Acoramidis

在波士顿肯德尔广场，这块“全球创新最密集的一平方公里”，孕育着拜耳这场从2023年开始广而告之“自救”的生机与希望撰文| 顿河从坐落于波士顿剑桥大街238号肯德尔广场的拜耳研究和创新中心（BRIC），向西步行4分钟左右，由麻省理工学院与哈佛大学共同创建的博德研究所坐落于此。博德研究所是全球生命科学领域最知名的研究机构之一，这几年借助博德研究所在基因编辑领域的突出成绩，产业界看到将细胞与基因治疗应用于临床的更多可能。CRISPR基因编辑先驱、华裔科学家张锋的实验室便在这栋楼里。张锋实验室楼上，是2018年拜耳与博德研究所共同创立的美国精准心脏病学实验室，这是继肿瘤学、心血管方向后，拜耳与博德研究所第三次合作。实验室里，来自世界不同地方操着不同口音英语的科学家们，借助基因编辑工具，通过培养、转染、分析正常与患病心肌细胞的差异，在加深对心脏疾病生理理解的基础上，寻找到针对该领域的精准治疗药物。已经有阶段性成果展露，2022年，美国精准心脏病学实验室的科学家们绘制出了心脏多种细胞类型的详细图谱，其发表在《自然》杂志上的研究结果显示，某些特定细胞类型和生物学机制有潜力成为治疗心脏疾病的新疗法靶点。这些研究成果其后都会应用在拜耳相关药物的研发中。一直以来，肿瘤、心血管，及针对难治性疾病的细胞基因疗法是拜耳处方药管线布局的重点方向。尤其是借助基因编辑技术的细胞基因疗法（GCT），作为全球医药产业下一代最具突破性的技术趋势之一，也是拜耳重点押注的方向，同样也是产业界认为，拜耳新任CEO比尔·安德森(Bill Anderson)明确表示要 “重构拜耳”后，拜耳处方药版块再次诞生标志性药物的领域之一。拜耳与博德研究所共建实验室的科学家拜耳新CEO的使命目前，大部分跨国药企（MNC）都在为业绩的持续增长绞尽脑汁，裁员、分拆、缩管线几乎成为每家MNC财报季的消息“例牌”。全球制药20强药企，除了两家在糖尿病及减重领域大放异彩的MNC外，似乎每一家都或多或少都面临着培养下一代“重磅炸弹”的挑战。而在所有跨国药企里，有3家除了要应对技术迭代而带来的研发方向与管线的重新梳理外，还需要进一步解决因大并购而带来的“消化不良”，其中一家就是拜耳。因并购孟山都带来的债务问题，叠加诉讼麻烦不断，使得拜耳在处方药新药管线的布局显得有点“顾此失彼”。要知道，从2018年至今的6年里，医药创新技术的涌现速度与迭代频率远高于过去。期间创新型抗体、ADC、mRNA、GCT，各个领域新选手涌现，MNC们也纷纷携资金入局。所幸，拜耳通过并购与合作，在GCT领域有了系统布局。从2019年前后，投资人对拜耳管理层开始“发难”以来，产业界都在等待“谁”会成为那位破局者。众所周知，如拜耳般历经百年的跨国药企，在其历史发展岁月中，总会伴随着各种磨难与挑战，而那些“拯救”企业于危难中的掌门人常被产业界冠以“传奇CEO”的称谓。他们在管理呈现出来的特点一般是果敢、狠厉、大开大合，同时有与企业经营“惯性”相抗衡的勇气。彼时的拜耳需要的就是一位能成为“传奇CEO”的角色下场。2023年6月，拜耳现任CEO比尔·安德森正式履新。这位曾经供职于罗氏旗下基因泰克担任CEO的知名职业经理人，带着明确的使命而来，且被拜耳寄予厚望。通过几次上任后与投资人的沟通会，比尔·安德森揭开了拜耳“内忧加外患”的盖子：处方药产品线不足、诉讼危机、高债务水平和官僚主义。此前，很少有跨国药企CEO会如此直白地把公司面临的挑战公之于众。上任近一年，拜耳的“重构计划”基本上围绕“减”与“增”两个关键词开展。“减”主要是减架构、减人、减低效，这体现出比尔·安德森作为“真正的变革型领导者”的底色。“真正的变革型领导者”是拜耳全球管理层在他上任时的官宣通稿中用的描述，除此之外还包括“他打造的企业文化推动了创新、提升了生产力和绩效，并让员工实现成长”，这也恰是其在上任后提出拜耳将采取Dynamic Shared Ownership（DSO）新运营模式期望达成的目标：精简公司结构、减少官僚主义和等级制度、努力提高运营效率。