Eidos Therapeutics, Inc.

Dyslipidemia, a condition involving unhealthy levels of cholesterols and other fats in the blood, is a major risk factor in cardiovascular diseases, which make up the world’s biggest killer with 17.9 million deaths ​ per year. While there are treatments for dyslipidemia, they are not sufficient to control the blood levels of low-density lipoprotein cholesterol, or ‘bad cholesterol,’ in many patients. The oral drug developed by CSPC is designed to prevent the production of a low-density lipoprotein called lipoprotein (a), which is involved in the transport of cholesterol in the bloodstream. By doing this, it may treat and prevent a range of cardiovascular diseases as a monotherapy or in combination with another small molecule candidate by AstraZeneca’s that depletes low-density lipoproteins by blocking an enzyme called PCSK9. According to the deal terms, CSPC is eligible for $100 million upfront in addition to up to $1.92 billion in payments based on development and commercialization milestones, plus tiered royalties. Sharon Barr, AstraZeneca’s executive vice president and head of biopharmaceuticals R&D stated ​ that the asset “could help patients to more effectively manage their dyslipidemia and related cardiometabolic diseases. Given the scale of unmet need, with cardiovascular disease being a leading cause of death globally, advancing novel therapies that can be used alone or in combination to effectively address known risk factors and advance patient care is particularly important and a key part of our strategy.” googletag.cmd.push(function () { googletag.display('text-ad1'); }); The global market for cardiovascular disease treatments was worth a massive $144 billion in 2023 ​ and is projected to grow by 4% per year to $208 billion by 2030. The market growth is being fuelled by increasingly sedentary lifestyles across the population, leading to higher prevalences of cardiovascular diseases in both young and old people. This is the latest deal showcasing major interest from big pharma companies in cardiovascular disease treatments. AstraZeneca kicked off 2023 with a $1.8 billion takeover of the U.S. drug developer CinCor. Other examples include Novo Nordisk’s takeover of the German player Cardior Pharmaceuticals for up to €1 billion ($1.1 billion) in March this year and Bayer acquiring the European marketing rights to a small molecule cardiovascular disease treatment from Eidos Therapeutics of the U.S. for up to $310 million upfront in the same month. AstraZeneca also has major interest in the field of obesity, having inked another $2 billion licensing deal with China’s Eccogene last year for global rights to the latter’s oral once-daily glucagon-like peptide 1 receptor agonist.

