久性。 ALLIFE ALLIFE 拥有世界领先的重编程、分化和基于 NK 的 CAR 工程技术。该公司的癌症免疫治疗计划涵盖了针对从血癌到实体恶性肿瘤等不同癌症类型的一系列 CAR-NK 疗法。Allogene Therapeutics Allogene Therapeutics 于 2018 年 4 月成立，由两名前 Kite Pharma 高管组建，并筹集了 3 亿美元的投资者资金，用于收购和推进之前由辉瑞控制的细胞疗法组合。Allogene 将从辉瑞公司获得 Cellectis 和 Servier 许可的 16 项临床前 CAR-T 资产的权利，以及 Servier 许可的一项临床资产 UCART19，这是一种同种异体 CAR T 疗法，正在开发用于治疗表达 CD19的血液恶性肿瘤。UCART19与 Servier 合作，最初是在急性淋巴细胞白血病（ ALL ）中开发的，目前处于 I 期。UCART19利用 Cellectis 开创并拥有的 TALEN ®基因编辑技术。作为交易的结果，辉瑞将拥有 Allogene 25% 的股权。Amgen 自 2015 年 1 月以来，Amgen 和 Kite Pharma 在开发和商业化 CAR-T 细胞疗法方面建立了战略合作伙伴关系，这些疗法基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和 Amgen 广泛的癌症靶点。此次合作将安进（Amgen）的免疫肿瘤学资产与 Kite 在 CAR T 细胞治疗领域的行业主导地位结合起来。Anixa Biosciences Anixa 的治疗产品组合包括癌症免疫治疗计划，该计划使用嵌合内分泌受体T细胞 (CER-T) 技术，一种新型 CAR-T，以及专门针对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的癌症疫苗技术，最疾病的致死形式。Anke Biotechnology 2015年，安科收购PersonGen 15%的股份，涉足免疫肿瘤学领域，获得PersonGen CAR-T项目的共同开发权。该公司针对众所周知的目标（如 CD19）和实体瘤标志物（如 MUC1）开发 CAR-T 疗法。PersonGen拥有2000平方米的GMP CAR-T细胞生产厂房。Ardigen Ardigen 正在利用人工智能进行药物发现。该公司将内部数据集与免疫学、生物信息学、机器学习和软件工程方面相结合。Ardigen 的 ArdImmune Vax 和 TCRact 平台能够通过人工智能增强基于实验室的细胞疗法开发，从而开启通往基于工程化 TCR、TCRm-Ab 和免疫原性新表位的疗法的快速通道。这些平台最大限度地提高了有效性并尽早检测到潜在的脱靶毒性，同时还支持基于 AI 的生物标志物发现。Arcellx 目前的工程免疫细胞疗法通常通过组成型表达和活跃的单特异性受体来靶向肿瘤。相比之下，Arcellx 开发了抗原受体复合体 T 细胞 (ARC-T)，通过施用一种称为 sparX 的肿瘤靶向抗原蛋白，这些细胞很容易在体内沉默、激活和重新编程。它通过用通用“TAG”特有的专有结合域替换传统嵌合抗原受体 (CAR) 中发现的 scFv 结合域来控制 ARC-T 细胞的活性。Atara Biotherapeutics Atara Biotherapeutics（纳斯达克股票代码：ATRA）是一家现成的同种异体 T 细胞免疫疗法公司，为癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病患者开发治疗方法。Atara 的现成同种异体 T 细胞源于 Memorial Sloan Kettering 和 QIMR Berghofer 的临床经验，是从具有健康免疫功能的捐赠者那里进行生物工程改造的，可以从库存中快速交付给患者，无需预处理。Atara Biotherapeutics 正在加利福尼亚州千橡市建设一个耗资 5500 万美元、占地 90,000 平方英尺的 CAR-T 制造工厂。Aurora Biopharma Aurora 与德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和浸信会卫理公会医院开展了 CAR-T 临床试验合作。该公司的临床前和临床试验得到了美国国立卫生研究院、德克萨斯州癌症预防与研究所、癌症基因治疗联盟、美国脑肿瘤协会和其他基金会的资助。Autolus Limited Autolus 是尖端 T 细胞疗法的领导者。利用先进的细胞编程和制造技术，它建立了用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的 CAR-T 产品的开发阶段管线。Autolus 使用强大的嵌合抗原受体 (CAR) 或 T 细胞受体 (TCR) 重新编程 T 细胞以识别和杀死肿瘤细胞。它正在参与 LibrA T1 试验，这是一项单臂、开放标签、多中心试验，评估 AUTO4 的安全性和有效性，AUTO4 是一种用于外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL ）的单剂量静脉内 CAR T 细胞治疗。Beam Therapeutics Beam Therapeutics 正在使用离体和体内递送方法在广泛的严重遗传疾病中应用碱基编辑。它发布了有关碱基编辑技术新兴应用之一的数据，该技术可以在不进行基因组重排的情况下对 CAR-T 细胞进行多重编辑。正如该公司所说，对于需要大量同时编辑的先进细胞疗法，碱基编辑代表了一项重要的新技术，可以为癌症和其他免疫介导疾病患者开辟新的选择。Beijing Biohealthcare  Beijing Kangai Ruihao生物科技有限公司开展CAR-T及免疫细胞技术产业化相关研发。公司拥有按GMP标准设计和管理的细胞药物制备中心，将提供医药级CAR-T和免疫细胞制剂。GMP标准细胞药物制备中心拥有药物级CAR-T生产线、药物级慢病毒生产线、质粒制备生产线、干细胞生产线、免疫细胞生产线。 Beijing Doing 北京东盈生物医药有限公司赞助一项名为CD19 CD20嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR T- CD19+ 和 CD20+ 血液恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）的高危、复发患者。Beijing Immunochina 北京艺妙神州正在开发用于治疗恶性肿瘤的CAR-T技术和CAR-T细胞产品。艺妙神州创始人何挺博士、陆新安博士、齐飞飞博士毕业于清华大学生命科学学院。他们一直致力于肿瘤和免疫学的基础和转化研究，掌握了多项CAR-T核心技术。Beijing Sanwater 北京圣沃德生物科技有限公司是一项单臂、开放标签、多中心、I 期研究的发起人，该研究将确定 CTL019 在 r/r B 细胞 ALL 患者中的疗效。Bellicum 制药公司 Bellicum Pharmaceuticals 位于德克萨斯州休斯顿医疗中心附近，专注于开发针对癌症和血液疾病的创新细胞免疫疗法。它的 GoCAR-T 技术结合了一个开关，当被 rimiducid 和癌细胞表面表达的靶向抗原触发时，该开关会激活 CAR-T 细胞。GoCAR-T 细胞被设计为只有在暴露于癌细胞和 rimiducid 时才会被完全激活，该系统旨在通过调整 rimiducid 给药来控制 CAR-T 细胞的活化程度。Bio4t2 Bio4t2是一家临床阶段的私营生物制药公司，正在开发针对多种实体瘤的CAR-T疗法。其 PrismCore ™平台将算法学习与 CAR 的迭代设计相结合，以创建能够识别在实体瘤上过度表达的自身抗原的转基因 T 细胞。它目前正在临床试验中测试 B4t2-001。BioAlta BioAtla 的合作伙伴上海未名生泰生物科技有限公司正在对两种靶向 Axl 和 Ror2 的新型条件活性嵌合抗原受体 T 细胞 (CAB-CAR-T) 候选产品进行临床试验，以治疗转移性肾细胞癌。精准医学驱动的临床试验将在中国招募多器官、复发/难治性转移性肾细胞癌患者。F1 Oncology 是 BioAtla 在过继性细胞疗法 (ACT) 的 CAB 技术应用方面的合作伙伴，它将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，旨在开发和商业化用于治疗实体瘤恶性肿瘤的 CAB-CAR-T 疗法。CAB-CAR-T 细胞疗法旨在仅在肿瘤微环境中有条件地活跃，并可能有助于减少与 CAR-T 疗法的靶向、脱瘤效应相关的潜在不良事件。Bioceltech Therapeutics, Ltd. Bioceltech Therapeutics 正在开发针对白血病和淋巴瘤等血液肿瘤的同种异体和自体 CAR-T 疗法，以及针对卵巢癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等实体瘤的自体 CAR-T 疗法。此外，它还在开发非特异性 CAR-T 疗法。实体瘤的 NK 细胞疗法。BioNTech BioNTech 正在开发第二代 CAR-T 疗法，旨在克服 CAR-T 疗法在实体瘤中的缺点。其机制依赖于带有 CAR 的 T 细胞，这些 CARs 被设计为靶向癌症特异性抗原，包括从其专有抗原库中选择的新抗原和与 FixVac 免疫增强剂一起给药。Bluebird bio 蓝鸟生物拥有涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和基因编辑的综合产品平台。它与 Celgene 合作，正在开发 bb2121，这是一种针对先前接受过治疗的多发性骨髓瘤患者的 b 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 疗法。bb2121具有 FDA 的突破性治疗指定和 EMA 的 PRIME（优先药物）资格。Brystol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）于 2019 年 11 月以惊人的 $74B 收购了 Celgene。Celgene 此前于 2018 年 1 月以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，以获取 bluebird bio 的 CAR-T 计划的全部权利。bluebird bio 拥有一个集成的产品平台，包括癌症免疫疗法、基因疗法和基因编辑，它正在与 Celgene 合作开发。