深圳奥萨制药有限公司

摘    要：目的:国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心依据职能开展大湾区区域内药品审评事前事中沟通指导工作，通过分析接收的一般性技术问题并提出建议，以期帮助药品注册申请人优化沟通交流。方法:从系统中收集2021年5月—2023年2月申请人提交的一般性技术问题咨询，归纳分析选取常见咨询问题，供申请人参考。结果:共接收到625个一般性技术问题，将其按照药品注册类型中药、化学药品、生物制品和原料药初步分类；分析归纳问题咨询类型，如技术研发、临床试验申请、上市申请、补充申请等并给出建议。结论:建议申请人充分学习现行政策法规与技术指南，利用好一般性技术问题的咨询渠道，合理有效地提出相应问题，解决注册申报研发的实际困难，提高研发效率。为了深入贯彻落实习近平总书记关于粤港澳大湾区建设的重要指示精神，坚持新发展理念，深入推进“放管服”改革，国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心(以下简称药品大湾区分中心)协助国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)开展粤港澳大湾区区域内药品审评事前事中沟通指导工作，以期进一步加强药品技术审评咨询工作执行力，提高药品审评技术咨询服务质量和效率，并在2021年5月1日正式启动一般性技术问题解答工作[1]。一般性技术问题是指在申请人药品受理、研发、审评审批过程中遇到的相关问题，此类咨询通常不包含技术研发过程中的重大决策性问题。早在2017年，药审中心发布了《关于进一步加强药品审评技术咨询服务工作的公告》,为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号)精神，优化技术咨询程序，开通了网络咨询平台，申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提出一般性技术问题咨询。近年来随着药品审评审批制度的深化改革，一般性技术问题咨询已成为药品审评咨询通道的重要途径之一。一般性技术问题咨询通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论，其反馈意见是基于当前法律法规规章等规范性文件和技术要求，可能会随相关政策文件或技术要求的变化而变化。药品大湾区分中心坚持寓监管于服务之中，通过鼓励创新提高服务质量，切实便利区域内医药企业。1 处理原则根据“统一流程、标准和尺度”的目标要求，对于大湾区的一般性技术问题咨询，药品大湾区分中心的处理方式参考药审中心发布的《药品注册审评一般性技术问题咨询管理规范》[2]。同时，分中心对于提交的一般性技术问题原则上在10个工作日内予以答复，比药审中心的时限少5个工作日。经过统计，自启动一般性技术问题答复以来，分中心平均用时为4.5个工作日，时限内答复率达到99%。2 数据纵览药品大湾区分中心启动一般性问题解答以来，截至2023年2月末，分中心共接收到625个一般性技术问题。按照药品的注册分类，问题涉及化学药、治疗用生物制品、中药等。其中，以化学药品问题为主，有449条，占比71.84%,生物制品有116条，占比18.56%。在化学药品中，以仿制药(3类、4类)问题为主，占全部问题的63.25%,企业针对化学创新药也提出了60多条相关问题，综合分析认为，大湾区化学产品产业现状为“仿制为主，仿创结合，创新起步阶段”。药品大湾区分中心一般性技术问题的注册类别统计见图1。对于咨询问题的区域分布，辖区内各地市企业提交的一般性技术问题占比见图2,其中广州和深圳的一般性问题咨询条目较多，占比分别为38.56%和28.00%。广州问题咨询的企业主要是广州玻思韬控释药业有限公司、广州百特医疗用品有限公司和广州龙沙制药有限公司，深圳主要是深圳奥萨制药有限公司和华润三九医药股份有限公司，珠海以丽珠集团的咨询为主，东莞以东阳光公司的咨询为主。3 问题浅析基于药品大湾区分中心接收到的一般性技术问题，本文首先从中药、化学药、生物制品等不同产品注册类型进行初步分类，之后分析归纳问题咨询的种类，如技术研发、临床试验申请、上市申请、补充申请等并给出建议。通过分析区域内研发生产企业在注册申报中遇到的难点和痛点问题，为其他企业的产品开发提供参考，让企业少走弯路。对于区域内的创新药企业，可重点关注“技术研发和临床试验申请”的相关问题类型，关注相关现行技术指南要求，助力研发进程。3.1 中药相关的一般性技术问题大湾区作为中医药传承创新发展的热土，具有得天独厚的中医药资源优势和文化优势。现根据接收到的中药一般性问题，对技术研发、临床试验申请、上市申请和补充申请作出简要分析，不同类型统计见表1。通过提供技术问题涉及相关法规指南为申请人提供参考，为推进大湾区中医药高质量发展作出积极贡献。中药涉及一般性技术问题建议的参考文件见表2。3.1.1 技术研发相关问题主要咨询新药毒理和药效学研究的问题，建议参考《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则(试行)》[3]、《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》等相关要求进行申请。3.1.2 临床试验申请相关问题主要咨询具体品种申报资料的撰写问题，建议参考《中药注册分类及申报资料要求》[4]、《中药注册受理审查指南(试行)》、《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则(试行)》等相关要求进行申报。3.1.3 上市申请相关问题主要咨询具体品种的质量标准的问题，建议参考《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》[5]、《中成药通用名称命名技术指导原则》等相关要求进行申报。3.1.4 补充申请相关问题主要咨询包装材料和容器、生产场地变更的相关问题，建议参考《药品上市后变更管理办法》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》等相关要求进行申请。