“增”最核心的是丰富管线。这同样是所有跨国药企都会遇到的问题，只是此时对拜耳的要求是速度要更快，才能把过去几年落下的课补回来。拜耳BRIC实验室拜耳全球管理层认为，“在生物、化学和人工智能领域开始进入颠覆性创新周期之际，比尔·安德森是携手拜耳管理团队带领公司迈入崭新的成功篇章的理想人选。”原因在于，“比尔在建立强大的产品线及将生物技术的突破转化为产品方面一直以来有着出色的表现”。目前，跨国药企管线布局逻辑，聚焦与扩容兼有。聚焦是在历史积累的基础上，匹配自身资源禀赋在其优势的技术和疾病领域深耕，而扩容则是通过产品合作和小规模并购，补齐此前缺失的针对目标疾病领域的技术短板。拜耳的策略也是大体如此。聚焦主要体现在已经具备优势的疾病领域，比如肿瘤及心血管，这两个版块的目标是希望通过深耕稳住拜耳处方药版块的基本盘，此外在原有基础上发力精准肿瘤治疗；扩容主要是发力针对难治性疾病的细胞与基因治疗，拜耳的目标是用突破性技术加持，在这一面向未来竞争的技术赛道里，成为该领域的引领者之一。此外，拜耳Co.Lab共创平台也是拜耳希望通过孵化方式，寻找新技术以充实管线的重要工具。拜耳处方药的基本盘作为德国药企三巨头之一，拜耳与其他两家类似，其全球业务布局，除处方药外，还有依靠此前资源禀赋集聚起来的其他版块，拜耳的另外两块业务分别是作物科学和健康消费品。尽管外界对拜耳“拆分”其他业务版块的呼声此起彼伏，但从拜耳全球透露出来的信息显示，目前拆分时机未到。根据2024年一季报，拜耳营收137.65亿欧元，其中作物科学事业部占比最大，营收79.07亿欧元；处方药事业部占比31.66%，为43.58亿欧元；健康消费品为14.32亿欧元。不过，作为三个业务版块在第一季度唯一实现增长的部分，业界认为处方药事业部会是拜耳未来实现业绩“逆转”的重要版块。这其实也是比尔·安德森希望用2-3年的时间去解决“处方药管线不足”这一挑战希望达成的效果。根据2023年年报，拜耳重磅炸弹包括拜瑞妥（利伐沙班）、艾力雅（阿柏西普）、曼月乐（左炔诺孕酮宫内节育系统）等，但增长最快的则是诺倍戈（达罗他胺）和可申达（非奈利酮），前者2023年营收接近翻倍，2024年第一季度也有超过70%的增速；后者2023年营收增长了1.6倍，2024年Q1增速为86.9%。拜耳集团管理委员会成员、拜耳处方药事业部全球总裁斯蒂芬·奥尔里奇（Stefan Oelrich）曾阐释处方药业务未来的增长战略和路径。他表示，拜耳会采取措施延长成熟产品的生命周期，让它们的价值可以继续发挥。同时，拜耳会培养新的重磅药物，包括诺倍戈、可申达，以及阿柏西普8mg（Eylea 8mg），并进一步补充和推动研发管线，推出更具创新性、差异性的产品，比如拟用于治疗更年期血管舒缩症状的elinzanetant。这些产品是拜耳处方药100亿欧元规模体量的基础性业务，也是稳定的业务底座。对于药企的管线布局而言，“深耕一批、培养一批、孕育一批”一直被认为是让药企研发良性运转有效策略。深耕，是针对已上市药物的适应证拓展及诊疗标准中的优先级提升；培养，是后续两三年内，有望上市的新药；孕育，则是面向未来竞争的前瞻性产品线储备。从2023年年报显示的情况来看，拜耳的产品梯队建设已经面貌初现。截至2024年2月20日，除已上市药品及适应证外，拜耳管线中处于临床III期阶段的药物有7个，大部分为已上市药物的适应证拓展，除重磅炸弹艾力雅外，诺倍戈和可申达分别有三项和两项。这是拜耳正在深耕的部分，分别对应其两个优势疾病领域：肿瘤与心血管。肿瘤是中外所有大药企的“必争之地”，拜耳在该疾病领域的规划可以概括为“双十战略”：到2030年，拜耳肿瘤领域营收达到100亿美元，且成为全球第10大肿瘤药物提供商。