Calibr 2018 年 6 月，Calibr 宣布与 Abbvie 合作开发 CAR-T 疗法。Calibr 的新型细胞治疗计划由 Calibr 蛋白质科学总监 Travis Young 博士领导，旨在“通过使用基于抗体开关的专有模块化‘可切换’CAR-T 细胞来提高安全性、多功能性和有效性分子来控制 CAR-T 细胞的活化和抗原特异性。” Calibr 的专有技术可能能够在各种血液学和实体瘤适应症中实现基于 CAR-T 的通用治疗。嘉瑞纳生物科技 Carina Biotech 是一家澳大利亚生物技术公司，致力于研究和开发嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 技术，以治疗包括儿科和罕见癌症在内的实体癌。Carina 已经生产出一种泛癌 CAR-T 细胞 (CNA1003)，它可以在体外杀死多种实体癌，包括高发癌症和罕见的儿童癌症。CNA1003 在体外对 21 种不同的癌细胞系显示出剂量反应性细胞毒性跨越 13 种癌症类型。迄今为止，体内试点数据已证明 CNA1003 对多种人类癌症具有显着的抗癌活性。 科济CARSEGN 2023年4月20日，科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司宣布，CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的Ib期临床试验和针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性II期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473），以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验（CT041-ST-02, NCT04404595）。2022年1月，CT041被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年11月，CT041被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020年和2021年，CT041分别被美国FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和EMA授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌。CT041在美国的2期临床试验计划于2023年上半年启动。笛卡尔疗法 Cartesian 正在开发有效但更安全的细胞和基因疗法，旨在造福最广泛的癌症和自身免疫性疾病患者。与传统的 CAR-T 细胞有不受控制的增殖和随之而来的严重毒性的可能性不同，Cartesian 的 Descartes CAR T 细胞被设计为具有明确和可预测的半衰期，能够重复给药以最大限度地提高效力，同时最大限度地降低毒性风险。这些产品增强的安全特性旨在为任何 CAR-T 疗法可能最广泛的疾病提供方便的门诊治疗，包括多发性骨髓瘤（复发/难治性或早期疾病）、其他癌症和一系列自身免疫性疾病全身性重症肌无力等病症。Cartherics Cartherics Pty Ltd 正在开发下一代腺癌免疫疗法，最初主要关注卵巢癌、胃癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤。开发中的产品包括潜在的嵌合抗原受体 (CAR-T) 增强型杀伤性 T 细胞，用于自体和同种异体（“现成”）癌症治疗。2018 年 5 月，Mesoblast 与 Cartherics 合作开发具有多种靶向受体的同种异体“现成”CAR-T 细胞，用于治疗实体癌。新基公司 美国生物技术公司 Celgene 在 2018 年 1 月以 90 亿美元收购 Juno Therapeutics 时成为众人瞩目的焦点，这是一项战略举措，旨在获得 bluebird bio 的 CAR-T 项目的全部权利。2017 年 12 月，Celgene 的研究合作伙伴 bluebird bio 也发布了其 CAR-T 产品 bb2121 在多发性骨髓瘤患者中的可喜结果。Celgene 于 2019 年 11 月被 Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）以惊人的 $74B 收购。Cell Design Labs（被 Gilead Sciences 收购） Cell Design Labs 于 2017 年 12 月被 Gilead Sciences 收购。在交易中，Gilead 以高达约 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs 的所有流通股，包括 Gilead 子公司 Kite Therapeutics 持有的 12.2% 的股份。Cell Design Labs 是一家生物治疗公司，其使命是使用两个独特的技术平台发现和构建下一代抗癌疗法：Throttle™（一种“开/关”开关，允许使用小分子）和 synNotch™（一种合成基因表达系统，可用于设计需要双抗原识别才能激活的 CAR-T 细胞）。细胞医学 Cell Medica 正在开发现成的工程 T 细胞疗法。它利用细胞毒性 T 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）的特定子集的自然特性，并对其进行工程改造以增强其抗肿瘤功效。它正在与贝勒医学院和北卡罗来纳大学合作开发 CAR-NKT 候选药物。第一个 CAR-NKT 产品 (CMD-501) 正在对患有复发/难治性神经母细胞瘤的儿科患者进行试验。CMD-501是一种靶向GD2的自体CAR-NKT细胞产品，GD2是一种经常在神经母细胞瘤中表达的肿瘤相关抗原。其第二个CAR-NKT候选细胞（CMD-502）是一种靶向CD19+ B细胞恶性肿瘤的同种异体产品，在后期临床前开发和正在进行 IND 授权研究。Cellectis Cellectis 开发用于癌症免疫治疗的基因组编辑嵌合抗原受体 T 细胞技术。它正在创造称为 UCART（通用嵌合抗原受体 T 细胞）的“现成”同种异体产品。UCART19是施维雅和辉瑞正在开发的同种异体抗CD19 CAR T细胞产品。UCART123是其针对急性髓性白血病（AML）和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的候选产品。细胞生物医学集团公司（CBMG） Cellular Biomedicine Group（纳斯达克股票代码：CBMG）开发针对癌症和退行性疾病的专有细胞疗法。其产品线包括针对 CD20、CD22 和 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性 CAR-T 化合物的临床前化合物，以及 T 细胞受体 (TCR) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 技术。它使用其 GMP 实验室的产品在中国进行免疫肿瘤学和干细胞临床试验。其在中国的GMP设施由12条独立的细胞生产线组成，按照中国和美国GMP标准设计和管理。2017 年 9 月，西比曼集团与诺华公司签订战略许可和合作协议，在中国生产和供应 CAR-T 细胞疗法 Kymriah® (tisagenlecleucel)。Celularity 公司 Celularity 正在寻求通过从单个（同种异体）细胞系中提取 T 细胞来解决 CAR-T 行业的瓶颈，从而有可能将自己定位为削减 CAR-T 治疗的价格点。Celularity 的医药资产组合包括 200 多项已发布或正在申请的专利，以及临床前和临床资产，包括用于同种异体 CAR-T/NK 产品的 CAR 结构和 100 多项免疫治疗资产的许可。塞利亚德 Celyad 是一种临床阶段的生物制药，正在开发用于癌症治疗的基于 CAR-T NK 细胞的免疫疗法。这家总部位于比利时的公司拥有美国专利号 9,181,527，涉及同种异体人原代 T 细胞，这些 T 细胞被设计为 T 细胞受体 (TCR) 缺陷型并表达嵌合抗原受体 (CAR)。其独特的免疫治疗方法源于查尔斯森特曼教授及其在达特茅斯学院的团队进行的研究，称为 NKR-T 平台。Celyad 现在正在赞助一项名为“使用 NKR-2 T 细胞的治疗性免疫疗法”(THINK) 的试验。Coeptis Therapeutics Coeptis Therapeutics 及其全资子公司 Coeptis Pharmaceuticals 正在开发新型癌症细胞治疗平台。其产品组合和知识产权采用匹兹堡大学(PITT) 授权的通用多抗原 CA-T 技术，称为“SNAP-CAR”。Coeptis 与 Pitt 就 SNAP-CAR 的权利签订了独家许可协议，该协议旨在同时针对多种抗原，并可能治疗各种血液肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌和卵巢癌。CRISPR Therapeutics  CRISPR Therapeutics 正在基于其基因编辑技术开发一系列 CAR-T 细胞候选产品。该公司认为，使用 CRISPR/Cas9 进行多重编辑的精确性和效率最终可能会使其克服当前一代 CAR-T 疗法的主要挑战。一方面，使用 CRISPR/Cas9，它可以生成现成的（同种异体）CAR-T 细胞，与目前市场上的自体（患者来源）产品相比具有明显的优势。此外，它还可以利用CRISPR/Cas9消除或插入基因，创造出对实体瘤适用性更高的新型CAR-T产品。Curocell Curocell 总部位于韩国大田，是一家生物技术公司，致力于发现和开发用于治疗血癌和实体癌的创新型广谱 CAR-T 技术。其编程的 T 细胞产品候选者通过结合旨在克服免疫抑制的 T 细胞修饰技术来区分，因此与现有的 CAR-T 细胞技术相比具有更高的功效。CytoMed Therapeutics  CytoMed 正在赞助一项临床试验，该试验是一项开放标签、单中心、剂量递增的 I 期研究，旨在调查半相合/同种异体 NKG2DL 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 移植的 Gamma Delta (γδ) T 的安全性和耐受性患有复发或难治性实体瘤的受试者的细胞 (CTM-N2D)。该 I 期研究的研究目标是确定半相合或同种异体 NKG2DL 靶向 CAR 移植 γδ T 细胞在不同类型的复发或难治性实体瘤患者中的安全性、活性和安全剂量。