Tianjin Pharmaceutical Da Ren Tang Group Corp. Ltd.

12 月 6 日，CDE 官网显示，恒瑞 1 类新药 HRS-4729 注射液国内首次获批临床，拟用于超重或肥胖。 截图来源：CDE 官网 HRS-4729 是恒瑞自主研发的下一代肠促胰岛素产品，根据合作企业官网管线显示，这是一款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用。 2024 年 5 月，恒瑞将包括 HRS-4729 在内的 GLP-1 产品组合有偿许可给美国 Hercules 公司，授权 Hercules 公司在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化 GLP-1 产品组合的独家权利。作为回报，恒瑞将获得的首付款加里程碑付款累计高达 60 亿美元。 Insight 数据库显示，全球共 20 款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂在研，共 6 款进入临床阶段，进展最快的是礼来瑞他鲁肽，已进入临床 III 期阶段。其中有 3 款为国产新药，占比达全球一半，分别是民为生物 MWN101、中新医药 ZX2021 和联邦制药 UBT251，均处于临床早期阶段。 截图来源：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

环球视野，深度视角 各位亲爱的股东，大家早上好中午好晚上好。 我们的FDA Warning系列似乎停更了一段时间，别怪我，主要是最近热点实在太太太多了。 主要吧，估计这个系列看的也少，我们就攒一攒。 比如说今天，咱们一下子带来三家公司的最新“微操”实践，让大伙欣赏一下。 我先叠个甲： 药品与医疗器械与患者的生命和人身安全息息相关，任何个体和组织都应该以患者利益最大化为出发点建立适宜的质量体系。 我们的调侃也都是出于引起大家对于质量的关注而做出的适当演绎，并不脱离FDA给出的原文范畴。 大部分企业都能遵守法规，且文中的公司违规行为可能在后续改正。 如果有异议，请直接起诉FDA（并不鲜见）。 叠甲完毕。 今天的三位重量级企业分别来自美、印、中三个制药强国，绝不厚此薄彼。 #01 美国选手 第一位选手来自美国的Applied Therapeutics。 Govorestat（AT-007）是Applied Therapeutics开发的一款治疗半乳糖血症 (Galactosemia)的候选药物，通过阻断半乳糖醇的生成来达到治疗半乳糖血症的目的。 这不是今天的重点，咱们就不细说了。 2023年4月24日，尽管AT-007的III期临床结果没有达到主要终点，与安慰剂相比没有显著差异。 但是公司仍然决定向FDA提交上市申请。 冷知识：临床结果没有达到主要终点也是可以申请上市并可能获批。 当然，这也不是重点。 2024年11月27日，FDA向Applied therapeutics发送了完全回复函（Complete Response Letter,CRL)。 这就是拒绝批准上市的意思。 如今，我们能从这份2024年12月3日的警告信中一窥其中的奇葩操作。 第一，删除临床数据。 FDA要求检查某些临床数据，然而就在向Applied Therapeutics发送了通知后仅仅过了2天，Applied就宣称他们的外包商删除了一个临床中心的数据。 嗯，就是这么巧合。 而这些数据恰好是eCOAs（Electronic Clinical Outcome Assessments，电子临床结果评估），也是用以评估AT-007是否有效的关键数据。 Applied宣称能够恢复这些数据，然而，并没有。 11例患者的数据就这么神奇的消失了，连带消失的还有Applied的新药上市申请和这家名为Q-global的电子记录系统的声誉。 第二，给药错误。 在FDA检查一个临床中心的时候发现其使用的研究方案剂量标记错误，至少有19例患者接受了错误剂量的药物治疗。 在长达3个月的周期中，该中心的患者给药剂量是正常所需的80%... 更骚的操作是Applied给FDA的资料中这事就没提... 这要是能批准上市患者们不得去砸FDA的玻璃？？？ 近一个月Applied股价下跌约80%。 #02 印度选手 第二位重量级选手来自印度的Unexo Lifesciences。 这似乎是一家生产外用贴剂的OTC药物的印度公司，之所以用“似乎”是因为这货的网站打不开... 推测可能是禁止了国外ip的访问，印度IT科技太伟大了。 2024年11月6日，FDA给Unexo发送了警告信。 限于篇幅，咱们也只列举2个奇葩示例，其中一个就是关于IT。 第一，在屋顶的批记录。 也许是吸取了同行们的“教训”，知道FDA检查的时候爱翻垃圾桶。 所以，Unexo把撕碎的批记录放到了屋顶上，然后声称这些批记录不见了。 没想到啊，还是被找到了。 对此，阿杜有话说，好歹放 关键是，就算没有被撕碎藏起来的批记录也被FDA找到了破绽，识别出这些都是“后补”的。 ...走点心吧... 第二，“极为先进”的IT设施。 检查期间，Unexo声称电子版cGMP数据采用了极为先进的集中化存储IT技术。 即都在一台笔记本电脑里，且被QC分析员带回了家。 屡次尝试之后，FDA终于得以检查这个电脑。 不过，很显然，近期的文件都神奇的消失了。 这里我就要替这位分析员解释一下了，清空最近的文件记录也许只是为了看电影不被老板发现嘛。 2024年10月9日，Unexo承诺主动召回相关产品。 你看，咱们看了这两家的骚操作都没什么卵用。 谁能真正牛的，还是咱们最后一位出场的重磅选手。 #03 中国选手 2024年10月30日，FDA给中国天津达仁堂集京万红药业发送了警告函。 根据公司介绍，天津达仁堂京万红药业有限公司与北京同仁堂“乐家老铺”同祖同宗，一脉相承，同为乐家老铺的承袭者。 其产品行销中国港澳地区和东南亚、欧美等国家。企业拥有软膏剂、胶囊剂、酒剂等八个中药剂型，15个自主知识产权品种——京万红软膏、京万红痔疮膏等。 面对FDA的检查，京万红只用了一招:禁术。 FDA被限制检查包括批记录在内的各种文件，即便提供也是被涂抹过的。 FDA也不能对明显存在损坏的机器和不洁净的设备拍照，更不能进入生产车间。 这我可以帮他们解释，这一定是因为中药保护品种，不能被外国人知道。 根据公开资料显示：天津达仁堂京万红药业有限公司旗下的京万红软膏是一种外用纯中药制剂，是中医外科的代表性药物，是国家保密品种。 你看，破案了吧。 删除、销毁、补材料都不是正道，禁术才是。 只不过，该公司产品不能进入美国市场而已。 #04 最后 看完这三位选手，各位股东觉得哪位才是真正的糊弄FDA的“人才”呢？ 欢迎评论区留言。 END 啊对对对对，扫描这货 能联系到我 至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！ 所有内容均不作为投资建议，信息均来自公开资料。 近期文章： Illumina：当ADC遇见NGS 燃石2024Q3：梭哈是一种智慧 Senti|一支穿云箭，4500万 国产测序仪风云录|院士领衔的孔确基因纳米孔测序 Caribou Bio 390万美元买个清净 Cologuard 2.0：我们的医保很有钱呀 相关资料：注1：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/applied-therapeutics-inc-696833-12032024注2：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/unexo-lifesciences-private-limited-688163-11062024注3：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tianjin-darentang-jingwanhong-pharmaceutical-co-ltd-683619-10302024注4：https://ir.appliedtherapeutics.com/static-files/ac1001b8-8ffd-4e72-9e5e-1777973a71c4