该疾病领域重点深耕的品种之一便是诺倍戈。在5月14-16日拜耳于美国拜耳研究和创新中心（BRIC）举办的媒体交流会上，拜耳处方药执行委员会成员、拜耳肿瘤事业部全球负责人Christine Roth告诉E药经理人，通过不断拓展适应证，丰富达罗他胺的临床应用场景，“拜耳的目标是使达罗他胺成为前列腺癌护理的标准”。此外，针对转移性前列腺癌，据拜耳高级副总裁兼肿瘤开发负责人Tara Frenkl介绍，目前拜耳正在围绕氯化镭-223，“建立以靶向放射性核素治疗（TRT）为基础的治疗体系”。拜耳处方药执行委员会成员、拜耳肿瘤事业部全球负责人Christine Roth（右）与拜耳高级副总裁兼肿瘤开发负责人Tara Frenkl（左）介绍拜耳肿瘤管线的布局情况值得一提的是，在拜耳的肿瘤管线中还有一款在上市前被产业界普遍关注的新药维泰凯（拉罗替尼），作为全球首个以不区分肿瘤类型药物模式开发并上市的新药，因适用肿瘤类型广泛，而被冠以“广谱抗肿瘤神药”之称。不过，这也成为维泰凯商业化的难点，据悉拜耳与赛默飞世尔正在合作开发基于下一代测序的伴随诊断分析，希望可以为该药物的商业化寻找到破局的工具。心血管是拜耳一直以来的优势领域。据拜耳处方药事业部副总裁、心血管和肾脏病临床开发负责人Maria Borentain介绍，拜耳目前心血管产品组合包括6个获批核心产品。除包括拜阿司匹林、拜瑞妥、拜新同等被产业界广泛知悉的心血管领域的经典药物外，还有“新秀”可申达与唯可同。这两款药物都于2022年在中国获批，可申达目前已经在在全球超过85个国家和地区获批。在心血管领域，除以上产品外，2024年4月，拜耳引入acoramidis在欧洲的独家商业化权益。acoramidis用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病，目前该产品已经在欧洲递交NDA。在眼科领域，拜耳虽然还未构建起产品梯队，但其对艾力雅的深耕仍在继续。据悉8毫克版已经在欧盟、日本、加拿大和英国获批，今年初该剂型已经在中国递交NDA并获受理。基本盘夯实当下，潜力盘面向未来。拜耳管线里培养和孕育的基于精准药物研发及GCT技术，解决肿瘤、心血管疾病的临床阶段药物，这些共同组成拜耳处方药的“潜力盘”的一部分。拜耳处方药的潜力盘拜耳的潜力盘，有两个关键词：多元与多维。与博德研究所自2013年开始且持续续约，针对不同疾病领域的研究合作；2019年完全收购由拜耳“飞跃计划”扶持的细胞疗法公司BlueRock；2020年收购基因疗法公司AskBio；2021年收购精准疗法公司Vividion；再加上拜耳2022年在美国“最具创新力一公里”的轴心设置的BRIC、已经在美国波士顿、中国上海、德国柏林等地落地且大力推进的Co.Lab共创平台以及与各类创新型技术公司持续不断的合作，共同构成了拜耳“潜力盘”的底色。代号为“BAY2927088”用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）是拜耳与博德研究所在肿瘤领域的长期合作的成果，该候选药物被FDA授予突破性疗法的认定，目前处于I/II期临床研究阶段。耗资20亿美元并购致力于开发精准小分子疗法的Vividion，则进一步加深了拜耳在肿瘤精准治疗上的探索。据悉，Vividion的创新技术可以识别“不可成药”靶点上此前未知的结合口袋（binding pockets），从而针对医疗需求未得到满足的适应症研发新的候选药物。目前，Vividion管线中有两个癌症相关临床项目披露，分别是KEAP-1激活剂和STAT-3抑制剂，处于I期临床试验阶段。以BlueRock和AskBio两家细胞与基因治疗平台型公司为核心，拜耳构建起的GCT在非肿瘤领域的应用，且均已进入临床结果验证期。在GCT领域，拜耳目前共有7项临床同时推进。