3.2 化学药相关的一般性技术问题化学药品一般性技术问题占据了大部分大湾区分中心一般性技术问题业务，接收的问题也很多，主要从技术研发、临床试验申请、临床试验、上市申请、补充申请和一致性评价申请方面分析，不同类型统计见表3。化学药涉及一般性技术问题建议的参考文件见表4。3.2.1 技术研发相关问题主要咨询注册批生产规模和豁免生物等效性试验的问题，建议参考《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》、《人体生物等效性试验豁免指导原则》等相关要求进行申请。3.2.2 临床试验申请相关问题主要咨询注册分类、申报资料和沟通交流的问题，建议参考《化学药品注册分类及申报资料要求》[6]、《化学药品注册受理审查指南(试行)》[7]、《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》等相关要求进行申报。3.2.3 临床试验相关问题主要咨询药动学和毒理学的问题，建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物重复给药毒性研究技术指导原则》等相关要求进行申请。3.2.4 上市申请相关问题主要咨询参比制剂的选择和电子申报的问题，建议参考《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》、《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》[8]等相关要求进行申报。3.2.5 补充申请相关问题主要咨询药品工艺变更和规格变更的问题，建议参考《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等相关要求进行申请。3.2.6 一致性评价申请相关问题主要咨询不同剂型的参比制剂要求的问题，建议参考《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等相关要求进行申请。3.3 生物制品相关的一般性技术问题生物制品一直是大湾区多个城市发展的重心，大湾区生物医药产业呈明显的梯度分布格局，已形成“双核多中心”的产业格局。关于大湾区分中心接收的一般性技术问题，以下主要从技术研发、临床试验申请、临床试验、上市申请、补充申请方面分析，不同类型统计见表5,其中“技术研发和临床试验申请”的咨询问题占比过半，显示出大湾区生物制品的创新研发充满活力。生物制品涉及一般性技术问题建议的参考文件见表6。3.3.1 技术研发相关问题主要咨询细胞主库、工作库的病毒污染风险的问题。建议参考《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》等相关要求开展研究。3.3.2 临床试验申请问题主要咨询注册分类和申报资料的问题。建议参考《生物制品注册分类及申报资料要求》[9]、《生物制品注册受理审查指南》、《药品注册申报资料格式体例与整理规范》等要求进行注册申请。3.3.3 临床试验相关问题主要咨询具体品种的临床方案设计的问题。建议参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》等相关要求开展研究。3.3.4 上市申请受理主要咨询现场核查和委托生产的问题。建议参考《药品注册核查工作程序(试行)》[10]、《药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)》[11]、《药品委托生产质量协议指南》等要求进行注册申请。3.3.5 补充申请受理主要咨询变更规格及用法用量、场地变更的问题。建议参考《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》[12]、《已上市药品变更管理办法》、《生物制品变更受理审查指南》等要求进行申请。3.4 原料药相关的一般性技术问题原料药是影响产品质量的首要环节，在接收的一般性技术问题中，也有不少原料药的相关问题，以下从原料药新药和仿制药两方面分析，类型统计见表7。原料药涉及一般性技术问题建议参考的文件见表8。3.4.1 原料药新药相关问题主要咨询原辅包与药品制剂关联审评审批的问题，建议参考ICH Q11、《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》、《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》等要求进行申请。3.4.2 原料药仿制药相关问题主要咨询说明书和稳定性的问题，建议参考《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》[13]、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》等要求进行申请。4 问题提交路径药品大湾区分中心辖区内申请人可通过分中心官网(https: //www.gbacdei.org.cn/)业务工作——一般性技术问题模块，转接登录国家药品监督管理局药审中心网站申请人之窗，选择“大湾区分中心”通道提交一般性技术问题；也可通过国家药品监督管理局药审中心网站首页“大湾区一般性技术问题”按钮提交一般性技术问题。5 小结随着药品审评审批制度的深化改革，监管机构已与申请人构建了多渠道、多层次的沟通交流机制，一般性技术问题咨询的反馈意见主要是基于当前政策法律法规规章等规范性文件和技术要求做出，给申请人提供相应指导。从分中心接收到的一般性技术问题中分析也发现很多不足，申请人往往对已发布的政策法规与技术指南文件重视不足，未充分学习理解，导致对已有明确要求的问题重复提问。对此，建议申请人充分学习政策法规与技术指南，提高研发效率，对于问题咨询可以更有效地提出，解决注册申报研发困难。监管机构也将及时回应申请人的疑问，对于一般性技术问题中法规和技术指南已经明确的问题及时反馈，对于提问较多的共性问题及时梳理并进行公布；同时，监管机构也将进一步加大对创新研发的支持力度，完善审评交流机制，拓展沟通交流方式和渠道，强化对申请人的指导和服务。当前，粤港澳大湾区医药产业创新驱动发展方兴未艾，医药企业研发热情高涨，随着药品审评审批制度改革推向纵深、沟通交流渠道的进一步畅通、相关法规及指导原则的进一步完善，制药企业的研发和生产能力得到了大幅提升。药品大湾区分中心将抓住机遇、迎难而上，认真贯彻落实以习近平同志为核心的党中央关于药品监管工作的决策部署，坚持不懈地推进药品审评审批制度改革，不断提高监管科学化水平，促进粤港澳大湾区的医药产业高质量发展，更好地满足粤港澳大湾区居民用药需求，塑造具有创新活力的健康湾区。