Endocyte  Endocyte 正在为其适配器控制的 CAR T 细胞疗法申请新药研究，该疗法最初将在骨肉瘤中进行研究。尤里卡治疗 Eureka Therapeutics 已经发布了其正在进行的 ET140202 T 细胞治疗 AFP 阳性肝细胞癌 (HCC) 患者的概念验证研究的初步安全性和临床结果，HCC 是最常见的肝癌形式。这些数据在马萨诸塞州波士顿举行的 CAR-TCR 峰会的最新摘要会议上公布。ET140202临床概念验证研究由永旺医药（上海）有限公司赞助。埃秀马生物科技 2020 年 3 月，F1 Oncology 更名为 EXUMA Biotech，同时宣布进行 1900 万美元的 B 轮融资，以推进其 CAR-T 细胞疗法产品组合的开发。此前，BioAlta LLC 和 F1 Oncology 签署了一项全球许可协议，将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，以开发和商业化 CAR-T 疗法和其他用于治疗癌症的 ACT。Fate Fate Therapeutics 正在将 FT819 开发为一种现成的 CAR T 细胞候选产品，该候选产品由主要诱导多能干细胞（ iPSC ）系生产。FT819 有两个靶向受体，一个靶向 CD19 阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体 (CAR) 和一个 CD16 Fc 受体，可以结合其他已证实的癌症疗法，例如基于肿瘤抗原靶向单克隆抗体 (mAb) 的治疗，以克服抗原逃脱。Fortress Bio Fortress Bio 通过其子公司 Mustang Bio 涉足 CAR-T 领域，Mustang Bio 是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发 CAR-T 技术，其战略主要是引进许可、收购所有权权益、资助第三方研发，或授权其技术将其推向市场。2017 年 9 月，Mustang Bio 宣布通过与 Fred Hutchinson 癌症研究中心达成的独家全球许可协议，将其 CAR T 疗法产品线扩展到 CD20 定向免疫疗法，使用与自体 T 细胞相关的 CAR T 疗法，这些 T 细胞被设计用于表达CD20 特异性嵌合抗原受体（“CD20 技术”）。复星凯特生物科技有限公司 上海复星凯特生物科技有限公司成立于2017年4月，是上海复星医药股份有限公司与美国凯特制药的合资企业。该公司与 Kite Pharma（项目名称 FKC876）合作，参与 Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）的商业化。由于FKC876于2018年在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）的IND批件，公司正在中国开展注册临床试验，为其成功注册提供证据支持。如果试验顺利进行，FKC-876可能成为中国首个获批的CAR-T疗法。吉利德科学 2017 年 8 月，吉利德以 120 亿美元的惊人价格收购了 Kite Pharma，这是 CAR-T 领域资本最雄厚、最具进取心的公司之一。此后不久，2017 年 10 月，吉利德科学公司 Kite Pharma 成为第二家实现 CAR-T 的公司美国 FDA (Yescarta) 批准细胞疗法，使 Yescarta 获准用于治疗成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。最近，吉利德以 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs，以进一步扩大其 CAR-T 产品开发组合。亘喜生物科技 亘喜生物是一家全球性临床阶段生物制药公司，其专有技术平台 FasTCAR 和 TruUCAR 正在颠覆传统的 CAR-T 细胞疗法。该公司正在开发多种自体和同种异体候选产品的临床阶段管道，有可能克服主要的行业挑战，例如制造时间长、生产质量不理想、治疗成本高和缺乏有效的实体瘤 CAR-T 疗法。2021 年 1 月，该公司通过 IPO 筹集了 2.09 亿美元。它计划在纳斯达克上市，代码为 GRCL。 广州安杰生物医药科技有限公司 广州安杰生物医药科技有限公司是CAR T和PD-1基因敲除工程T细胞治疗食管癌临床试验的合作者。这是一项联合1期和2期临床研究。其 II 期研究的目的是评估单独使用抗 MUC1 CAR T 细胞、抗 MUC1 CAR T 结合 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞和 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞的免疫疗法的安全性和有效性。晚期食管癌患者的治疗。河北森朗生物科技有限公司 河北森朗生物科技有限公司携手河北医科大学第二医院，针对CD19+复发或难治性血液恶性肿瘤（主要包括ALL和B细胞淋巴瘤）患者开展以CD19为靶点的CAR-T细胞免疫治疗临床研究. 这是一项开放的单臂 I 期临床研究，旨在评估嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 治疗造血系统和淋巴系统恶性肿瘤的疗效和安全性。计划在 2 年内招募 30 名患者。霍夫曼罗氏 罗氏的 RoActemra 获得 CHMP 对 CAR T 细胞诱导的细胞因子释放综合征的积极评价。细胞因子释放综合征 (CRS) 是一种严重且危及生命的疾病，由过度活跃的免疫反应引起，通常与使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗某些血癌有关。RoActemra 将是欧洲首个获批的 CRS 治疗药物。恒润达生恒润达生聚焦CAR-T和CAR-NK，在美国临床经验交流权威平台ClinicalTrials.gov上注册了多项CAR-T临床试验，并在北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等地设有多个临床中心。Humanigen Humanigen, Inc.是一家生物制药公司，致力于开发尖端的 CAR-T 优化和肿瘤治疗。lenzilumab 和 ifabotuzumab 源自公司的 Humaneered ®平台，是具有一流机制的单克隆抗体。Lenzilumab 以 GM-CSF 为靶点，作为一种潜在药物正在开发中，可使 CAR-T 疗法更安全、更有效，同时也可用于治疗罕见的血液系统癌症，例如慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和幼年粒单核细胞白血病 (JMML) ).iCell 基因疗法 CAR 工程细胞表达单链可变片段 (ScFvs)，其靶向 T 细胞恶性肿瘤的独特表面标记。iCell 在该领域拥有先行者技术和强大的专利组合。该类别中领先的治疗药物是其 CD4 靶向 CAR，该 CAR 已获得美国 FDA 的有效 IND。一项与路易斯维尔大学和石溪大学联合开展的临床试验正在招募中。Immune CellImmune Cell提供了一种极其精确的方法，具有特异性消除癌细胞的潜力。Immune CEll全新设计的CD19靶向ICAR19 T细胞，可特异性杀伤CD19+肿瘤细胞。该公司正在进行一项临床研究，参与者将接受数剂自体 ICAR19 T 细胞，研究人员将确定这些细胞的安全性和治疗效果。Immune Therapeutics Immune Therapeutics 正在开发适用于各种应用的 CAR-T 细胞疗法。它最近从一家新成立的公司 Super-T 细胞癌症公司 (“STCC”) 收购了中国嵌合超级抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 鸡尾酒疗法、免疫肿瘤学专利（未决）、制造技术和治疗临床数据.艺妙神州 艺妙神州药业正在开发用于治疗恶性肿瘤的 CAR-T 细胞疗法和慢病毒制造平台。由于艺妙神州预计到 2019 年底将在中国获得两项 IND 批准，该公司正在加速建设其新的商业规模、GMP 级制造设施——在最近与德国生物制药制造和设备供应商 Sartorius 以及美国生物技术产品的合作伙伴关系的支持下开发公司 Thermo Fisher Scientific。Janssen Biotech 强生旗下的Janssen Biotech被欧洲药品管理局 (EMA) 授予该公司在研 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR-T 疗法 JNJ-68284528 (JNJ-4528) 的 PRIME（优先药物）称号). PRIME 提供增强的互动和早期对话，以优化开发计划并加速评估针对高度未满足的医疗需求的前沿科学进步。Juno Therapeutics Juno Therapeutics 成立于 2013 年，于 2018 年 1 月被 Celgene Corporation 以惊人的 90 亿美元收购。Juno Therapeutics 是一家临床阶段的免疫治疗公司，通过重新激活人体免疫系统治疗癌症来革新医学。Juno 的研究 CAR T 细胞候选产品管道将其 CAR 和 TCR 技术应用于多种癌症靶点。 合源生物 Juventas Cell Therapy 是一家位于中国天津市的中国本土公司，从事细胞治疗。公司的主导产品 CNCT19 是从 CD19 CAR-T 衍生而来的，最初是在中国医学科学院血液研究所创建的，中国医学科学院血液研究所是中国顶尖的血液学中心之一。2023年4月，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了 2 个在研新药(IND) Juventas HY004细胞疗法注射液的申请，Juventas可着手启动相应的临床试验，用于治疗复发难治性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和复发难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r非霍奇金淋巴瘤）。 药明巨诺 JW Therapeutics 总部位于中国上海，成立于 2016 年，是一家创新的 CAR-T 初创公司。它被命名为“JW”Therapeutics，以反映它是由 Juno Therapeutics（现为新基（Celgene）所有）和 WuXi AppTec 合作组建的，将 Juno 的 CAR-T 平台与 WuXi AppTec Group 的研发和制造相结合。