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 跨行做药的创业者不乏其人，但开创了一个行业新范式的，美籍华裔经济学家罗闻全（Andrew Wen-Chuan Lo）大概是少有的案例。 基于所长，罗闻全提出“巨型资金”概念，并设立了BridgeBio Pharma加以实践。4年后，公司凭借年度“最大生物科技IPO”一战成名，资本和关注蜂拥而来。“巨型资金”模型也为不少Biotech和风投机构提供了新的思路。 但这种以“专注高效”“灵活募资”“分散风险”为特点的“中心聚合”模式，确实如人们所期待的那样运转吗？对于BridgeBio，长期命运有因此得到加成吗？ 至少目前看，BridgeBio远没有同样贯彻这一模式的Roivant和它的“vant王国”过得舒适。成立近十年，BridgeBio旗下仅有的2款商业化产品，一款被撤市，一款营收惨淡。 今年以来，BridgeBio已两次分拆出新的子公司，以专注不同的研究领域。可以看出，BridgeBio仍然贯彻着“中心聚合”的发展模式。来自资本的支持，预示着这家Biotech还没被资本市场抛弃，哪怕走势波折。 眼下，BridgeBio被绑定在其在研心脏药物acoramidis上，股价随产品进展大涨大跌。这款产品备受期待，市场巨大且仅有辉瑞一个竞品。 1 “巨型资金” 成立于2015年的BridgeBio，致力于从源头上针对病因明确的遗传性疾病开发和推进具有革命性的药物。2019年6月，BridgeBio成功登陆美国纳斯达克，IPO当日股价涨逾62%，市值达到33亿美元，夺得当年度“最大生物科技IPO”桂冠。 不同于其他初创制药公司“科学家”或“职业经理人”的标配初始团队，罗闻全出身金融，并在原本的领域颇有建树。 这位美籍华裔经济学家30岁时，获得麻省理工终身教职，拥有“金融工程学界领袖”“对冲基金研究泰斗”“生物金融学创始人”“华人金融学家第一人”等众多金融界的重磅头衔。 罗闻全，图源：湛庐阅读 罗闻全之所以涉足制药行业，跟其母亲的患病遭遇有关。很不幸的是，本可以成为救人希望当在研产品，因为资金问题没能得到后续研究，最终母亲也离世。 通过对生物制药发展的观察，罗闻全认为，资本的逐利性是市场竞争和资源分配的底层逻辑，投资人的风险偏好很难被改变，但只要能使投向生物制药研发的资本风险更低，或预期收益率更高，自然会赢得资本的关注。 很早之前，罗闻全就提出过“适应性市场假说”，后来也被人们称为“生物金融学”。其中一点是：人们具有抽象思维，特别是前瞻性分析的能力；有基于过去经验对未来做出预测的能力；有对未来环境的改变做出准备的能力，这是以思维速度的进化，它与生物进化相关却又不同。 于是，结合一系列金融学的理论和技术，罗闻全提出一种名为“巨型基金”（Megafund）的新型运营模式。 这个理论的底层逻辑是一种“中心聚合”（Hub-and-spoke）的模式，通过成立一个基金运作实体，同时支持大量独立的候选药物研发项目。利用多种投资组合，基金公司将期望收益标准差降低，达到远低于投资单个项目的风险。 因为投资回报率可观，可以通过更广泛的融资渠道筹集，如发行股票、长期债券和其他金融衍生工具，甚至由政府背书成立一个“巨型基金”。 图源：药融圈 罗闻全对于这个模式的落地，就是成立BridgeBio Pharma。 不同于很多Biotech的成长起点——聚焦某一类型的细分赛道，BridgeBio以“母公司”的角色存在，同时对单个新药项目成立子公司，它们各自享有半自治运营权。母公司可为子公司在成立初期提供专业技术、研发资源和临床运营等支持，助其快速灵活的创造价值。 同样利用这种模式运营的代表性企业，典型的还有Roivant和他的“vant王国”——这些名字带有“vant”尾缀的公司涵盖了多个治疗领域，比如特应性皮炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等；多个技术路线，比如小分子疗法、基因疗法、RNA疗法…… Cullinan Oncology也是采用类似模式的公司。此外，投资机构Bain Capital、ARCH也都有利用“巨型基金”的理念募集资金。 别具一格的创新总是备受期待，最具象的表现是，BridgeBio在登陆纳斯达克两年左右的时间里，巅峰市值超过百亿美元。 2 降低风险？ 无论是豪华的创始人团队，还是背靠的明星风投机构，或者是创新的运营模式，这些都只是一家start-up初期转瞬即逝的光环。在医药市场的后续发展里，永远是产品为王。药企发展常常因为产品的起落而经历过山车，BridgeBio也不例外。 今年年初，Evaluate Pharma对2024年即将获批的10款重磅疗法进行了预测，并将来自BridgeBio的acoramidis列入其中。 Acoramidis是一种口服、强效、高选择性小分子转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。虽然这款产品隶属于BridgeBio子公司Eidos Therapeutics，但每一个子公司的动静都最终以BridgeBio的形式呈现。 2021年12月，acoramidis治疗ATTR-CM的III期ATTribute-CM研究未能达到主要终点。消息宣布当天，BridgeBio股价暴跌72%，不但百亿美元体量成为幻影，在将近1年的时间里，其市值都只在10亿美元徘徊。 但同样地，当产品取得优秀疗效时，市场也不吝赞美。 2023年7月，BridgeBio宣布ATTRibute-CM试验获得了积极的顶线结果。在试验的30个月内，主动治疗组的整体生存率为81%，这与美国数据库中年龄相匹配的一般人口85%的生存率相似。当月，BridgeBio股价几乎翻倍。 在沉寂的一年半时间里，BridgeBio经历了大部分“失意”Biotech的剧本：多次裁员、削减管线，还出售了一张优先审评券维系运营。 另一款对BridgeBio影响较大的产品，来自子公司QED Therapeutics。 这款名为infigratinib的药物，是一款具有ATP竞争性的FGFR1-3选择性口服TKI，原本出自诺华，QED Therapeutics在2018年获得授权。在2021年5月，infigratinib获得FDA加速批准，用于治疗胆管癌。 2023年3月，Bridgebio公布infigratinib针对另一适应症——软骨发育不全（ACH）的积极临床数据，当天收盘涨幅近52%，几天后公司更是凭借此数据成功募资超1.5亿美元。 戏剧性的是，今年5月，infigratinib被FDA撤回胆管癌的加速批准。根据当时的公告，申办方因“开展所要求的确证性临床试验（一线治疗新适应证）招募患者有困难”，主动要求撤回此前加速批准的胆管癌二线治疗适应证。 次月，infigratinib在治疗ACH儿童患者的II期临床试验PROPEL 2中表现出潜在“best-in-class”的持续疗效和安全性，但BridgeBio当天股价却下跌超过6%。 Infigratinib转向的ACH适应症，目前仅有同行BioMarin的Vosoritide（Voxzogo）得到批准。自2021年上市以来，Vosoritide在2022年、2023年连续两年打破年初定下的销售指引。BioMarin曾表示，由于Vosoritide的需求大增，产能不足，有可能会影响未来的销售收入。 由此看来，虽然ACH存在巨大的未满足需求，但对于被撤回的infigratinib，市场显然还在观望。 其实，市场对infigratinib的不信任，早在BridgeBio从诺华引进时就已存在。这笔交易完成之初，有评论表示，这是“捡起被诺华‘丢弃的’原研抗癌药物”。而对于胆管癌确证性试验“招募不足”的理由，市场显然也不买账，质疑其疗效问题。 不过Bridgebio在2024年第一季度财报中称，它仍将继续infigratinib对软骨发育不全的III期试验，预计将于2025年完成。此外，该公司预计，将于今年启动该产品针对软骨发育不良的临床计划。 3 拆拆不休 兜兜转转，成立快十年的BridgeBio，目前的上市产品仅有fosdenopterin（Nulibry）一款。该产品由子公司Origin Biosciences研发，在2021年2月获得FDA批准，用于降低因A型钼辅因子缺乏（MoCD）导致的死亡风险，这也是FDA批准的首款治疗这类患者的创新疗法。 MoCD是一种非常罕见的疾病，其表现是进行性产后脑病、难治性癫痫以及肌无力等，患者很少存活超过4年，EVP预测Nulibry2026年的销售额为0.29亿美元。因目标人群过于小众等原因，这款产品的商业化情况并不乐观。 