2022年医保目录中的协议期内谈判药品，西药涵盖消化道和代谢方面药物、血液和造血器官药、心血管系统用药、β-受体阻滞剂、调节血脂药、皮肤病用药、泌尿生殖系统药和性激素、除性激素和胰岛素外的全身激素制剂、全身用抗感染药、抗肿瘤药及免疫调节剂、肌肉骨骼系统药物、神经系统药物、呼吸系统药物、感觉器官药物、其他类共16种；中药涵盖内科用药、肿瘤用药、骨伤科用药、妇科用药、民族药共5个类别。2022年医保目录将从2023年3月1日起实施，本文将分析协议期内的β-受体阻滞剂。数据来自于PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com），CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）。β-受体阻滞剂1.注射用盐酸兰地洛尔：该药医保支付价格为168元（50mg/支），限治疗心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速患者；手术后循环系统动态监护时发生快速性心律失常的紧急治疗患者以及心功能不全患者的紧急治疗。作为新一代速效、超短效、高选择性β1受体阻滞剂，该药对心脏抑制作用弱且较少引起低血压，由南京海辰药业股份有限公司申报上市（2020.12.11），2022年销售额为3343万元。图1：注射用盐酸兰地洛尔历年销售情况2.盐酸艾司洛尔氯化钠注射液：该药医保支付标准保密，作为一种β肾上腺素受体阻断药，该药主要在心肌竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用，常用于治疗心动过速、主动脉夹层、围手术期高血压患者，由上海百特医疗用品有限公司申报上市（2021.6.16），2022年销售额约为4.08万元。图2：盐酸艾司洛尔氯化钠注射液历年销售情况3.比索洛尔氨氯地平片：该药医保支付标准保密，这是一款β受体阻滞剂（BB）+钙通道阻滞剂（CCB）长效单片复方制剂（SPC），可以有效兼具心血管保护作用，改善患者心肌结构和功能，由Merck Kft引入国内（2021.5.11），2022年销售额为39万元。图3：比索洛尔氨氯地平片历年销售情况钙通道阻滞剂4.氨氯地平叶酸片：该药医保支付标准为1.58元/片（含苯磺酸氨氯地平，以氨氯地平计5mg和叶酸0.8mg），限治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压患者。氨氯地平属于钙离子拮抗剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力和血压；叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平，升高血叶酸水平。该药由深圳奥萨制药有限公司申报上市（2018.12.17），2022年销售额达到了214.78万元。图4：氨氯地平叶酸片历年销售情况作用于肾素-血管紧张素系统药物5.阿利沙坦酯片：该药医保支付标准保密，用于治疗轻中度原发性高血压患者。该药可以通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统来控制血压，由深圳信立泰药业股份有限公司申报上市（2013.10.24）。自上市以来，该药销售额逐年增长，2018年销售额为4471万元，2021年销售额激增至27138万元。图5：阿利沙坦酯片历年销售情况6.阿齐沙坦片：该药医保支付标准保密，限治疗轻、中度原发性高血压患者。该药是一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以刺激醛固酮合成和释放、心脏刺激和肾脏钠重吸收，促进血管收缩，发挥降压作用。江苏恒瑞医药股份有限公司（2021.6.8）、成都地奥九泓制药厂（2022.8.10）、兆科药业（广州）有限公司（2022.9.20）通过一致性评价，2022年该药销售额为614.27万元。图6：阿齐沙坦片历年销售情况7.美阿沙坦钾片：该药医保支付标准保密，限治疗高血压患者，这也是一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，由Takeda Pharma A/S引入国内（2021.1.19）。2022年该药销售额排名前四的省市分别是湖南省（53.74%）、湖北省（36.82%）、河南省（7.86%）和浙江省（1.57%）。图7：美阿沙坦钾片2022年各省市销售情况占比8.沙库巴曲缬沙坦钠片：该药医保支付标准保密，限治疗射血分数降低的慢性心力衰竭成人患者，以降低其心血管死亡和心力衰竭住院的风险。这是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂药物，经口服后在体内迅速分解，与血浆蛋白的结合率高，可以通过肝肾双通道排泄，安全性良好。该药由Novartis Pharma Schweiz AG引入国内（2017.9.20），2020年、2021年、2022年销售额分别为2.38亿元、6亿元、5.21亿元。图8：沙库巴曲缬沙坦钠片历年销售额年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001