它的第一个 CD19定向研究疗法 JWCAR029是一种 CAR-T 疗法，专注于 B 细胞恶性肿瘤，即复发和难治性 DCBCL。2018 年 3 月，JW Therapeutics 宣布已获得 9000 万美元的 A 系列融资，以支持其 CAR-T 临床试验的进展。2023年3月宣布启动 Carteyva ®一线治疗高危大 B 细胞淋巴瘤患者的临床研究。南京凯地 凯迪正通过其合成生物技术平台——KD-SmCAR TM解决实体瘤的难点和痛点。公司在研发新一代CAR-T、UCAR-T、TCR-T等众多产品的同时，其先导产品KD-025是在KD-NextCAR基础上开发的CAR-T细胞治疗药物。该公司相信，进一步的研究将导致 CAR-T 和 TCR-T 细胞免疫疗法的诞生，从而为全球癌症患者提供解决方案。凯赛利 Kecellitics Biotech 正在开发一种针对 CD19 的自体嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法NCT04100187。Kite Pharma Kite Pharma 是第二家获得美国 FDA (Yescarta) CAR-T 细胞疗法批准的公司。Yescarta 的定价为每位患者 373,000 美元，适用于复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。自 2015 年 1 月以来，安进和 Kite Pharma 还建立了战略合作伙伴关系，以开发基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和安进广泛的癌症靶点的 CAR-T 细胞疗法。传奇生物 Legend Biotech 是一家全球性的商业阶段生物技术公司，开发和制造先进疗法，包括 CAR-T 细胞疗法。该公司目前正在美国进行试验，以评估其在研抗 CD4 CAR-T 疗法对治疗已逝或难治性 T 细胞淋巴瘤的疗效。此外，美国 FDA 于 2022 年 3 月批准了 Janssen Pharmaceuticals 和 Legend Biotech 的自体CAR T 细胞疗法 Carvykti用于治疗先前接受过治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Leucid Bio Leucid Bio 是英国国王学院的衍生产品。在伦敦国王学院“CAR 力学”研究小组负责人、临床免疫学家和免疫病理学家 John Maher 博士的领导下，Leucid Bio 正在探索 CAR-T 疗法在肿瘤内应用以治疗实体性头颈癌。公司正在进行 I 期临床试验（NCT01818323）。Lion TCR Lion TCR 是一家总部位于新加坡的临床阶段生物技术公司，开发针对病毒相关癌症和慢性乙型肝炎的工程 T 细胞免疫疗法，在中国和新加坡开展生产和临床试验业务。它是世界上第一个开发出针对 HCC 的 HBV 特异性 TCR T 细胞疗法。Lion TCR 的工程师 T 细胞技术最初获得新加坡 A*STAR（Antonio Bertoletti 教授实验室开发的 TCR-T 细胞疗法）和慕尼黑工业大学（Urlike Protzer 教授实验室开发的 CAR-T 细胞疗法）的独家许可。Luminary Therapeutics Luminary Therapeutics 采用非病毒自体细胞疗法治疗癌症和自身免疫性疾病。它正在通过著名学术机构细胞治疗团队的许可进步开发广泛的非病毒细胞疗法。其领先的候选产品是 LMY-920，是一种用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的 CAR-T 产品。绿叶制药 绿叶制药集团有限公司与美国生物技术公司 Elpis Biopharmaceuticals Corp. 建立合作伙伴关系，致力于为对当前治疗无反应的癌症患者开发双靶点疗法。两家公司签订了许可协议，共同开发免疫肿瘤学中的 CAR-R 疗法和生物候选药物。” 这是一项全球合作，绿叶将负责共同开发产品在中国的开发和商业化，并在中国市场拥有独家权利。马力诺 Marino Biotechnology 正在开发抗间皮素嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞，用于治疗间皮素阳性、复发性或转移性恶性肿瘤患者。MaxCyte 公司 MaxCyte, Inc. 于 2016 年与圣路易斯华盛顿大学签署战略合作协议，基于 MaxCyte 专有的细胞工程平台技术 CARMA 开发独特的免疫疗法和 CAR-T 候选药物。Medisix Therapeutics 私人有限公司 Medisix 是一家总部位于新加坡的免疫工程初创公司，致力于开发新型细胞疗法来治疗 T 细胞恶性肿瘤。其技术平台源自世界转化免疫学专家、医学博士、CAR-T生物学先驱Dario Campana教授。其项目利用专有的免疫工程方法，使 T 细胞白血病和淋巴瘤成为细胞治疗的目标。2018年5月14日宣布完成2000万美元A轮融资。Mesoblast Mesoblast 已将其技术平台与 Cartherics 的技术相结合，以促进大规模生产由诱导多能干细胞（iPSC）产生的同种异体 CAR-T 细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的 iPSC 转化为可能无限数量的杀伤性 T 细胞，从而消除生产自体（患者自己的）CAR-T 细胞所需的昂贵资源。这可以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成”CAR-T 疗法。美天旎 CliniMACS Prodigy® 简化了制造过程并实现了 CAR T 细胞的自动化生产。该仪器能够在用户最少参与的情况下进行细胞富集、激活、基因操作和扩增。所有步骤都在封闭系统中进行，为临床级 CAR-T 细胞生产相关的挑战提供无菌解决方案。所有用于细胞富集和激活的试剂以及细胞因子和培养基均符合 MACS® GMP 质量标准。密涅瓦生物 Minerva Biotechnologies 的主导项目是针对 MUC1阳性实体瘤的 CAR-T，预计将与世界领先的 Fred Hutchinson 癌症研究中心开展首次人体临床试验。第一个靶向适应症将是乳腺癌。MolMed SpA MolMed 的 CAR-T CD44v6 涉及分离患者的 T 细胞并用病毒载体对它们进行离体修饰。T 细胞经过改造以表达已在 Zalmoxis® 中使用的 CAR 和 HSV-TK 自杀基因。由于 CAR 的存在，淋巴细胞识别并杀死肿瘤细胞，而自杀基因允许在对患者健康组织产生毒性反应的情况下消除 T 淋巴细胞。MolMed 还是 EURE-CART 项目（欧洲嵌合抗原受体疗法的努力）的协调者，该项目作为 Horizon 的一部分获得了 5,903,146 欧元的欧洲资助；旨在证明基于 CART-CD44v6 淋巴细胞的免疫疗法在急性髓性白血病和多发性骨髓瘤中的安全性和有效性。得益于在开发自体CD44v6 CAR-T方面获得的经验，MolMed正在开发针对肿瘤细胞选择性表达的不同抗原的自体CAR-T产品。Mustang Bio Mustang Bio（纳斯达克股票代码：MBIO）是一家 Fortress Biotech（纳斯达克股票代码：FBIO）公司，专注于开发基于专有 CAR-T 技术的新型免疫疗法。2017年10月，它与马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞大学医学科学园签订了租赁协议，用于制造设施以开发其 CAR-T 候选产品。除了 CAR-T 管道外，Mustang 还与希望之城国家医疗中心和 Fred Hutchinson 癌症研究中心合作开发针对各种癌症的 CAR-T 疗法，并与哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛干细胞研究所合作细胞研究所 (HSCI) 支持开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的 CRISPR/Cas9 增强型 CAR T 疗法。南京传奇生物 中国公司 Nanjing Legend Biotech 开发了强大的 CAR-T 产品线来治疗实体和液体肿瘤。强生公司在 ASCO 年会上发布了有希望的 CAR-T 数据后，同意支付 3.5 亿美元与该公司合作。具体而言，强生旗下的强森制药公司宣布与金斯瑞生物技术公司的子公司 Legend Biotech USA Inc. 和 Legend Biotech Ireland Limited（“Legend”）签订了全球合作和许可协议，以开发、制造和商业化嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞候选药物 LCAR-B38M，其靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。Nektar 疗法 在 oncoloy 中，Nektar Therapeutic 的主导产品 NKTR-255 正在与 T 细胞重定向疗法、新型 CAR-T、抗 HER2 抗体和抗 CD20 抗体相结合进行评估。例如，正在探索 NKTR-255（一种聚合物偶联的人 IL-15）在临床前淋巴瘤模型中对 CAR T 细胞免疫疗法的疗效。诺尔免疫生物技术 Noile-Immune Biotech 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于下一代 CAR-T 细胞的开发和商业化，以根除实体癌。其目标是通过与包括美国国家癌症中心 (NCC) 在内的学术界专家合作，发现和开发创新的癌症免疫疗法) 和山口大学。 诺华 全球领先的综合癌症解决方案公司诺华（NYSE：NVS）实现了世界首创的 Kymriah 成为首个获得美国 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法。Kymriah 标价 475,000 美元，是一种使用自体（自体）T 细胞治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的药物。这家瑞士跨国制药公司被认为是市值和销售额最大的制药公司之一。Oxford Oxford BioMedica plc 与诺华公司签署了一项协议，用于商业和临床供应用于生成 CTL019（tisagenlecleucel）和其他未公开的嵌合抗原受体 T 细胞（CART）产品的慢病毒载体。