少数子公司的失败，并不会给母公司带来毁灭性打击。虽然中心辐射模式卖点之一的“低风险”似乎并没有在BridgeBio上得到很好的体现，但确实给了这家Biotech机会翻盘。 QED Therapeutics开发的infigratinib前途未卜，但它的“兄弟”公司Eidos Therapeutics和旗下acoramidis则未来可期。 由于优异的III期数据，FDA已经接受acoramidis用于治疗ATTR-CM的新药申请，PDUFA日期为2024年11月29日。1月，acoramidis也已在欧洲申报上市，拜耳拥有这款产品在欧洲的独家商业化权益。 Acoramidis同样赢得了阿斯利康的青睐，后者子公司Alexion Pharmaceuticals在五年前获得该产品在日本的权益。同样是今年1月，BridgeBio还转让了acoramidis的5%特许权使用费，换来5亿美元的现金。 目前，市场上针对ATTR-CM的药物只有来自辉瑞的Vyndamax（tafamidis），在2019年5月被FDA批准上市，成为首个被批准用于该适应症的治疗药物。辉瑞年报透露，2022年Vyndamax的营收为24.47亿美元，2023年的销售为33.21亿美元。 根据美国市场研究与咨询公司Grand View Research的报告，从2022年到2030年，ATTR治疗药物的全球市场规模将以7.6%的复合年增长率增长，预计将于2030年达到91.7亿美元。 或许是acoramidis给了BridgeBio大大的信心，这家公司在今年加快了分拆聚合的速度，资本也依旧买账。 5月，BridgeBio分拆了其以KRAS为重点的癌症投资组合，并以2亿美元的初始资金首次推出BridgeBio Oncology Therapeutics。 8月，BridgeBio再次分拆出GondolaBio，后者获得了包括红杉资本在内多家机构支持的3亿美元股权投资。GondolaBio将针对罕见病红细胞生成原卟啉症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和结节性硬化症进行研究。 BridgeBio在研管线，图源：官网 截至2024年第二季度，BridgeBio拥有5.87亿美元的现金、现金等价物、有价证券和短期限制性现金。 无论BridgeBio的“实操”如何，不可否认的是，将创新要素重新组合安排，能够实现更大程度上的公司利润和患者需求的共赢；公司也无需头疼是“自己成为Big pharma”还是“卖身Big pharma”的问题。 同样地，推动一系列创新发生的前提，需要更加宽容耐心的资本市场，足够多样且具有流动性的人才环境，灵活高效的监管条件...... 参考文献： 1、BridgeBio官网 2、BridgeBio Launches GondolaBio With $300M, Transfers Programs to Joint Venture；Biospace 3、从艰难维生到股价暴增，BridgeBio逆袭启示录；药渡Daily 4、一场24亿美金的逆袭：临床试验会遇阻，但创新探索精神不会；氨基观察 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

BridgeBio Pharma has transferred several preclinical and early clinical-stage drugs to a new company, GondolaBio, thats drawn $300 million in promised investment from a syndicate of blue-chip life sciences investors.Viking Global Investors, Patient Square Capital and Frazier Life Sciences are among the investors backing GondolaBio, according to a Wednesday securities filing from BridgeBio. Also involved is an entity owned by BridgeBio CEO Neil Kumar.The Palo Alto, California biotechnology company will initially hold a 45% stake in GondolaBio, although that will go down as additional capital commitments are funded. The new company will inherit drug programs aimed at the rare diseases erythropoietic protoporphyria, alpha-1 antitrypsin deficiency and tuberous sclerosis complex.BridgeBio has already slimmed its pipeline down once this year, spinning out a slate of experimental cancer drugs into a new company called BridgeBio Oncology Therapeutics. The company has long operated on a hub-and-spoke model, functioning as a parent for biotech subsidiaries. It previously launched QED Therapeutics and Adrenas Therapeutics, and several years ago reacquired another, Eidos Therapeutics, that it formed in 2017.The agreement creating GondolaBio was recommended by a committee of independent and disinterested directors to BridgeBios board, which approved it. The company did not return BioPharma Dives request for further information on GondolaBio beyond the details enclosed in the securities filing.Also committing to invest in GondolaBio are Sequoia Capital, Cormorant Asset Management and Aisling Capital.BridgeBios chief asset is a heart drug called acoramidis, which succeeded in Phase 3 testing last year. An approval application is currently under review in the U.S., with a decision expected by late November. '