这些疗法的目标是改变小分子、大分子药物用来“延缓疾病”的现状，通过克服更多技术壁垒，实现“疾病逆转”。自2020年至今，拜耳在该领域的总投资超过了35亿欧元。7个临床项目中，进展较快的是AskBio用于治疗充血性心衰的AB-1002，目前处于临床II期。“AB-1002是一种一次给药的治疗方式，通过抑制与充血性心力衰竭有关的蛋白质产生治疗作用。” AskBio首席开发官兼首席医疗官姜灿文在此次媒体沟通会上表示。2024年4月，该疗法获FDA“快速通道资格”。此外，在BlueRock和AskBio的临床管线中都有针对帕金森的药物，分别处于I、II期阶段。BlueRock实验室其中BlueRock的bemdaneprocel（BRT-DA01）为干细胞疗法，旨在帮助帕金森病患者重建大脑中产生多巴胺的细胞网络。2023年8月，bemdaneprocel基于少量受试者的单臂I期临床结果，显示出了该药物的有效性。据悉，这是自人多能干细胞技术用于帕金森病治疗思路提出后，首个显示出临床有效性的药物。AskBio的AB-1005为细胞疗法，在今年4月进入II期临床。AskBio帕金森病和多系统萎缩科学负责人Krystof Bankiewicz对该药物寄予厚望，这位略带忧郁气质的科学家在此次媒体沟通会上系统介绍了AB-1005临床进展，他表示：“早期数据令人鼓舞，表明了AB-1005在此研究的轻、中度帕金森病患者中具有良好的耐受性。”这些正在临床研究中的药物，组成了拜耳在GCT领域的“前哨”。不过，BlueRock和AskBio作为两个拜耳体系内独立运营，且自成体系和拥有完整产业链的GCT平台型公司，它们在研管线里的候选药物还有很多，并多数分布在难治性疾病领域。BlueRock总裁兼首席执行官Seth Ettenberg（左）、AskBio首席开发官兼首席医疗官姜灿文（中）、AskBio帕金森病和多系统萎缩科学负责人Krystof Bankiewicz（右）讲解各自公司及项目的进展比如罕见病，AskBio拥有针对庞贝症及和亨廷顿病的基因治疗药物，目前处于临床I期；比如眼科，在BlueRock拥有针对遗传性视网膜疾病等3个候选药物处于临床不同阶段。除此之外，已经在全球四大创新势力聚集地“落子”的拜耳Co.Lab共创平台，也将是拜耳在GCT领域加深布局的重要一步。这之中，中国市场将扮演重要角色。在2023年进博会期间，拜耳与上海医药达成合作，共建位于中国上海的Co.Lab共创平台，其目标就是促进包括细胞与基因疗法等领域的前沿创新，支持并加速科研成果产业转化，通过培育新药研发及商业运营能力、对接全球医药产业网络与资源，赋能本地初创企业发展。众所周知，在GCT领域，中国创新是最有可能与美国比肩的领域。2024年至今，比尔·安德森两度访问中国，体现出了拜耳全球对中国市场的重视。虽然2023年，受各种因素影响，拜耳中国区营收比上一年有所下滑，但当拜耳全球管线日渐丰满后，必将对中国市场带来更多的增量助推。当然，在中国医药创新已经在全球占据一席之地的当下，来自中国的创新势力，也会给拜耳进一步丰富处方药管线“添砖加瓦”。事实上，已经在发生，比如拜耳与箕星的合作。也许，现在拜耳最需要的是时间。用时间验证比尔·安德森“大刀阔斧”改革的成效，用时间验证拜耳在GCT领域跨入“无人之境”后的临床结果，用时间验证拜耳这条跨越百年的大船能穿越经济与技术周期，继续平稳行驶。就像AskBio的科学家在分享其在研药物未来预期时讲到的那样，新技术与风险并存，但不能因为风险而不去做，用时间和努力“硬磕”，机会总会出现。回复“V”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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