PeproMene  PeproMene 与 Binex 签署了共同投资协议，为复发患者开发 CAR-T 疗法。在接受现有 CD19 特异性 CAR-T 疗法（如 Kymriah 和 Yescarta）治疗的患者中，约有 30% 出现复发。PeproMene Bio 正在使用一种新发现的抗原，称为 BAFF-R（B 细胞激活因子受体），为复发患者开发 CAR-T 疗法。博生吉（苏州） 2023年4月13日，博生吉医药科技（苏州）有限公司申办的TAA06注射液I期临床试验首例受试者在天津市肿瘤医院顺利完成CAR-T细胞回输。该试验是国际首个基于B7-H3靶点的自体CAR-T正式注册临床试验，由天津市肿瘤医院儿童肿瘤专业学科带头人赵强教授和山东省肿瘤医院王景福主任共同领导。此次首例患者给药是在赵强教授的带领和指导下、在科室各位临床专家的支持下顺利完成。 辉瑞Pfizer（纽约证券交易所代码：PFE）已与 Cellectis 和施维雅合作，共同开发针对多种适应症的同种异体 CAR-T 细胞疗法。Cellectis 的 CAR-T 平台技术是一种用于 CAR-T 细胞疗法的同种异体方法，旨在产生基因工程免疫疗法。通过与 Servier 的合作，辉瑞正在美国共同开发 UCART19，这是一种研究性同种异体 CAR-T 细胞疗法，涉及来自健康捐赠者的 T 细胞。UCART19 似乎与 B 细胞表面的 CD19 抗原结合，并被认为通过 T 细胞介导的促炎细胞因子产生和细胞毒性消除 CD19 阳性细胞。2018 年 4 月，辉瑞将其大部分 CAR-T 资产转让给 Allogene Therapeutics，以换取该公司 25% 的股权。Pinze Pinze 的NCT03281551临床I期实验旨在评估 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病/ B 细胞淋巴瘤患者的可行性、安全性和有效性。波塞达疗法 Poseida 的管道由六个临床前和临床项目组成，涉及针对孤儿疾病和癌症的基因治疗和 CAR-T 候选产品。P-PSMA-101是该公司的 PSMA 特异性干细胞记忆 CAR-T 候选药物，用于治疗前列腺癌，前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。Precigen （Intrexon Corporation子公司） 德国制药商 Precigen 已达成协议，将其 CAR-T 技术和开发计划的所有权利转让给美国生物技术公司 Intrexon，以换取这家总部位于马里兰州的公司 1.5 亿美元的股权，以及另外 2500 万美元的股票票据。默克还向 Intrexon 提供了 2500 万美元现金，以帮助 CAR-T 项目的开展，并表示此次移交将使其能够专注于其他研发活动，但仍对快速发展的 CAR-T 肿瘤学领域保持兴趣。Precision BioSciences  Baxalta 和 Precision BioSciences 正在合作开发同种异体 CAR-T 疗法，该合作可为 Precision 带来高达 16 亿美元的收入。根据协议条款，两家公司将为多达六个独特靶点开发 CAR-T 疗法，Precision BioSciences 负责开展直至第 2 期的早期研究活动，之后 Baxalta 拥有选择后期参与的独家权利-阶段性开发和商业化。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR-T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者，这一策略可以克服与现有 CAR T 疗法相关的制造限制。Prescient Therapeutics Prescient Therapeutics (ASX:PTX) 专注于为一系列癌症开发新颖、个性化的疗法。Prescient 的通用 CAR-T 和靶向疗法都是旨在改善患者预后的个性化医疗方法，同时也是临床医生抗击癌症的新工具。Prescient 的 OmniCAR 是一个通用的 CAR-T 平台，采用 CAR-T 的先驱和世界领导者 UPenn 以及牛津大学许可的技术，允许对当前一代 CAR-T 方法进行前所未有的控制和灵活性。它将 T 细胞的抗癌能力与药物的控制和药理学相结合。施维雅 法国制药公司 Servier 于 2015 年从 Cellectis 手中收购了 UCART19 的使用权，从而进入 CAR-T 市场。上海邦耀 Bioray Laboratories 是一家总部位于上海的公司，公司成立于2013年，专注于开发基于造血干细胞 (HSC) 的药物以及下一代基于 CAR-T 细胞的疗法。该公司使用 CRISPR 敲除 HSC 和 CAR-T 细胞基因组内的各种目标。目前，该公司正在进行多项临床试验，其中 CRISPR-Cas9 被用于使用 CAR-T 治疗β-地中海贫血和 B 细胞淋巴瘤。。已获得东方富海的天使轮融资和华润领投的近亿元Pre-A轮融资，用于开发治疗B细胞恶性血液病的UCART新药申报注册。该笔资金将助力公司在CAR-T领域取得新的突破。已申请专利40余项。上海吉凯 2016年，Genechem成立上海Genbase生物技术有限公司，开发针对中国高发疾病的新药，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。Genbase 与医生密切合作，可以访问临床样本和数据库，这有助于其开发抗体和细胞或基因疗法。其中一项努力是与天津市第一中心医院和其他医院合作开发抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T -细胞疗法。Genechem 还在探索使用 CAR-T 疗法治疗实体瘤。Genechem 已帮助 FMMU 团队将 MG7 抗体转化为 MG7-CART 细胞。未名博欣 Sinobioway Sunterra Biotechnology专注于尖端生物技术，特别是过继细胞疗法领域。公司的核心业务是在大中华区从 F1 Oncology 分许可 CAB-CAR-T 技术。通过投资建设与CAB-CAR-T细胞治疗相关的病毒包装和细胞加工GMP设施，PerHum Therapeutics Biotechnology支持实体瘤的CAB-CAR-T临床试验，并与中国一些领先的医院合作。Shanghai PerHum Therapeutics 的愿景是克服实体瘤的挑战，从而造福于整个社会。宾德生物 宾德生物集团成立于2015年，控股公司为深圳市宾德生物科技有限公司。宾达生物得到了深圳市政府的大力支持，与中科院及全国多家权威医院建立了广泛深入的合作关系，目前正在开展Anti-CD19 CAR-T复发难治的B细胞白血病、淋巴瘤；Anti-NY-ESO-1 TCR-T肺癌、食管癌、黑色素瘤。是一家专注于免疫细胞治疗癌症的生物科技集团公司。Binder Biotech基于国际领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术，致力于免疫疗法的研发和营销。夏尔 2016 年 6 月，Shire 完成了对 Baxalta 的 320 亿美元合并。就在几个月前的 2016 年 2 月，Baxalta 和 Precision BioSciences 达成协议，合作开发同种异体 CAR-T 疗法，合作价值高达 16 亿美元。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者。索伦托疗法 Sorrento 正在开发一种专有的非病毒嵌合抗原受体 (CAR) T 技术，该技术可能会影响 CAR 构建体整合到 T 细胞中的方式。其抗CEA CAR-T在1b期临床试验中显示出良好的临床活性和安全性。武田 武田正在免疫肿瘤学领域采取多项举措。它与纪念斯隆凯特琳癌症中心合作开发用于治疗多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和其他实体瘤的新型 CAR-T 产品。它正在与 Noile-Immune Biotech 合作将 CAR-T 产品商业化，并获得了 NIB-102和 NIB-103治疗实体瘤适应症的独家许可权。它还行使了 Crescendo Biologics 的选择权，以获得独家的肿瘤靶向 Humabody ®许可，使其能够评估 Humabody ® VHs 以开发新型 CAR-T 疗法。宝生物株式会社 在日本，Takara Bio 正在进行针对成人急性淋巴细胞白血病的 CD19 CAR 基因疗法的临床试验。与 NY-ESO-1 siTCRTM 基因治疗项目一样，它正在与我们的合作伙伴 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 合作解决未满足的医疗需求。TC生物制药 TC BioPharm 正在对其主要产品 ImmuniCell ®进行 II / III 期临床研究，该研究用于治疗肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者。它正在使用经过临床验证的 ImmniCell 骨架开发基于专有流程的下一代更安全的 CAR-T 产品。2017年12月，bluebird bio与TC BioPharm宣布达成战略合作，研发用于癌症免疫治疗的γδCAR-T细胞候选产品。Tessa Therapeutics  Tessa Therapeutics 是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于针对多种癌症的自体和同种异体疗法。它已经发布了 TT16 临床前研究的“概念验证”数据，TT16 是一种首创的联合免疫疗法，将 CAR-T 细胞疗法和溶瘤腺病毒表达免疫调节分子相结合，用于治疗人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性实体瘤。Pregene（深圳） Pregene ShenZhen Biotechnology 正在开发一种针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。2022年，Pregene 与 CellPoint 建立创新合作伙伴关系，在欧洲和美国开发抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。PRG-1801是一种抗BCMA CAR-T疗法，利用人源化单域抗体作为抗原结合域，慢病毒作为载体。慢病毒载体由 Pregene 使用专有的无血清悬浮生产系统生产，具有基因治疗级质量和高转导单位产量。