作者 | 陈芋 来源 | 赛柏蓝 上交所出具监管工作函，提出多项补充披露事项，交易方案调整。 01 研发进度滞后、投入是否合理？ 上交所出具监管函 11月上旬，康缘药业发布《关于收购江苏中新医药有限公司100%股权暨关联交易的公告》，拟以自有资金2.7亿元收购中新医药100%股权。 随后，上交所对康缘药业出具《关于江苏康缘药业股份有限公司关联交易事项的监管工作函》，近日，康缘药业对监管函作出回复（详细内容见文末）并对原交易方案作出调整。 据交易评估方案，中新医药股东权益账面价值-3.58亿元，评估价值2.72亿元，增值率达175.87%。此外，康缘药业后续仍需继续投入研发资金约4亿元，且标的资产存在对康缘集团的借款本金、利息合计4.79亿元。 监管函中，上交所要求康缘药业就中新医药产品上市及商业化是否均存在重大不确定性，以及未来对中新医药的研发支出、资本性支出、债务偿还等进行持续大额投入是否合理、审慎，是否存在向控股股东进行利益输送等情况作出补充说明。 估值表显示，无形资产是中新医药各评估项目中增值率最高的一类——账面价值78.95万元，评估价值6.29亿元。 据悉，中新医药主营生物药创新药研发、临床研究、生产制造，聚焦中枢和外周神经系统疾病以及代谢性疾病等领域。 无形资产评估包括其已授权专利、注册商标、域名、在研新药管线、药物发现设计与生产技术平台专有技术等，目前，中新医药有4款创新药进入临床研究，包括重组人神经生长因子注射液/NGF滴眼液，以及双靶点/三靶点长效降糖减重融合蛋白。 上交所监管函提到，中新医药4个在研项目中，“3个处于临床I期研究阶段，仅1个处于临床Ⅱ期，且部分项目研发进度或已滞后于同行业公司”，要求企业补充披露相关信息。 以双靶点减肥药为例，中新医药的产品目前处于I期临床，其可比研发项目包括礼来的替尔泊肽、恒瑞的HRS9531注射液、豪森的HS-20094注射液等，其中多个适应症已上市或处于III期临床阶段。 康缘药业表示，虽然该项目临床进度落后于可比管线，但其是全球唯一获批临床的哺乳动物细胞重组表达的生物制品，具有显著的差异化特点，将有助于产品上市后的商业化推广。 对于未来的资金投入，康缘药业表示，中新医药“作为一家坚持研发驱动的创新型制药企业，对资金投入要求较高属于创新药行业正常的业务模式，符合行业惯例”。 值得注意的是，不论此次收购中2.7亿元的总金额，还是未来计划投入的近4亿元研发资金，对康缘药业而言都并非小数目。今年前三季度，康缘药业归母净利润3.57亿元；2023年全年归母净利润5.37亿元，收购费用和计划投资金额合计占到其近两年利润的七成以上。 02 2.7亿收购方案调整 首付款减少 交易前，中新医药的控股股东为康缘集团，持股比例70%（对应转让价款 1.89亿元），另有30%股权（对应转让价款0.81亿元）由南京康竹持有。 原交易方案中，从康缘集团一方收购的70%股权，将由康缘药业首笔支付六成（1.134亿元），剩余四成（0.756亿元）将于中新医药对应管线药品取得上市许可后分期支付；从南京康竹一方收购的30%股权相关款项将一次性付清，南京康竹将把对应款项全部用于增持康缘药业股份，中新医药对应管线药品取得上市许可后，该部分股份可分期解除限售。 最新交易方案对南京康竹股权对价款的支付期限做出调整，原方案中一次性付清的0.81亿元，将先付六成（0.486亿元），增持股份及解除限售等安排不变，另外四成（0.324亿元）将于中新医药对应管线药品取得上市许可后分期支付。 首付款减少且剩余款项与产品上市情况挂钩的交易形式更能降低收购方的资金压力。 此外，康缘集团与康缘药业共同承担未来研发风险，就中新医药的管线上市进行对赌。中新医药首先偿还对康缘集团的利息余额即0.89亿元，剩余本金余额即3.89亿元将于中新医药对应管线药品取得上市许可后分期支付，但需按年偿还利息。 将收购目标瞄准创新药企也体现出康缘作为中药企业丰富管线的决心。 在监管函中，上交所提到中新医药主营业务为生物创新药的研发，而康缘药业主要收入来源为中药产品，双方“协同效应并不明显”。 康缘药业则回复表示，通过交易其可进一步构建中药、化药和生物药协同发展的完整产业布局，并借助现有医院覆盖布局、学术推广体系等资源，在销售、研发、生产等方面形成协同效应。 早在2018年，康缘已开始布局生物药研发，目前已有2个生物创新药分别在国家药监局和FDA获批临床。康缘表示，本次收购完成后，中新医药将作为康缘药业的创新药研发平台，实现业务领域互补。 不过，美好愿景下，企业面临的研发、财务风险也不可忽视。 附：部分监管工作函内容及康缘药业回复 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联