这种 CAR-T 疗法已经在研究者发起的试验和 I/II 期临床试验中显示出强烈的疗效迹象和出色的安全性。除了多发性骨髓瘤，Pregene 还在自身免疫性疾病患者中研究 PRG-1801。2021 年 5 月，Pregene 和 Dr. Reddy's Laboratories 宣布了一项许可协议，据此 Dr Reddy's 获得了PRG-1801 在印度的专有权。ThermoGenesis 控股公司 ThermoGenesis Holdings 正在开发其 CAR-TXpress ™平台，以自动化细胞处理过程中传统上需要的许多手动步骤。它是一个多系统包，为细胞处理、选择、清洗和冷冻保存提供流线型解决方案。该 CAR-TXpress 平台为 CAR-T 和 CAR-NK 疗法的开发提供了一种商业上可行的半自动化细胞制造和控制 (CMC) 解决方案。天津美康 天津美康医疗科技有限公司是一项单中心、单臂、开放标签的 1 期研究的发起人，该研究将确定 CD19-CAR-T 细胞在复发或难治性急性 B 细胞淋巴细胞淋巴细胞癌患者中的安全性和有效性白血病（R/R B-ALL）。Timmune 生物技术公司 Timmune 开发了一种名为 TriCAR-T 的创新 CAR-T 技术，用于过继性 T 细胞癌症治疗。Timmune 的 TriCAR-T 利用专有 TriTE 结构的一部分作为多功能结合域。Tmunity Therapeutics, Inc. 2018年， Abzena , plc 与 Tmunity Therapeutics 签署了一项抗体人源化协议，以开发用于治疗实体癌和血液癌的新型嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）疗法。ToolGen 公司 ToolGen, Inc.（KONEX，199800）是一家专门从事基因组编辑的生物技术公司。它正在探索其 CRISPR/cas9 基因编辑平台提高人类 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的能力。该公司已经证明，使用该公司的 CRISPR/Cas9 基因编辑平台阻断下调 T 细胞活性的分子途径会导致体外 T 细胞受体信号增加，并在针对小鼠胶质母细胞瘤肿瘤模型。UniCAR疗法 UniCAR Therapy 是癌症免疫疗法的先驱。2018年，UniCAR向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了四份CAR T细胞候选药物作为研究性新药（IND）的申请。公司与一流的血液恶性肿瘤专业医院合作，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。400 多名患者受益于 UniCAR 的免疫治疗产品，公司拥有 30 多项 CAR T 细胞技术专利。它致力于扩展应用具有增强功效和安全性的下一代 CAR T 细胞疗法。Unum 疗法 Unum Therapeutics 的抗体偶联 T 细胞受体是一种与肿瘤靶向抗体结合的嵌合蛋白。当 ACTR T 细胞被施用于患者体内时，它们通过共同施用癌症特异性抗体来靶向和攻击肿瘤。此前在圣裘德儿童研究医院，该公司的科学创始人 Dario Campana 创造了 CD19 CAR，随后被证明对治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者非常有效。优威尔生物制药 UWELL Biopharma专注于降低CAR-T制造成本并加强与欧美产品的市场细分。该公司正在赞助一项临床研究，旨在评估将抗 CD19慢病毒载体转导的 Welgenaleucel (UWC19) 用于晚期难治性血液恶性肿瘤（包括 DLBCL 和 ALL）患者的安全性和可行性。Vor 生物制药 Vor Biopharma 正在开发工程造血干细胞（eHSC），以及旨在治疗血癌患者的 CAR-T 疗法。它拥有一个建立在 HSC 生物学、基因组工程和 CAR-T 细胞之上的专有平台，该平台有可能保护 HSC 免受靶向治疗，从而能够使用抗体药物偶联物和 CAR-T 等方法，而不会出现移植失败或血细胞减少的风险.Wuhan Sian 截至目前，公司靶向CD19的CAR-T产品已在武汉协和医院完成34项复发难治性急性B淋巴细胞白血病临床试验。完全缓解率达到81%，完成2例异基因CAR-T临床。研究中最长的病例连续缓解了近3年。Xyphos Xyphos 正在开发基于 convertibleCAR ™技术的一流 CAR-T 治疗平台。convertibleCAR 技术基于一种独特的受体-抗体控制系统，该系统由人类 NKG2D 受体/MIC 配体免疫监视通路的蛋白质成分设计而成。通过天然 NKG2D 受体的最小突变和选择性结合突变 NKG2D 的小模块化 MIC 结构域的定向进化，Xyphos 创造了一种惰性 NKG2D CAR（iNKG2D CAR），只能使用双特异性 MIC-抗体融合物（MicAbodies）激活。Yake Biotechnology 上海雅科生物科技发展出的针对B细胞恶性血液肿瘤治疗技术，全人源化CD22 CAR-T细胞治疗技术，截止2019年4月底已完成100余例临床研究。另外，雅科生物科技研发的CD19和CD22 CAR-T细胞治疗技术，序贯回输治疗复发难治性B细胞急性白血病患者，无病生存（LFS）和总体生存率（OS）远高于单靶标CD19或CD22 CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现也更为优异。 BioHeng 北恒生物成立于2017年，是一家专注于疾病治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司。2021年12月22日，金斯瑞生物与专注于通用型细胞治疗的创新型生物科技公司北恒生物共同宣布，双方就细胞治疗及基因治疗领域关键原材料的开发与生产达成合作，加快通用型细胞治疗商业化进程。2022年北恒生物公布了其自主研发的靶向CD7的通用型CAR-T产品RD13-01治疗T系血液肿瘤的临床研究成果，并在《Cell Research》上发表。北恒生物在新药研发方面共布局了超20款产品。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取TIS2024论坛限量免费票！

2023年底，全球首款CRISPR/Cas 9基因编辑疗法获FDA批准上市。同月，其背后母公司之一Vertex Pharmaceuticals宣布将向张锋创立的基因编辑疗法开发公司Editas Medicines支付1亿美元，外加潜在许可费，以获取其CRISPR-Cas9基因编辑技术的非独家授权。此外，Editas还有机会在2034年专利到期之前，每年获得1000万-4000万美元的专利许可费。 考虑到Vertex在2021年公告称向CRISPR Therapeutics 支付9亿美元的预付款及2亿美元的里程碑付款，Vertex这款年产能在数百人级别的自体细胞治疗产品为使用CRISPR-Cas9基因编辑技术向两家专利拥有方支付了可观的专利费用。 巨额专利许可费背后是CRISPR/Cas9基因编辑疗法面临的重重专利挑战。 一方面，Cas9专利保护范围极广，无法通过突变、调低序列相似度或发现新的Cas9蛋白绕开，且底层专利尚未达成交叉授权，存在多头收费问题。同时，专利壁垒已覆盖全球，加州大学、Broad研究所、Toolgen等机构在中国也同时拥有底层专利。另一方面，2012年衍生至今，Cas9系统包括近3万个专利，所属专利家族为8000余个，覆盖了各类改良突变体、新型工具、疾病治疗位点、不同物种、递送工具和应用方法，后续新型编辑器的结构专利往往也与Cas9系统直接相关。 交叉专利、多重付费、专利丛林均为CRISPR/Cas9技术及衍生工具的商业化使用搭起高墙。那么，体内基因编辑与基因疗法的未来可能性在哪里呢？其中一个答案是，依靠AI技术与蛋白进化，独立构建绕开底层专利的自主技术平台。 BioBAY园内企业微光基因2021年成立，以新型基因编辑工具和细胞基因治疗方法开发为支点，致力于新型基因编辑技术的研发与产业化。成立以来，微光基因团队已经在新型基因编辑工具及递送系统方面提交了十余项发明专利。2024年1月5日，微光基因科学团队自主研发的“工程化的腺苷脱氨酶及碱基编辑器”正式获得国家知识产权局（CNIPA）专利授权，是国内最早获得自主知识产权碱基编辑器专利的公司之一。 近期，微光基因已经和两家物种改良企业、多家细胞治疗企业签订协议，已有多项合作落地。作为国内极少数拥有Cas蛋白、碱基编辑器、表观编辑器、VLP递送系统基础知识产权的企业，微光基因如何搭建多个自主研发新型编辑器技术平台？又将如何探索CRISPR基因编辑技术的临床应用与商业化路径？对此，动脉网采访到了微光基因CEO胡洋博士，让我们听听他的解答。 底层专利仍将统治至少10年， 自研技术平台是破局之道 动脉网：微光基因的创立是基于什么样的研究、观察和契机？ 胡洋：我们的创始人、首席科学家松阳洲教授长期专注于蛋白质功能、细胞衰老以及细胞再生调控机制领域的研究。2009年，松阳洲教授回国，任中山大学生命科学学院院长。回国后，教授重点建设了蛋白相互作用发现平台和蛋白功能发现平台。自此时起，教授的实验室就已经开始在基因编辑技术和方法上进行探索，并建立了基于基因敲除的动物蛋白功能发现平台。 2013年，实验室已经应用CRISPR基因编辑技术进行研究，也是全球最早将此技术应用于罕见病治疗探索的团队之一。2015年，松阳洲教授带领的团队在全球首次于人类胚胎中利用CRISPR/Cas9技术编辑地中海贫血的突变基因HBB。因为实验室更加关注于常见难治性疾病，所以在2016年起，团队即开始关注表观遗传工具的开发。2020年，松阳洲教授课题组在Nature Communications发文，开发了以type I-F CRISPR-Cas系统为基础的哺乳动物高效转录激活工具，为哺乳动物细胞的基因表达调节提供了新的工具。 2021年，基因编辑疗法在全球研发环境和商业化机会逐渐明朗，所以我们成立了专注开发自主基因编辑工具和体内基因疗法的微光基因，并在2022年完成了杏泽资本领投的近亿元天使轮融资。 动脉网：微光基因如何将体内基因编辑疗法及自研工具平台确定为主要研发方向？ 胡洋：2022年左右，微光基因有一个重要的布局调整，就是战略性停止了体外基因编辑技术平台的管线跟随，重点去突破和搭建具有自主知识产权的底层技术平台，并将目标锁定为体内基因疗法管线开发和体外细胞编辑的技术授权。 体内基因编辑，相对细胞编辑来说更像常规意义上的药物。对于自体定制化产品而言，制造和运行成本非常高，产能和需求端又比较有限，后期商业化的挑战对于Biotech来说比较大。但是相对应地，体内基因编辑在工具本身和递送系统上存在一些最核心的瓶颈，还需要技术上的不断突破，我们团队本身的禀赋主要在技术创新与改进，而不是靶点Fast Follow的临床开发，所以我们最终选择了技术难度和未来空间相对更大的体内基因编辑及自主技术平台开发路线。 到目前为止，基因编辑疗法还处于非常早期的状态，第一批靶点的验证性价值比商业化价值更高，适应症以严重的罕见病为主，但单一靶点、单一罕见病适应症下的适用患者非常少，边际成本很难降下来。同时，为了求“快”，很多Biotech会直接应用仍在专利期间的基因编辑工具和海外公司已经验证的罕见病靶点，后续再考虑置换或者商业化问题。但专利付费或是工具置换都意味着潜在的时间和金钱成本，加上Cas9技术特殊的多重底层专利纠纷及付费门槛过高的问题，对于大部分Biotech来说，都是不可承受之重。同时，这样的策略也和“Fast Follow”药物研发中需要特别关注的专利到期时间以及选择大适应症的原则有所冲突。 此外，单碱基编辑器和表观遗传编辑器在体内不会造成双链切割，风险更小、更低；安全性和递送效率都更好的VLP递送系统是为了突破现有递送工具的适应症瓶颈。我们做的多款工具平台都是为后续体内管线布局服务的，更适合做一些非罕见病、严重程度相对较低、需要长期甚至终身治疗的大病种。比如退行性病变，某种程度来说与罕见病有相似性，在一定的年龄或诱发因素下发病，针对位点和基因不同，且一旦发病多为终身服药。 基因编辑疗法的长效性和精准性则恰好可以解决这些问题。碱基编辑和表观遗传编辑技术会更适合非罕见病，因为它基本上不对DNA做特别大的改动。特点就是可以低风险、超长效、高精度地去调控基因。在多基因调控和更精确的编辑上，碱基编辑和表观遗传编辑这类新型编辑技术也相对更有优势。 在全球范围内，我们也观察到，自研基因编辑工具、VLP递送系统的Biotech在近3年内逐步被认可，比如去年全球最大的种子轮——融了1亿美元的Nvelop Therapeutics。 动脉网：基因编辑技术的核心优势在哪里？又有哪些痛点阻碍着基因编辑的发展？ 胡洋：基因编辑其实已经是从发现到药品上市发展最快的一个新技术。这是好事，说明了它确实是一个差异化的技术平台——在调控基因的精准度和长效性上是目前最好的，具有成为罕见病领域终局化工具和非罕见病长效药物的潜力。 对于国内基因编辑企业而言，底层专利的限制是核心痛点之一。基因编辑领域范围最广泛的底层专利技术发现日期较近，距离过期还有相当长的时间，费用昂贵且未达成交叉授权。除了2033年12月到期的几个底层专利，衍生专利众多，到期时间也将不断被拉长。 在现实逻辑上，底层专利的阻碍会极大影响后续临床管线的交易和商业化。MNC和大型药企很难在Biotech未拿到授权、存在明确知识产权风险的情况下达成合作授权或引进。巨大的专利沉没成本会影响后续的商业收益，承担归零的风险。专利成本也最终会转化为药物的前端成本，成本收不住，价格打不下来，产业化也会出现问题。只有解决专利问题，才可能在全球市场去跟（基因编辑工具）原研方的孵化公司竞争，获得更广泛的商业化可能性。 另一个体内基因编辑领域更核心的痛点是递送问题，不管基因编辑工具有多精准或者高效，如果我们无法准确地将其递送至目标组织或者细胞，都无法开发出有效的基因编辑药物。现有的常见递送工具如AAV、LNP在递送基因编辑工具上都存在比较大的限制，递送器官主要局限于眼睛及肝脏，且存在递送工具大小、毒性剂量限制等问题，这是目前体内基因编辑疗法最大的瓶颈限制。 基于这些问题，微光基因选择了先建设起自主知识产权的编辑工具及能与之更好适配的递送工具等创新性技术平台。 搭建新型编辑工具和VLP递送的一体化工具平台  动脉网：目前，微光基因的团队构架和平台研发进展如何？ 胡洋：我们目前整个团队在30人左右，其中研发成员超过20人，团队中有9名博士。大部分成员拥有非常丰富的细胞及基因编辑、蛋白质、衰老等领域的研发经验。同时我们也希望这个团队能够迅速适应后期的产业化，所以各部门总监都有大型医药企业相关经历，具有丰富的产业化经验。 目前，微光基因已经自主研发出基因编辑/表观遗传工具包，具有底层自主知识产权、可在全球自由实施。在单碱基编辑器上，微光基因是国内最早一批拿到自主研发专利的，且效率媲美国际顶尖水平。在表观遗传编辑器上，我们是国内为数不多的能做到底层专利干净、效率与原研媲美的团队。同时，我们还布局了结构独创、自有底层专利的VLP递送系统，安全性及递送效率媲美Nvelop的eVLP。 再往底层追溯，基因编辑工具包也是基于微光基因自有的、全面的蛋白质结构分析、理性设计及定向进化平台。我们应用各种AI工具去做蛋白的理性设计与功能化改造，逐步将其应用效率、耐受性提升至全球前沿水平。基因编辑工具中应用的酶，也是沿着这一路线进行研发的。 总的来说，从2022年上半年成立至今，我们已经搭建好一体化工具平台，摸索出绕开专利壁垒和递送限制的路径，在进一步开发差异化且商业化逻辑更好的适应症。 动脉网：自主研发的基因编辑工具，有哪些关键节点和挑战呢？ 胡洋：做自主研发的工具，关键是其效率水平不能降低，风险不能增加。我们不能因为追求知识产权的突破而降低药物本身的质量，这为工具开发提出了很高的要求。 体内基因编辑药物好比魔方，是一个非常复杂的药物系统，要求递送工具、靶向工具、效应工具三者互相适配，针对一个合适的治疗靶点，才能够做出一个好的、成功率高的药物。我们在早期管线开发时做到好的平衡设计，后期的临床开发风险才能大幅降低。 靶向工具上，自主Cas蛋白定位DNA序列，并实现双链切割。常规大小工具LTCas-L切割效率，很多测试位点效率优于Cas9，达到行业顶尖水平；小型化工具LTCas-Mini切割效率强于同类Cas12f小型化工具，多个位点效率国际顶尖。目前均已完成FTO报告和专利申请。 效应工具上，我们成功优化出新型长效表观遗传抑制器、抑制率达到90%以上的多种长效抑制器组合，并已在多个非罕见病靶点上进行了测试。碱基编辑器编辑效率媲美ABE8e，脱靶明显优于ABE8e，且已获得国家发明专利授权，已完成FTO报告。 递送工具上，微光基因研发了结构独特、自有底层专利、全球无专利限制的VLP递送系统。数据显示，与明星公司Nvelop的eVLPs相比，微光基因的LT-VLP在保证了安全性的同时，提高了包装滴度和编辑效率；主动靶向能力强，拥有更高的递送和编辑效率，总体编辑效率超过90%；且骨架和包膜来自人类共同进化的病毒种属，免疫原性较低。 基因编辑工具的更多可能： 平台价值与MNC青睐 动脉网：当底层工具平台逐步搭建和完善后，微光基因有哪些推进中和潜在的商业化机会？ 胡洋：首当其冲的是Cas蛋白的对外技术授权。成本可控的基因编辑工具知识产权是体外细胞治疗企业、物种改良企业的刚需产品。从实验数据和客户的使用情况来看，微光基因的Cas蛋白效率上已经达到国际一流水平。我们正在积极推进公司工具的对外合作，愿意为需要使用基因编辑的企业提供可自由使用的、最划算的工具，极大幅度地降低基因编辑商业化门槛，解决知识产权的“卡脖子”问题。 除此之外，我们的新型基因编辑工具如碱基编辑器和表观遗传编辑器，在多基因同时抑制等方面有着极大潜力；VLP递送系统在原代细胞安全高效编辑等方面优势明显，我们也正在努力推进这类新型工具的对外合作。 随着技术平台成熟，我们已经开始多条管线的临床前药理、药效与安全性评价测试。因为靶点明确、平台精准度高，我们预期管线在今明两年会在人用数据上快速推进。对应管线进展，我们也会积极对外寻找具有临床及成药经验的企业进行合作授权。 在更广泛的范围内，我们观察到全球新型基因编辑工具同样在加速发展，并已经获得了MNC的技术授权合作单：比如2024年再生元（Regeneron）和Mammoth Biosciences宣布达成一项预付款款项达1亿美元的合作协议，2023年礼来与Scribe价值15亿美元的Case12e蛋白技术授权。单个新型基因编辑工具即可获得数亿美元对价，这意味着基因编辑已经进入了百花齐放的新阶段。 过去大家可能认为，基因编辑已经足够革命性。现在发现，至少在医学应用上，与之适配的递送工具的重要性可能很高，可以让基因编辑充分发挥其潜力，拓展到罕见病之外的大病种治疗领域。所以，行业顶尖的团队都在寻找新的递送工具，并开发更高效精准的编辑工具，让摩方上的每一面都更加适配未来的基因编辑药物。 ▌文章来源：动脉网 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 人物风采丨安医生命臧晓羽：天生我材要创业 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2023年底，全球首款CRISPR/Cas 9基因编辑疗法获FDA批准上市。同月，其背后母公司之一Vertex Pharmaceuticals宣布将向张锋创立的基因编辑疗法开发公司Editas Medicines支付1亿美元，外加潜在许可费，以获取其CRISPR-Cas9基因编辑技术的非独家授权。此外，Editas还有机会在2034年专利到期之前，每年获得1000万-4000万美元的专利许可费。 考虑到Vertex在2021年公告称向CRISPR Therapeutics 支付9亿美元的预付款及2亿美元的里程碑付款，Vertex这款年产能在数百人级别的自体细胞治疗产品为使用CRISPR-Cas9基因编辑技术向两家专利拥有方支付了可观的专利费用。 巨额专利许可费背后是CRISPR/Cas9基因编辑疗法面临的重重专利挑战。 一方面，Cas9专利保护范围极广，无法通过突变、调低序列相似度或发现新的Cas9蛋白绕开，且底层专利尚未达成交叉授权，存在多头收费问题。同时，专利壁垒已覆盖全球，加州大学、Broad研究所、Toolgen等机构在中国也同时拥有底层专利。另一方面，2012年衍生至今，Cas9系统包括近3万个专利，所属专利家族为8000余个，覆盖了各类改良突变体、新型工具、疾病治疗位点、不同物种、递送工具和应用方法，后续新型编辑器的结构专利往往也与Cas9系统直接相关。 交叉专利、多重付费、专利丛林均为CRISPR/Cas9技术及衍生工具的商业化使用搭起高墙。那么，体内基因编辑与基因疗法的未来可能性在哪里呢？其中一个答案是，依靠AI技术与蛋白进化，独立构建绕开底层专利的自主技术平台。 微光基因（苏州）有限公司（以下简称“微光基因”）2021年成立，以新型基因编辑工具和细胞基因治疗方法开发为支点，致力于新型基因编辑技术的研发与产业化。成立以来，微光基因团队已经在新型基因编辑工具及递送系统方面提交了十余项发明专利。2024年1月5日，微光基因科学团队自主研发的“工程化的腺苷脱氨酶及碱基编辑器”正式获得国家知识产权局（CNIPA）专利授权，是国内最早获得自主知识产权碱基编辑器专利的公司之一。  （受访者供图） 近期，微光基因已经和两家物种改良企业、多家细胞治疗企业签订协议，已有多项合作落地。作为国内极少数拥有Cas蛋白、碱基编辑器、表观编辑器、VLP递送系统基础知识产权的企业，微光基因如何搭建多个自主研发新型编辑器技术平台？又将如何探索CRISPR基因编辑技术的临床应用与商业化路径？对此，动脉网采访到了微光基因CEO胡洋博士。 胡洋博士曾就读于中山大学松阳洲教授实验室，专业方向为基因编辑/衰老研究。曾任中信投行部高级副总裁、广发证券投行部医疗健康联席总经理。 底层专利仍将统治至少10年， 自研技术平台是破局之道 动脉网：微光基因的创立是基于什么样的研究、观察和契机？ 胡洋：我们的创始人、首席科学家松阳洲教授长期专注于蛋白质功能、细胞衰老以及细胞再生调控机制领域的研究。2009年，松阳洲教授回国，任中山大学生命科学学院院长。回国后，教授重点建设了蛋白相互作用发现平台和蛋白功能发现平台。自此时起，教授的实验室就已经开始在基因编辑技术和方法上进行探索，并建立了基于基因敲除的动物蛋白功能发现平台。 2013年，实验室已经应用CRISPR基因编辑技术进行研究，也是全球最早将此技术应用于罕见病治疗探索的团队之一。2015年，松阳洲教授带领的团队在全球首次于人类胚胎中利用CRISPR/Cas9技术编辑地中海贫血的突变基因HBB。因为实验室更加关注于常见难治性疾病，所以在2016年起，团队即开始关注表观遗传工具的开发。2020年，松阳洲教授课题组在Nature Communications发文，开发了以type I-F CRISPR-Cas系统为基础的哺乳动物高效转录激活工具，为哺乳动物细胞的基因表达调节提供了新的工具。 2021年，基因编辑疗法在全球研发环境和商业化机会逐渐明朗，所以我们成立了专注开发自主基因编辑工具和体内基因疗法的微光基因，并在2022年完成了杏泽资本领投的近亿元天使轮融资。 动脉网：微光基因如何将体内基因编辑疗法及自研工具平台确定为主要研发方向？ 胡洋：2022年左右，微光基因有一个重要的布局调整，就是战略性停止了体外基因编辑技术平台的管线跟随，重点去突破和搭建具有自主知识产权的底层技术平台，并将目标锁定为体内基因疗法管线开发和体外细胞编辑的技术授权。 体内基因编辑，相对细胞编辑来说更像常规意义上的药物。对于自体定制化产品而言，制造和运行成本非常高，产能和需求端又比较有限，后期商业化的挑战对于Biotech来说比较大。但是相对应地，体内基因编辑在工具本身和递送系统上存在一些最核心的瓶颈，还需要技术上的不断突破，我们团队本身的禀赋主要在技术创新与改进，而不是靶点Fast Follow的临床开发，所以我们最终选择了技术难度和未来空间相对更大的体内基因编辑及自主技术平台开发路线。 到目前为止，基因编辑疗法还处于非常早期的状态，第一批靶点的验证性价值比商业化价值更高，适应症以严重的罕见病为主，但单一靶点、单一罕见病适应症下的适用患者非常少，边际成本很难降下来。同时，为了求“快”，很多Biotech会直接应用仍在专利期间的基因编辑工具和海外公司已经验证的罕见病靶点，后续再考虑置换或者商业化问题。但专利付费或是工具置换都意味着潜在的时间和金钱成本，加上Cas9技术特殊的多重底层专利纠纷及付费门槛过高的问题，对于大部分Biotech来说，都是不可承受之重。同时，这样的策略也和“Fast Follow”药物研发中需要特别关注的专利到期时间以及选择大适应症的原则有所冲突。 此外，单碱基编辑器和表观遗传编辑器在体内不会造成双链切割，风险更小、更低；安全性和递送效率都更好的VLP递送系统是为了突破现有递送工具的适应症瓶颈。我们做的多款工具平台都是为后续体内管线布局服务的，更适合做一些非罕见病、严重程度相对较低、需要长期甚至终身治疗的大病种。比如退行性病变，某种程度来说与罕见病有相似性，在一定的年龄或诱发因素下发病，针对位点和基因不同，且一旦发病多为终身服药。 基因编辑疗法的长效性和精准性则恰好可以解决这些问题。碱基编辑和表观遗传编辑技术会更适合非罕见病，因为它基本上不对DNA做特别大的改动。特点就是可以低风险、超长效、高精度地去调控基因。在多基因调控和更精确的编辑上，碱基编辑和表观遗传编辑这类新型编辑技术也相对更有优势。 在全球范围内，我们也观察到，自研基因编辑工具、VLP递送系统的Biotech在近3年内逐步被认可，比如去年全球最大的种子轮——融了1亿美元的Nvelop Therapeutics。 动脉网：基因编辑技术的核心优势在哪里？又有哪些痛点阻碍着基因编辑的发展？ 胡洋：基因编辑其实已经是从发现到药品上市发展最快的一个新技术。这是好事，说明了它确实是一个差异化的技术平台——在调控基因的精准度和长效性上是目前最好的，具有成为罕见病领域终局化工具和非罕见病长效药物的潜力。 对于国内基因编辑企业而言，底层专利的限制是核心痛点之一。基因编辑领域范围最广泛的底层专利技术发现日期较近，距离过期还有相当长的时间，费用昂贵且未达成交叉授权。除了2033年12月到期的几个底层专利，衍生专利众多，到期时间也将不断被拉长。 在现实逻辑上，底层专利的阻碍会极大影响后续临床管线的交易和商业化。MNC和大型药企很难在Biotech未拿到授权、存在明确知识产权风险的情况下达成合作授权或引进。巨大的专利沉没成本会影响后续的商业收益，承担归零的风险。专利成本也最终会转化为药物的前端成本，成本收不住，价格打不下来，产业化也会出现问题。只有解决专利问题，才可能在全球市场去跟（基因编辑工具）原研方的孵化公司竞争，获得更广泛的商业化可能性。 另一个体内基因编辑领域更核心的痛点是递送问题，不管基因编辑工具有多精准或者高效，如果我们无法准确地将其递送至目标组织或者细胞，都无法开发出有效的基因编辑药物。现有的常见递送工具如AAV、LNP在递送基因编辑工具上都存在比较大的限制，递送器官主要局限于眼睛及肝脏，且存在递送工具大小、毒性剂量限制等问题，这是目前体内基因编辑疗法最大的瓶颈限制。 基于这些问题，微光基因选择了先建设起自主知识产权的编辑工具及能与之更好适配的递送工具等创新性技术平台。 搭建新型编辑工具和VLP递送的一体化工具平台  动脉网：目前，微光基因的团队构架和平台研发进展如何？ 胡洋：我们目前整个团队在30人左右，其中研发成员超过20人，团队中有9名博士。大部分成员拥有非常丰富的细胞及基因编辑、蛋白质、衰老等领域的研发经验。同时我们也希望这个团队能够迅速适应后期的产业化，所以各部门总监都有大型医药企业相关经历，具有丰富的产业化经验。 目前，微光基因已经自主研发出基因编辑/表观遗传工具包，具有底层自主知识产权、可在全球自由实施。在单碱基编辑器上，微光基因是国内最早一批拿到自主研发专利的，且效率媲美国际顶尖水平。在表观遗传编辑器上，我们是国内为数不多的能做到底层专利干净、效率与原研媲美的团队。同时，我们还布局了结构独创、自有底层专利的VLP递送系统，安全性及递送效率媲美Nvelop的eVLP。 再往底层追溯，基因编辑工具包也是基于微光基因自有的、全面的蛋白质结构分析、理性设计及定向进化平台。我们应用各种AI工具去做蛋白的理性设计与功能化改造，逐步将其应用效率、耐受性提升至全球前沿水平。基因编辑工具中应用的酶，也是沿着这一路线进行研发的。 总的来说，从2022年上半年成立至今，我们已经搭建好一体化工具平台，摸索出绕开专利壁垒和递送限制的路径，在进一步开发差异化且商业化逻辑更好的适应症。 动脉网：自主研发的基因编辑工具，有哪些关键节点和挑战呢？ 胡洋：做自主研发的工具，关键是其效率水平不能降低，风险不能增加。我们不能因为追求知识产权的突破而降低药物本身的质量，这为工具开发提出了很高的要求。 体内基因编辑药物好比魔方，是一个非常复杂的药物系统，要求递送工具、靶向工具、效应工具三者互相适配，针对一个合适的治疗靶点，才能够做出一个好的、成功率高的药物。我们在早期管线开发时做到好的平衡设计，后期的临床开发风险才能大幅降低。 靶向工具上，自主Cas蛋白定位DNA序列，并实现双链切割。常规大小工具LTCas-L切割效率，很多测试位点效率优于Cas9，达到行业顶尖水平；小型化工具LTCas-Mini切割效率强于同类Cas12f小型化工具，多个位点效率国际顶尖。目前均已完成FTO报告和专利申请。 效应工具上，我们成功优化出新型长效表观遗传抑制器、抑制率达到90%以上的多种长效抑制器组合，并已在多个非罕见病靶点上进行了测试。碱基编辑器编辑效率媲美ABE8e，脱靶明显优于ABE8e，且已获得国家发明专利授权，已完成FTO报告。 递送工具上，微光基因研发了结构独特、自有底层专利、全球无专利限制的VLP递送系统。数据显示，与明星公司Nvelop的eVLPs相比，微光基因的LT-VLP在保证了安全性的同时，提高了包装滴度和编辑效率；主动靶向能力强，拥有更高的递送和编辑效率，总体编辑效率超过90%；且骨架和包膜来自人类共同进化的病毒种属，免疫原性较低。 基因编辑工具的更多可能： 平台价值与MNC青睐 动脉网：当底层工具平台逐步搭建和完善后，微光基因有哪些推进中和潜在的商业化机会？ 胡洋：首当其冲的是Cas蛋白的对外技术授权。成本可控的基因编辑工具知识产权是体外细胞治疗企业、物种改良企业的刚需产品。从实验数据和客户的使用情况来看，微光基因的Cas蛋白效率上已经达到国际一流水平。我们正在积极推进公司工具的对外合作，愿意为需要使用基因编辑的企业提供可自由使用的、最划算的工具，极大幅度地降低基因编辑商业化门槛，解决知识产权的“卡脖子”问题。 除此之外，我们的新型基因编辑工具如碱基编辑器和表观遗传编辑器，在多基因同时抑制等方面有着极大潜力；VLP递送系统在原代细胞安全高效编辑等方面优势明显，我们也正在努力推进这类新型工具的对外合作。 随着技术平台成熟，我们已经开始多条管线的临床前药理、药效与安全性评价测试。因为靶点明确、平台精准度高，我们预期管线在今明两年会在人用数据上快速推进。对应管线进展，我们也会积极对外寻找具有临床及成药经验的企业进行合作授权。 在更广泛的范围内，我们观察到全球新型基因编辑工具同样在加速发展，并已经获得了MNC的技术授权合作单：比如2024年再生元（Regeneron）和Mammoth Biosciences宣布达成一项预付款款项达1亿美元的合作协议，2023年礼来与Scribe价值15亿美元的Case12e蛋白技术授权。单个新型基因编辑工具即可获得数亿美元对价，这意味着基因编辑已经进入了百花齐放的新阶段。 过去大家可能认为，基因编辑已经足够革命性。现在发现，至少在医学应用上，与之适配的递送工具的重要性可能很高，可以让基因编辑充分发挥其潜力，拓展到罕见病之外的大病种治疗领域。所以，行业顶尖的团队都在寻找新的递送工具，并开发更高效精准的编辑工具，让摩方上的每一面都更加适配未来的基因编辑药物。 近 期 推 荐 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